Le point sur une pathologie : Le lymphome du manteau

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1 Le point sur une pathologie : Le lymphome du manteau C Lefebvre GFCH du 4 février 2015

2 Eléments du diagnostic Cytologie Immunophénotypage évocateur IgMD (L ou K), CD5+, CD10-, CD23-, FMC7 Cytogénétique : t(11;14)(q13;q32) IGH/CCND1 dont variantes (10%) Rare : t(11;22)(q13;q11) IGL/CCND1 IHC/Génétique moléculaire : Hyperexpression de la cycline D1 (nucléaire) Sang / moelle : Utilité des mitogènes DSP30 + IL2 Temps de culture : 72h Ganglion/rate : Culture sans mitogènes (culture 17h) Culture avec DSP30 + IL2 (culture 72h)

3 R

4 Lymphomes du manteau et translocations rares 42,X,-X,add(1)(q31), der(5;15)(q10;q10),-8,t(8;14)(q24;q32),add(10)(q24), t(11;22)(q13;q11),add(17)(p12), -18,add(22)(q12),+mar,dmin[16]

5 Lymphomes du manteau et translocations rares FISH IGL breakapart FISH CCND1 breakapart

6 G : Histologie en faveur d un MCL mais CCND1 négatif en IHC IGH/CCND1 : RAS ATM/D11Z1 : délétion ATM

7 FISH IgK, breakapart

8 CCND2 : 12p13 : sonde breakapart CCND2 MCL CCND2 positif

9 Signature moléculaire unique des MCL Blood, 2005

10 Lymphomes du manteau et translocations rares MCL CCND1 négatifs Références n Présentation Caryotype/FISH IHC/moléculaire Fu (2006) 6 Classique FISH CCND2 et CCND3 RAS Gesk (2006) Herens (2008) Wlodarska (2008) Salaverria (2013) 2 Classique stade IV 1 Classique stade IV 8 3 blastoïdes 5 SNC+ 40 (21) Classique stade III/IV t(2;12)(p11;p13) IGK/CCND2 t(12;14)(p13;q32) IGH/CCND2 Les plus fréquents des MCL CCND1 négatifs : MCL avec réarrangement de CCND2 t(2;12)(p11;p13) (3 cas) IGK/CCND2 t(6;14)(p21;q32) (1 cas) IGH/CCND3 t(2;14)(p24;q32) (2 cas) IGH/NMYC 55% de réarrangt CCND2 IGL/CCND2 (5 cas) Aucun réarrangt de CCND3 CCND2+ (2) CCND3+ (3) CCND2+ CCND2+ CCND2+ CCND3+ NMYC+ CCND2+ si réa Forte expression de SOX11 Fu et al., Blood, 2005 Gesk et al., Blood, 2006 Herens et al., Blood, 2008 Wlodarska et al., Blood, 2008 Salaverria et al., Blood, 2013

11 MCL CCND1 négatifs Salaverria et al., Blood, 2013 Intérêt de la cytogénétique conventionnelle +++ -> identification des translocations rares -> anomalies associées +++ IHC : hyperexpression de CCND2 ou CCND3 non spécifique!

12 Lymphomes du manteau : facteurs pronostiques Score MIPI : Age ECOG-PS LDH Leucocytose MIPI score = [ age (years)] age (years)] (if ECOG 1) + [1.367 log10(ldh/uln)] + [ log10(wbc count)] Index de prolifération Ki67 (indépendant du MIPI) Forme blastoïde Hoster et al., Blood, 2008 Cortelazzo et al., Crit Rev Oncol hematol, 2012

13 En analyse multivariée, le caryotype complexe est la seule variable cytogénétique qui reste associé à une diminution de la survie et ce indépendamment du MIPI ou de la morphologie Caractéristique HR IC 95 p MIPI (élevé) 3,8 (1,99-7,39) < 0,0001 Morphologie (blastoide) Caryotype Complexe 2,58 (1,30-5,12) 0,007 2,37 (1,17-4,79) 0,017 Diapositive C Terre, GFCH oct 2014

14 Lymphomes du manteau : forme indolente Présentation sous forme «leucémique» pure (+/- splénomégalie) Caryotype non complexe Xu et al., Leuk Research, 2013

15 Lymphomes du manteau : SOX11 Expression nucléaire de SOX 11 aberrante dans les MCL : SOX11 positif dans : - 18/23 MCL CCND1+ - 7/14 Burkitt - 8/9 LA/LNH lymphoblastique B - 10/10 LNH lymphoblastique T - 2/3 prolymphocytaires T SOX11 positif dans : - 50/54 MCL CCND /12 MCL CCND1 négatifs Expression forte dans les MCL classiques, indépendante de la t(11;14) / CCND1+ Expression plus faible voire nulle dans les MCL «indolents» Diktor et al., Haematologica, 2009 Mozos et al., Haematologica, 2009

16 Lymphomes du manteau : hyperexpression de SOX11 SOX11 : Sry-related High-Mobility-Group (HMG) box11 (Famille SOX-C) Facteur de transcription : Développement (différenciation); Neurogénèse : neurones, neurites Non exprimé dans les progéniteurs lymphoïdes ni dans les lymphocytes B matures normaux L impact pronostique du niveau d expression de SOX11 n est pas établi (controverses) Xu et al., Leuk Research, 2013

17 Lymphomes du manteau : SOX11, oncogène des MCL? SOX11+ : croissance tumorale PAX5, cible directe de SOX11 Vegliante et al., Blood, 2013

18 Lymphomes du manteau : SOX11 et angiogénèse dans les MCL MCL SOX11 + : enrichissement en gènes impliqués dans l angiogénèse Palomero et al., Blood, 2014

19 Lymphomes du manteau : profil mutationnel Landscape of somatic mutations and clonal evolution in mantle cell lymphoma 29 MCL 6 lignées ATM : 41% SOX11+ CCND1 : 35% SOX11-, IGVHmut TP53 : 30% MLL2 : 14% WHSC1 (MMSET) : 10% SOX11+ MEF2B BIRC3 (API2) NOTCH1 NOTCH2 Bea et al., PNAS, 2013

20 Lymphomes du manteau : profil mutationnel Mutations de CCND1 Origine : hypermutation somatique dans le centre germinatif Kridel et al., Blood, 2012

21 Lymphomes du manteau : profil mutationnel Mutations de NOTCH1 : 10%, NOTCH2 : 5% Quasi-exclusivement au niveau du PEST domain Bea et al., PNAS, 2013

22 Lymphomes du manteau : profil mutationnel 9% 19,6% 3% 6% 41% 14% Groupes fonctionnels / réseaux Profil mutationnel des MCL différent de celui des DLBCL, des Burkitt Pas de mutation MYD88, SF3B1, EZH2, CARD11 Dave et al., Blood, 2013

23 CONCLUSIONS Intérêt de la cytogénétique conventionnelle Sang, moelle : DSP30 + IL2 (72h) Signature cytogénétique Mais t(11;14) non spécifique des MCL MCL CCND1 négatif Anomalies cytogénétiques associées Utilité de la FISH : IG, CCND, NMYC Hyperexpression de SOX11, biomarqueur diagnostique Facteurs pronostiques des MCL : MIPI, forme blastoïde, complexité du caryotype Forme indolente : pas de marqueur clinique ou biologique unique pour l identifier Faisceau d arguments : présentation clinique, caryotype non complexe, absence d expression de SOX11 Particularités du profil mutationnel des MCL : Recouvrement partiel avec d autres hémopathies lymphoïdes B chroniques (ATM, TP53, BIRC3, MLL2, POT1, NOTCH1, NOTCH2) Mutations de CCND1 et WHSC1 : restreints aux MCL?

24 Bea et al., PNAS, 2013

25 MCL et translocation variante t(11;14) : 10% des cas

26 MCL et translocation variante t(11;14) : 10% des cas FISH IGH/CCND1 der(10)(10pter->10q22::14q32->14q32::11q13->11qter)

27 BILAN D ACTIVITE DU GFCH Lymphome Diagnostic Inclus les SLP, exclus les lymphomes lymphocytiques et Hodgkin Total patients exploités médiane % succès Min Max % d anomalies < > Délai (jours) Nb centres > 28j Composition du groupe modifiée mais : % succès stable % anomalie stable Donc le regroupement lymphome + SLP Hodgkin n a pas eu beaucoup d impact sur ces indicateurs