HANTAVIRUS Généralités - situation en France Jean-Marc REYNES, responsable du CNR des Hantavirus, UBIVE, Institut Pasteur, Lyon

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1 HANTAVIRUS Généralités - situation en France Jean-Marc REYNES, responsable du CNR des Hantavirus, UBIVE, Institut Pasteur, Lyon XXIème journée de Microbiologie Clinique du col.bvh Institut Mutualiste Montsouris, Paris, 16 juin 2017

2 1. Les Hantavirus (1) Virus infectant les vertébrés, enveloppé à ARN simple brin de polarité négative tri-segmenté Proposition ICTV 2017 Ordre des Bunyavirales, Famille des Hantaviridae, Genre Orthohantavirus, 41 espèces (130 taxons) 2 J-M REYNES XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017

3 1. Les Hantavirus (2) Ordre Rodentia Famille Muridae Murinae Famille des Cricetidae Arvicolinae Neotominae Sigmodontinae 83 taxons Hantavirus zoonotiques Plus de 30 taxons Ordre Soricomorpha Famille Soricidae Famille Talpidae 38 taxons Ordre Chiroptera Famille Nycteridae (Sierra Leone) Famille Vespertilionidae (Côte d Ivoire, Chine, Tchéquie) Famille Rhinolophidae (Chine) Famille des Emballonuridae (Chine) Famille des Hipposideridae (Vietnam, Gabon) Famille des Pteropodidae (Philippines) 9 taxons 3 J-M REYNES XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017

4 1. Les Hantavirus (3) Chez l homme Transmission Inhalation de particules de salive, urine, et fèces contaminés de rongeurs + morsure de rongeurs Inter-humaine rare (virus Andes) Facteurs de risque comportementaux en lien avec l écologie de hôte: appliqués à la France continentale Exposition aux forêts: manipulation de bois stocké, ramassage de bois, nettoyage/rénovation de locaux inoccupés (forestier, agriculteur, ouvrier bâtiment, etc.), promenade Exposition à l eau: curage/inspection de conduite d eaux usées (éleveurs, agents d assainissement, etc.), loisirs aquatiques Exposition directe aux rongeurs (capture, élevage, animal de compagnie) 4 J-M REYNES XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017

5 1. Les Hantavirus (4) Durée d incubation longue: 1 à 6 semaines Chez l homme: deux grands syndromes Fièvre Hémorragique avec syndrome rénal causée majoritairement par les hantavirus de l Ancien Monde (virus Hantaan HTNV, virus Dobrava-Belgrade DOBV, virus Seoul SEOV, virus Puumala PUUV, virus Tula TULV) syndrome fébrile algique (3-5 jours) avec désordre digestif, +/- oculaire, thrombopénie, protéinurie, leucocytose, CRP anormale, évolution plus ou moins sévère: IRA avec possibilité de choc, d hémorragie (10% PUUV), atteinte hépatique - dialyse dans 5-10% des cas (PUUV). létalité: HTNV 15%, DOBV: 10%, SEOV: <1%; PUUV: < 0,1% 5 J-M REYNES XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017

6 1. Les Hantavirus (5) Syndrome cardio-pulmonaire causé majoritairement par les hantavirus du Nouveau-Monde (virus Sin Nombre, virus Andes, virus Laguna Negra, etc.) syndrome fébrile algique (3-5 jours) avec désordre digestif, thrombopénie évolution sévère: phase cardio-pulmonaire (5-7 jours) avec toux, difficultés respiratoires, hypotension, œdème pulmonaire, tachycardie, choc, atteinte rénale, (nécessitant oxygénothérapie pour la majorité des patients) létalité : élevé (> 30%) Séquelles asthénie très forte aucune identifiée Physiopathologie mal connue 6 J-M REYNES XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017

7 1. Les Hantavirus (6) Diagnostic biologique : sérologique Apparition des IgM dans 75% des cas dans les 3 jours après le début de maladie et 100% dans les 7 jours. Disparition chez 66% des patients dans le 1 er mois et chez presque tous dans les 2 mois. Apparition des IgG dans 66 % des cas dans les 3 jours et 100% dans les 7 jours. Vraisemblablement conservées à vie. Détection des IgM et IgG anti-hantavirus par ELISA, IF, immunochromatographie ou Blot., WB, neutralisation. Réactions croisées (en fonction de la proximité des espèces virales). Kits commerciaux (protéine N recombinante) ELISA IgM et IgG: Euroimmun (virus Ancien-Monde), Focus Diagnostics (pan-hantavirus), Reagena (PUUV ou DOBV-HTNV), etc. IF IgM et IgG: Euroimmun (pan-hantavirus) Test rapide immunochromatographie: Reagena ( IgM PUUV ou DOBV-HTNV) Immunoblot: Mikrogen (PUUV et autres) 7 J-M REYNES XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017

8 1. Les Hantavirus (7) Diagnostic biologique: moléculaire techniques très peu utilisées en diagnostic. 90%-100% de détection pour prélèvements sanguins effectués dans les 7 1 er jours de maladie. Sang total > Plasma > Sérum (urine?). Portage de virus 2 3 semaines dans certains cas (étude PUUV, DOBV). Pas de kit commercial. RT-PCR temps réel monospécifique. RT-PCR nichée conventionnelle pan-hantavirus. Autres diagnostics biologiques direct? Isolement pas performant (charge virale sanguine faible et culture longue) Idem pour antigènémie dans le sang 8 J-M REYNES XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017

9 1. Les Hantavirus (8) Traitement Symptomatique (dialyse et/ou oxygénothérapie pour forme sévère) Ribavirine: réduction létalité pour HTNV (pas pour les virus du Nouveau-Monde) Icatibant: antagoniste compétitif pour le récepteur de la bradykinine (prescrit pour l angio-œdème héréditaire) utilisé avec succès récemment sur deux cas sévères d infection par PUUV Immunisation passive: essai prometteur pour ANDV (réduction létalité importante) Prévention vaccinale: vaccins avec virus inactivés commercialisés sur souriceaux nouveau-nés en Corée du Sud (HTNV) sur culture cellulaire en Chine (HTNV et SEOV) pas de protection croisée Prévention sanitaire: réduire les pratiques à risque porter des protections contrôler la population de rongeurs 9 J-M REYNES XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017

10 2. Les Hantavirus en France (1): outre-mer Virus Maripa, variant de l espèce Laguna Negra associé à deux espèces de rongeurs de savane ou zone agricole Zygodontomys brevicauda et Oligoryzomys fulvescens (de Thoisy B et al. Am J Trop Med Hyg 2014) 5 cas détectés depuis 2006 dont 4 décédés (syndrome pulmonaire) (Matheus S et al. Emerg Infect Dis 2010) Virus Mayotte : variant du virus Thailand à Mayotte associé à Rattus rattus (Filippone C et al. J Gen Virol 2016) transmissible à l homme? Virus Seoul? associé à Rattus norvegicus (ubiquiste) 10 J-M REYNES XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017

11 2. Les Hantavirus en France (2): surveillance en métropole Maladie non soumise à déclaration obligatoire = surveillance fondée sur données du CNR Hantavirus Diagnostic sérologique de 1 ère ligne (continent) - 15 laboratoires utilisant des tests commerciaux + CNR Zone d endémicité du virus Puumala Laboratoire privé spécialisé Laboratoire hospitalier public Focus DxSelect IgG & IgM Hantavirus Euroimmun Pool 1 Eurasia IgG & IgM Reagena POC IgM PUUV à 2000 examens par an (80% environ zone d endémie) Diagnostic de 2 ème ligne par CNR - Envoi des échantillons avec résultats positifs et certains avec résultats négatifs ou douteux - Confirmation des résultats avec tests sérologiques et moléculaires: réacto-vigilance, détection des espèces d hantavirus, description des génotypes: données surveillance 11 J-M REYNES XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017

12 2. Les Hantavirus en France (3): métropole Hantavirus présents en Europe: Espèce virale Hôte naturel Homme France 1. Brno Nyctalus noctula (chauves-souris)?? 2. Boginia Neomys fodiens (musaraigne)?? 3. Asikkala Sorex minutus (musaraigne)?? 4. Seewis Sorex araneus (musaraigne)?? 5. Tatenale Microtus agrestis (campagnol)?? 6. Dobrava-Belgrade Apodemus flavicolis, A. ponticus, A. agrarius (mulot) oui? 7. Bruges Talpa europaea (taupe)?? 8. Nova Talpa europaea (taupe)? oui 9. Tula Microtus arvalis (campagnol) oui oui 10. Seoul Rattus norvegicus (rat brun) oui oui 11. Puumala Myodes glareolus (campagnol oui oui 12 J-M REYNES XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017

13 2. Les Hantavirus en France (4): métropole virus Tula Virus Tula Détecté chez le campagnol des champs (Microtus arvalis) dans le Jura en 2005 (Plyusnina A et al. Virus Res 2007) puis dans le Bas-Rhin et l Aveyron (Schmidt S et al. Arch Virol 2016) Répandu en Europe chez ce rongeur (et également chez Microtus agrestis et Arvicola amphibius) Cas humains détectés très rares atteinte rénale et pulmonaire ou hépatique (Reynes JM et al. Euro Surveill 2015) 13 J-M REYNES XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017

14 2. Les Hantavirus en France (5): métropole virus Seoul Virus Seoul Rattus norvegicus (rat brun) Espèce anthropophile Cinq cas humains confirmés virologiquement et 1 sérologiquement (Macé G et al. EuroSuveill 2013; Bour A et al. Rev Med Int 2016; Reynes JM et al. Emerg Infect Dis 2017) Syndrome fébrile algique avec trombopénie, atteinte hépatite et rénale (5/6) et deux formes sévères (dialyse) Eleveur de volailles, Eleveur de rat (pour serpents), propriétaire de rat de compagnie 14 J-M REYNES XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017

15 2. 2. Les Hantavirus en France (6): métropole virus Seoul Cas humains sporadiques confirmés sérologiquement ( ) (Ragneau JM et al. Gastroenterol Clin Biol Le Guenno B. Med Mal Infect Zeller H pers. com.) cas confirmés virologiquement ( ) (Macé G et al. Euro Surveill 2013) (Reynes JM et al. Emerg Infect Dis 2017) 1 cas confirmé sérologiquement ( ) (Bour A et al. Euro Surveill 2013) Détection chez le rat brun ( ) - sérologique à Paris et Lyon (Dournon E et al. Lancet 1984, Rollin PE et al. Presse Med 1987) - virologique à Lyon et environs, Orléans, (Heyman P et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; Dupinay T et al. Virol J 2014) et Bar-le Duc, Turckheim et environs de Bourg en Bresse (Emerg Infect Dis 2017) Conclusion - infection peu fréquente (mais pas rare) - test rapide PUUV (1 ère intention) pas performant pour les détecter 15 J-M REYNES XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017

16 2. Les Hantavirus en France (7): métropole virus Puumala Virus Puumala Premiers cas confirmés sérologiquement en 1982 dans le Nord-Est de la France (Méry JP et al. Lancet 1983) avec cas survenus en 1977 diagnostiqués rétrospectivement (van Ypersele de Strihou et al. Adv Nephrol Necker Hosp 1986). Myodes glareolus (campagnol roussâtre) Espèce forestière 16 J-M REYNES XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017

17 2. Les Hantavirus en France (8): métropole Incidence des hantaviroses Août 2010 (Heyman P et al. Euro Surveill 2011) : Pays Nombre de Cas Population 10 6 Incidence sur env. 6 ans Espagne Italie Suisse France métrop Belgique Allemagne Suède Finlande J-M REYNES XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017

18 2. Les Hantavirus en France (9): métropole : 470 cas confirmés virologiquement ou sérologiquement (présence d IgM et d IgG anti-hantavirus) Homme Femme Médiane âge: 40 ans Age (an) Femme Homme Nombre de cas confirmés 18 J-M REYNES XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017

19 2. Les Hantavirus en France (10): métropole Distribution annuelle et mensuelle (sur la base de la date prélèvement) 94 cas / an (la plupart du temps contexte hospitalier; demande très faible hors hospitalisation car examens non remboursés) C a s E E IE C a s IE J-M REYNES XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017 Mois

20 2. Les Hantavirus en France (11): métropole Distribution spatiale sur la base de la commune d exposition (318 cas) ou de résidence (147 cas ) ou du département de prélèvement (5 cas) 20 J-M REYNES XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017

21 2. Les Hantavirus en France (12): métropole Distribution spatiale en France continentale Facteurs environnementaux (végétation, climat, etc. influençant dynamique pop. rongeurs et survie du virus) Facteurs sociaux (exposition) Facteurs d hôte naturel (sensibilité à l infection, capacité de réplication et d excrétion) Facteurs viraux Maladie non suspectée en dehors de la zone traditionnelle d endémie: 85% des demandes de diagnostic en zone d endémie (1500 à 2000 tests par an) [Lepto: 36% des 8000 cas suspects et 580 cas confirmés en zone d endémie (données 2015 et 2016 Biomnis Cerba) 21 J-M REYNES XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017 cas clinique? pop. exposée?

22 2. Les Hantavirus en France (13): conclusion 11 hantavirus en Europe dont 4 zoonotiques: 4 présents en métropole dont 3 zoonotiques (rongeurs) virus Puumala, Seoul et Tula (FHSR) une centaine de cas par an (cas hospitalisé = haut de l iceberg), due essentiellement au virus Puumala infection par virus Seoul sous-estimée? population essentiellement active et plutôt masculine toute l année mais pic au printemps et à l automne quart nord-est de la France (raison historique, méconnaissance ailleurs ou autres)? hantavirus dans les territoires d outre-mer (SCP) 22 J-M REYNES Comité Technique de Zoonosurveillance en Agriculture, MSA, 1 er Décembre 2016, Bagnolet

23 Centre National de Référence des Hantavirus Merci pour votre attention 23 J-M REYNES Comité Technique de Zoonosurveillance en Agriculture, MSA, 1 er Décembre 2016, Bagnolet

24 3. Références bibliographiques (sélection) Revue générale: Jonsson CB et al. Clinical Microbiology Reviews 2010 Physiopathologie: Mustonen J et al. Antiviral Research 2013 Epidémiologie Europe : Vaheri A et al. Rev Med Virol 2014 Epidémiologie France : Penalba C et al. Méd Mal Infect 2001 Reynes JM et al. Bull Acad Vet France 2013 Macé G et al. Euro Surveill 2013 Reynes JM et al. Euro Surveill 2015 Reynes JM et al. Emerg. Infect J-M REYNES Comité Technique de Zoonosurveillance en Agriculture, MSA, 1 er Décembre 2016, Bagnolet