La susceptibilité aux troubles métaboliques engendrés par un régime hyper-lipidique est transmissible via un transfert de microbiote intestinal

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1 La susceptibilité aux troubles métaboliques engendrés par un régime hyper-lipidique est transmissible via un transfert de microbiote intestinal Tiphaine Le Roy 1, Marta Llopis 1, Aurélia Bruneau 1, Sylvie Rabot 1, Claudia Bevilacqua 2, Patrice Martin 2, Gabriel Perlemuter 3, Anne-Marie Cassard-Doulcier 3, Philippe Gérard 1 1 Institut MICALIS Équipe AMIPEM 2 GABI Institute Plateforme IsoCellExpress 3 IERM U996 Inflammation and cell recruitment in obesity- and alcohol-induced liver diseases

2 Déclaration de conflits d intérêts : Aucun conflit

3 Obésité, microbiote intestinal et pathologies associées Le microbiote intestinal est-il à Microbiote l origine intestinal de la : Un nouveau facteur de risque prédisposition au diabète de type 2 et aux NAFLD? Diabète type 2 Risque x12 Stéatopathies non alcooliques Stéatose : 80-90% NASH : 15-40% 3

4 Protocole expérimental : sélection des souris donneuses C57BL6/J 8 semaines n = 24 Régime hyper-lipidique 16 sem. Phénotypage Obésité Hyper-glycémie à jeun Insulino-résistance Hétérogène 4

5 Partie 1: Sélection des deux souris donneuses Poids Données individuelles des souris conventionnelles après 16 semaines de régime hyper-lipidique Même poids HOMA Diversité de la composition du microbiote intestinal diversité de la réponse au régime hyper-lipidique? 0 20 TNFα Souris répondeuse Souris non répondeuse 5

6 Protocole expérimental : transfert de microbiote Souris Non Répondeuse 1 : Sélection d une souris prédisposée et d une souris résistante Souris répondeuse 2 : Transfert de microbiote à des souris axéniques = colonisation Receveuses Souris Non Axéniques Répondeuse Receveuses Souris Axéniques Répondeuse 6

7 Protocole expérimental : transfert de microbiote Régime hyper-lipidique 16 sem. Statut métabolique Métabolisme Hépatique des lipides Analyse histologique Poids Expression de gènes (ΔΔCt) du foie Glycémie à jeun Transport et synthèse des lipides Insulinémie Receveuses Non Répondeuse Receveuses Répondeuse Leptinémie 7

8 mg/dl Poids (g) Réponse des souris receveuses au régime hyper-lipidique pg/ml Glycémie à jeun HOMA-IR Prise de poids Leptinémie ** *** *** Receveuses Non Répondeuse Receveuses Répondeuse 0 NRR RR Semaines 0 0 NRR RR NRR RR 8

9 Réponse des souris receveuses au régime hyper-lipidique Score histologique - stéatose Triacylglycerol (mmol/mg) Collaboration F.Walker Hôpital Bichat Claude-Bernard Receveuse Non Répondeuse Receveuse Répondeuse Foie X ** 1,0E-05 8,0E-06 * 3 6,0E ,0E ,0E-06 0 RNR RR 0,0E+00 RNR RR 9

10 Réponse des souris receveuses au régime hyper-lipidique SCFA Glucose A CoA + ChREBP SREBP ACC1 FAS Insuline + + SCD1 LXRα MUFA FA FA FATP5 CD36 TG autres VLDL 10

11 Microbiote intestinal associé à la muqueuse colique (PCR-TTGE) Une bande = une espèce bactérienne M M M Receveuses Non Répondeuse Receveuses Répondeuse Unclassified Lachnospiraceae 11

12 Conclusion 1 Le statut métabolique et le stade de stéatose hépatique sont transférables par le microbiote intestinal : lien de cause à effet établi. 2 Perspectives : amélioration des pathologies métaboliques et hépatiques en modulant la composition du microbiote intestinal (antibiotiques, prébiotiques ou probiotiques) 3 Une espèce de Lachnospiraceae est présente dans le mucus de toutes les souris RR et absente chez toutes les souris RNR : effet délétère de cette bactérie? 12

13 Remerciements INRA MICALIS Amipem team Philippe Gérard Marta Llopis Aurélia Bruneau Martine Bensaada Catherine Philippe INRA MICALIS Plateforme Anaxem Sylvie Rabot Alain Joffre Benoit Lignon-Couffon Fatima Joly Anne Foussier Pascal Guillaume Amandine Descamps INRA GABI Gabriel Perlemuter Anne-Marie Cassard-Doulcier Vanessa Godie Anne Leroux Plateforme IsoCellExpress Claudia Bevilacqua Patrice Martin 13