Médicaments et grossesse: effets à long terme Certitudes et incertitudes

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1 Médicaments et grossesse: effets à long terme Certitudes et incertitudes Dr Elisabeth ELEFANT Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT) Hôpital Armand Trousseau Journées Parisiennes de Pédiatrie Samedi 4 octobre 2014

2 Causes prénatales des pathologies de l enfant/l adulte Causes maternelles/obstétricales Obésité Carences nutritionnelles RCIU Prématurité Infections (grippe ) Stress Douleur périnatale Causes environnementales Tabac, méthylmercure, plomb, alcool Substances illicites (cocaïne ) Perturbateurs endocriniens Causes physiques Radiations ionisantes Médicaments?

3 Certitudes Placenta

4 Transfert placentaire des médicaments Caractéristiques placentaires Caractéristiques pharmacologiques Caractéristiques maternelles Augmentation du débit cardiaque Diminution des protéines plasmatiques Placenta est une «passoire» pour les médicaments Le passage placentaire de la grande majorité des médicaments est favorisé tout au long de la grossesse Embryon, fœtus et nouveau-né sont exposés à la très grande majorité des traitements maternels pendant tout le développement intra-utérin

5 Certitudes Il n y a pas que des atteintes malformatives induites par des médicaments in utero

6 Nature des risques varie en fonction du terme A: Période embryonnaire. Période de sensibilité maximale aux malformations. Tératogenèse. B: Période fœtale. Déficits fonctionnels prédominants. Foetotoxicité Continuum entre les deux périodes

7 Certitudes Les manifestations biologiques ou cliniques de ces atteintes fonctionnelles peuvent survenir immédiatement ou à distance de l exposition maternelle

8 Atteintes fonctionnelles Mécanisme Effet pharmacodynamique sur l organisme fœtal et néonatal Immunosuppression, sédation, bradycardie, hypocoagulation. Durée et gravité de l effet fœtal et/ou néonatal dépend Importance du passage placentaire Demi-vie des médicaments (biothérapies.) Capacités d épuration (hépatique et rénale) du nouveau-né Réversible Survenue : dès l exposition maternelle

9 Atteintes fonctionnelles Mécanisme Lésions tissulaires, cellulaires, géniques ou phénomènes épigénétiques induits par un traitement maternel Manifestation peut être immédiate (pré-natale) Atteintes rénales : IEC, sartans, AINS Réversibilité pas systématique: séquelles possibles dans l enfance Manifestation peut être différée et donc diagnostic retardé / naissance Atteintes centrales: troubles moteurs, troubles cognitifs et troubles envahissants du développement (Valproate de sodium) Troubles métaboliques (ARV) Carcinogenèse trans-placentaire (Diéthylstilbestrol)

10 Certitudes Carcinogenèse transplacentaire humaine d origine médicamenteuse: Diéthylstilbestrol (Distilbène, Stilbestrol Borne ) Adénocarcinomes à cellules claires (ACC) du col utérin Apparition: entre l âge de 15 à 22 ans Fréquence: 1 / 1000 Période à risque: début de grossesse Compatible avec les résultats expérimentaux

11 Certitudes Effets non carcinologiques du DES chez les filles Etudes de cohorte Identifier effets «moins graves» et plus fréquents: Anomalies utérines et vaginales (14% vs 9%) (Beral 1981) Hypofertilité (1/3 des filles DES) Accidents de la grossesse (tardifs x 6 à 14) (Hoover 2011)

12 Des certitudes aux incertitudes Données récentes sur d autres effets du DES Chez enfants DES (2 ème génération) Effets psychiatriques Dépression : risque multiplié par 2 (Vessey 1983 ) Troubles psychiatriques sévères : risque incertain (Verdoux 2007) Cancers du sein : contradictoire (Xue 2014) > 40 ans : risque semble multiplié par 2 (Palmer 2002, Troisi 2007) Chez enfants de la 3 ème génération (enfants des filles DES) Conséquences de la prématurité (Hoover 2011) Hypospadias : risque évoqué, mais contradictoire. Mécanisme épigénétique? (Palmer 2005, Pons 2005),

13 Incertitudes Asthme chez l enfant et médicaments pendant la grossesse Incidence croissante : 5-10% enfants d âge scolaire (7 millions aux USA) (Selgrade MJK 2013) Médicaments maternels pris en cours de grossesse incriminés: Paracétamol Acide folique Traitements du reflux gastro-oesophagien

14 Paracétamol maternel et asthme Forest plot of the association between paracetamol use in pregnancy and asthma in childhood (30-80 month) Eyers S, 2011

15 Acide folique maternel et asthme Random-effects meta-analysis of the association between maternal folic acid supplement use (compared with no use) in the periconceptional period through the first trimester of pregnancy and asthma in childhood. Crider K S et al. Am J Clin Nutr 2013

16 Traitements du RGO maternel et asthme Aucune piste physiopathologique, ni expérimentale Mulder M, 2013

17 Conclusion Effets à longs terme des médicaments en cours de grossesse sont une réalité malgré beaucoup de questions en suspens Ne pas réduire la problématique aux seules malformations «Safe» en début de grossesse «safe» en fin de grossesse Effets à longs terme méritent d être explorés pour une meilleure prise en charge des enfants. On trouve difficilement ce que l on ne cherche pas. Contribution des pédiatres. Ne pas prescrire inutilement en cours de grossesse, tout en respectant le bénéfice maternel

18 Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT) Tel/fax : Hôpital Trousseau 26, av. Dr. A. Netter Paris Pôle Périnatalité