Diabète, rein et risque

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1 Diabète, rein et risque L albumine et au-delà Ronan Roussel (Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Bichat, Service de Diabétologie, Endocrinologie et Nutrition, Paris ; University Denis Diderot, Paris 7 ; Inserm, U 69, Genetic determinants for type 2 diabetes and its vascular complications, Xavier Bichat School of Medicine, Paris) Introduction L histoire naturelle de la néphropathie diabétique est connue de tous, depuis les travaux de Mogensen dans les années 197 et 198 : après la phase initiale d hyperfiltration qui peut durer une dizaine d années, voire indéfiniment, certains patients vont développer une microalbuminurie, alors que leur filtration paraît se normaliser (Fig. 1). Ultérieurement, la microalbuminurie progresse, la protéinurie s installe, et la fonction rénale décline. L élévation de la pression au sein du glomérule, conséquence de la vasodilatation de l artériole afférente, ellemême induite par l hyperglycémie chronique, est le primum movens de la sclérose glomérulaire. de la néphropathie naturelle est la même chez L histoire les diabétiques de types 1 ou 2, sous réserve que l on soit à même de dater avec précision le début du diabète de type 2 et que la survie du patient permette le déroulement de l histoire rénale (Fig. 2) (1). Taux de filtration glomérulaire (TFG) (ml/min) 1 1 Taux de filtration glomérulaire Néphropathie diabétique Pre naissante Années Albuminurie Néphropathie diabétique déclarée 4 Pathologie rénale au stade terminal 1 Figure 1 - Histoire naturelle de la néphropathie diabétique selon Mogensen : l élévation de la filtration initiale s inverse quand la microalbuminurie apparaît, puis la protéinurie progresse et le débit de filtration glomérulaire décline. 2 2 Albuminurie (mg/24h) L albuminurie : déterminant majeur du risque rénal, et de sa réponse au traitement De nombreux travaux ont montré que le risque de dégradation de la fonction rénale est lié à la présence d albumine en excès dans les urines. Cette relation est même quantitative : le risque de dégradation dans les 1 ans qui suivent est plus élevé pour les patients protéinuriques que pour les microalbuminuriques, et au sein des protéinuriques, le niveau de la protéinurie est pronostique (Fig. 3). Le rôle de la protéinurie sous traitement est moins connu : l analyse des recueils urinaires réalisés 6 mois après le début de l intervention dans l étude RENAAL (losartan chez des diabétiques de type 2 protéinuriques) montre que la protéinurie sous traitement est aussi pronostique. Autrement dit, il est possible de se faire une idée de la protection que l on a éventuellement conférée à notre patient en introduisant un bloqueur du système rénine-angiotensine en mesurant la protéinurie avant et 6 mois après le début du traitement. Selon les résultats de RE- NAAL, une réduction de % de la protéinurie est associée à une réduction de % de l incidence de l insuffisance rénale chronique sur les ans suivants. Inversement, si la protéinurie est stable ou augmente, il faut changer de stratégie Cardiologie - Cardinale Octobre 212 vol. 6 numéro 1 27

2 (association à d autres traitements, revoir les apports sodés alimentaires du patient en mesurant sa natriurèse des 24 heures, s assurer de la prise du traitement!). Au passage, rappelons que le blocage du système rénine-angiotensine se réalise avec un IEC ou un sartan à pleines doses : les essais conduits avec des doses faibles ont montré la vanité de cette stratégie. Prévalence de la protéinurie (%) Type 2 Type 1 L albuminurie : déterminant majeur du risque cardiovasculaire, et de sa réponse au traitement De façon similaire à ce que nous rapportions ci-dessus pour le risque d insuffisance rénale dans l étude RENAAL, la mise en relation de la protéinurie et du risque cardiovasculaire (le risque de pathologies ischémiques type infarctus du myocarde, mais aussi l insuffisance cardiaque par exemple) dans l étude RENAAL, nous apprend, d une part, que la protéinurie à l inclusion est un facteur pronostique indépendant et, d autre part, que la réponse au traitement ( jugée sur le niveau de protéinurie à 6 mois) a aussi une valeur pronostique indépendante. La relation est un peu moins étroite cependant pour le risque cardiovasculaire, une réduction de % de la protéinurie se traduisant par une diminution d environ de 2 % du risque d évènements cardiovasculaires. La situation est donc très parallèle entre risque rénal et cardiovasculaire, suggérant que «les racines du mal» sont communes. La protéinurie n est pas tout Le débit de filtration glomérulaire est un facteur indépendant de risque rénal, mais aussi du risque cardiovasculaire. HR relatif par rapport au taux le plus bas de protéinurie dans le gourpe placebo Losartan Placebo Il y a deux ans, Perkins a collecté les données individuelles de patients diabétiques de type 1 de la Joslin Clinic, à Boston, à partir de la mise en évidence de la microalbuminurie (2), afin de valider l histoire naturelle décrite par Mogensen. Si certains sujets suivaient en effet la séquence installation de la protéinurie/déclin progressif de la fonction rénale, ce n était pas du tout systématique (Fig. 4). En faisant la revue de la littérature, on réalise que la probabilité pour un patient microalbuminurique de le rester ou de régresser vers la normoalbuminurie Années après le diagnostic du diabète Figure 2 - La prévalence de la protéinurie survient dans les mêmes proportions et sous les mêmes délais, quel que soit le type de diabète. ESRD <,,-1, 1,-3, 3, Albuminurie au départ (g/g) Losartan Placebo ESRD <,,-1, 1,-3, 3, Albuminurie à 6 mois (g/g) Figure 3 - A gauche : le risque de survenue d une insuffisance rénale terminale (ESRD, End-Stage Renal Disease) est croissant avec la protéinurie à l inclusion dans l essai de prévention secondaire de la néphropathie diabétique dans le diabète de type 2 RENAAL. A droite : le risque de survenue d une insuffisance rénale terminale dans RENAAL est également directement proportionnel à l albuminurie à 6 mois. Autrement dit, la réponse au traitement, jugée sur la protéinurie à 6 mois de l initiation du traitement, nous prédit le niveau de la protection conférée. est même deux fois plus élevée que le risque de devenir protéinurique. Mais ceci ne protège pas complètement sa fonction rénale : en colligeant de nombreuses études, de type 1 comme de type 2, il apparaît que la proportion des patients avec une fonction rénale modérément altérée (débit de filtration estimé < 6 ml/min/1,73 m 2 ) sans être protéinurique est considérable, de l ordre de la moitié des patients! Il faut donc nous habituer à ce nouveau (au moins dans sa reconnaissance) diabétique néphropathe : l insuffisant rénal pauci-albumi- 28 Cardiologie - Cardinale Octobre 212 vol. 6 numéro 1

3 Diabète, rein et risque nurique. Dire que les insuffisants rénaux modérés risquent plus de devenir des insuffisants rénaux sévères relève de la lapalissade. En revanche, et l on retrouve que les facteurs de risque sont décidément communs, on a moins conscience que le débit de filtration est aussi un facteur de risque cardiovasculaire. Certes, mais via l hypertension artérielle? Pas seulement, sa valeur pronostique est indépendante des facteurs de risque classique, et sa valeur pronostique complète à un niveau voisin celle de la protéinurie : si les deux se combinent, protéinurie et insuffisance rénale, le risque de dialyse explose, mais aussi le risque cardiovasculaire (Fig. ). Quelle est la base de l augmentation du risque cardiovasculaire? On se souvient de l hypothèse dite de la Steno (en référence à la clinique Steno au Danemark, centre de recherche très actif en diabétologie), formulant cette idée ainsi : «le glomérule est une fenêtre sur l endothélium de tout l arbre vasculaire». Parmi les déterminants qui fondent à la fois les risques vasculaire et rénal, certains sont évidents, comme l hypertension artérielle, le tabac, l âge, le diabète, d autres moins comme les lipides, et enfin, certains restent à découvrir. Une autre hypothèse est, qu au-delà des racines communes, les maladies rénales et cardiovasculaires établies s entretiennent l une et l autre mutuellement par leur physiopathologie : hypertension artérielle exagérée par la rétention hydrosodée qui augmente la souffrance vasculaire, réciproquement hypoperfusion rénale d origine vasculaire qui aggrave le déclin de la fonction rénale, etc. (Fig. 6). De telles interactions délétères ont été mises en évidence de façon extrême en 2 dans une c ( ) TFG MDRD Hasard ratio TFG MDRD Macro 2,9* Albuminurie de départ Micro Temps (calendrier d années) 3,6** 2,*,9** 2,** 1, (Ref) 3,4** 1,2 Normo TFG 9 1,9* Prot Microalb Normoalb Figure 4 - Exemple d évolution atypique, mais en fait relativement fréquente de l albuminurie et de la filtration glomérulaire d un diabétique de type 1 de la cohorte de la Joslin Clinic. 1 TFG < 6 TFG 6-89 TFG au départ Taux d excrétion d albumine (µg/min) Figure - Risque de mort cardiovasculaire des patients diabétiques de type 2 de l essai ADVANCE en fonction du débit de filtration glomérulaire estimée et de l albuminurie : valeur indépendante de ces deux facteurs pronostiques. étude de la coronaropathie latente (score de calcification coronaire) chez de jeunes insuffisants rénaux en dialyse (enfants et très jeunes adultes, peu suspects d avoir accumulé les facteurs de risque classiques de longues années) : après quelques années de dialyse, le risque coronarien augmentait considérablement, atteignant des valeurs qui indiquent formellement la réalisation d une coronarographie ; de fait, à l issue de cette étude, certains de ces jeunes patients ont dû être revascu larisés. Quelles conséquences pratiques? Le paradigme du patient diabétique néphropathe forcément Cardiologie - Cardinale Octobre 212 vol. 6 numéro 1 29

4 protéinurique, et éventuellement insuffisant rénal doit évoluer : ce patient est en fait soit protéinurique, soit insuffisant rénal, ce qui peut se combiner sans que cela soit systématique. Ces deux caractéristiques ajoutent indépendamment au risque rénal et au risque cardiovasculaire. Une conséquence pratique est qu il est d autant plus pertinent de mettre en place les mesures préventives (en particulier le contrôle glycémique et tensionnel, et le recours aux statines) que le patient soit protéinurique, ou insuffisant rénal, ou les deux : le risque cardiovasculaire absolu est très élevé, le nombre de sujets à traiter pour éviter un évènement sera faible. Que font les médecins en pratique? Le registre REACH a collecté, au milieu des années 2, les traitements et les niveaux de facteurs de risque de plus de 6 patients à haut risque cardiovasculaire, et les a classés Atteinte rénale Age, tabac, HTA, diabète, lipides Bas débit, syndrome cardiorénal, iatrogénie... Atteinte vasculaire Rétention hydrosodée, HTA, modifications lipidiques, altérations du métabolisme phosphocalcique, calcifications vasculaires, carence en vit D anémie par carence en EPO, hyperhomocystéinémie, difficultés de prise en charge des évènements, clairance défaillante de facteurs humoraux? Figure 6 - Les maladies rénale et cardiovasculaire chez le diabétique : des racines communes et des interactions délétères qui entretiennent un cercle vicieux d aggravation mutuelle. par stades de fonction rénale (3). Le taux de couverture par statine (tous ces patients étaient à haut risque et relevaient d une telle indication) était respectivement de 7, 72, 67 et 61 % dans les groupes de sujets ayant une filtration glomérulaire estimée > 9, 6-9, 3-6 ou < 3 ml/min n Mots-clés : Diabète, Rein, Cœur, Risque, Albuminurie retrouvez la bibliographie complète sur cardinale.fr Cardi 1 Bulletin d abonnement à Cardiologie Cardinale Déductible de vos frais professionnels dans son intégralité Pris en charge par le budget formation continue des salariés A nous retourner accompagné de votre règlement à : Expressions Santé 2, rue de la Roquette Passage du Cheval Blanc, Cour de Mai Paris Tél. : Fax. : cardinale@expressions-sante.fr 4 Je m abonne pour 1 numéros q Abonnement 6 E TTC (au lieu de 8 E prix au numéro) q Institutions 7 E TTC q Etudiants 4 E TTC (joindre photocopie de la carte d étudiant) Frais de port (étranger et DOM TOM) q + 13 E par avion pour les DOM-TOM et l UE q + 23 E par avion pour l étranger autre que l UE q Pr q Dr q M. q Mme q Mlle Nom :... Prénom :... Adresse d expédition : Code postal :... Ville :... Tél. :.... ; Fax :.... Mail :... Règlement q Chèque à l ordre d Expressions Santé q Carte bancaire N : Expire le : Cryptogramme : Signature obligatoire e *(bloc de 3 chiffre au dos de votre carte) L abonnement à la revue Cardiologie Cardinale vous permet de bénéficier d un accès illimité et gratuit à l intégralité des sites d Expressions Santé : cardinale.fr diabeteetobesite.org geriatries.org neurologies.fr onko.fr rhumatos.fr ophtalmologies.org 21 Cardiologie - Cardinale Octobre 212 vol. 6 numéro 1

5 Bibliographie 1. Hasslacher C, Ritz E, Wahl P, Michael C. Similar risks of nephropathy in patients with type I or type II diabetes mellitus. Nephrol Dial Transplant 1989 ; 4 : Perkins BA, Ficociello LH, Roshan B et al. In patients with type 1 diabetes and new-onset microalbuminuria the development of advanced chronic kidney disease may not require progression to proteinuria. Kidney Int 21 ; 77 : Dumaine RL, Montalescot G, Steg PG et al. ; REACH Registry Investigators. Renal function, atherothrombosis extent, and outcomes in high-risk patients. Am Heart J 29 ; 18 : e1. pour en savoir plus De Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL.Kidney Int 24 ; 6 : Ninomiya T, Perkovic V, de Galan BE et al. ; ADVANCE Collaborative Group. Albuminuria and kidney function independently predict cardiovascular and renal outcomes in diabetes. J Am Soc Nephrol 29 ; 2 : Cardiologie - Cardinale Octobe 212 vol. 6 numéro 1 1