Chapitres Activation et protection de fonctions organiques

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1 1-Les objectifs du chapitre Chapitres Activation et protection de fonctions organiques Ce que je dois connaître Activation de la nucléophilie des alcools par passage aux alcoolates correspondants. Les conditons d'activation électrophile des alcools pour rompre la liaison C-O. Activation des alcools par passage par un ester sulfonique. Activation électrophile des carbonyles en milieu acide. La mutarotation du glucose La protection du groupe carbonyle sous forme d'acétale et déprotection. utilisation des diols pour protéger les carbonyles sous forme d'acétales cycliques et déprotection. Ce que je dois savoir faire Comparer la nucléophilie d'alcools de différentes classes. Choisir une base pour déprotoner un alcool et un phénol. Ecrire le mécanisme de la synthèse de Williamson. Ecrire le macanisme de la déshydratation d'un alcool en alcène. Ecrire le mécanisme de l'action d'un halogénure d'hydrogène HX sur un alcool. Ecrire le mécanisme de l'acétalisation par catalyse acide. Ecrire le mécanisme de l'hémiacétalisation du glucose. Ecrire et reconnaitre le mécanisme de protection et déprotection d'un groupe carbonyle, d'un groupe hydroxyle, d'un diol.

2 2-Je maîtrise l essentiel du chapitre a-activation nucléophile des alcools et phénols Nucléophilie des alcools et phénols A cause des doublets non liant sur l'oxygène, les alcools et phénols sont des nucléophiles moyens. La nucléophilie diminue avec la classe des alcools à cause de l'encombrement stérique. Les alcoolates (R-O - ) sont plus nucléophiles que les alcools (R-OH) conjugués correspondants. On augmente la nucléophilie d'un alcool (R-OH) en le transformant en alcoolate conjugué(r-o - ) en présence d'une base appropriée. il en est de même pour les phénols (Ph-OH) en ion phénolate (Ph-O - ). On active la nucléophilie d'un alcool (ou phénol) en le transformant en sa base conjuguée alcoolate. Obtention d'alcoolates et phénolates Le pka du couple alcool/ ion alcoolate : donc les alcools sont des acides faibles. HO - n'est pas une base suffisament forte (pka du couple H 2 O/HO - :14) pour transformer l'alcool R-OH en alcoolate R-O -. Il faut choisir une base dont le pka du couple acide/ base correspondant est supérieur (à 15-16) au pka du couple alccol/alcoolate. On utilise pour cette transformation des bases fortes telles que les ions amidures NH 2-, RNH -, R 2 N - dont le pka est de l'ordre de 35. On utilise aussi une réaction redox en traitant l'alcool par du sodium solide (Na). Pour les phénols, le pka du couple est de l'ordre de 10. Dans ce cas, l'ion HO - est une base suffisament forte pour faire la transformation du phénol (Ph-OH) en ion phénolate Ph-O -. Application de la nucléophilie des alcools: la synthèse de Williamson des éthers-oxydes. La synthèse de williamson consiste à préparer un éther-oxyde (R-O-R') par action d'un ion alcoolate (ou phénolate Ph-O - ) sur un halogénoalcane (R'-X) selon: R-O - + R'X R-O-R' + X - C'est une réaction de substitution nucléophile en général de type SN2 si R'X est primaire ou peu encombré. Si R=R' on obtient un éther-oxyde symétrique ou dissymétrique dans le cas contraire.

3 b-activation électrophile des alcools δ+ δ- Les alcools possèdent un site électrophile La liaison C-O est polarisée car loxygène est plus électronégatif que le carbone. Dans les alcools, le carbone fonctionnel porte donc une charge partielle positive et constitue un site électrophile. L'attaque d'un réactif nucléophile sur ce site doit entrainer le départ du groupe -OH (mauvais nucléofuge) avec rupture de la laison C-O Nécessité d'une activation du groupe -OH des alcools pour augmenter leur électrophilie. Le groupe HO- est un mauvais groupe nucléofuge (groupe partant) car la rupture de la liaison C-O est très difficile. Il est nécessaire de réaliser une activation électrophile de l'alcool, pour transformer le groupe -OH en un bon groupe partant. Activation du groupement OH L'activation du groupe -OH peut se faire: -Par protonation, en transformant le groupe -OH en groupe -OH 2+ (H 2 O est un bon groupe nucléofuge). On utilise pour cela un acide fort comme l'acide sulfurique H 2 SO 4. -Par formation d'un ester sulfonique. Pour préparer le tosylate (R-OTs) on fait réagir l'alcool avec le chlorure de paratoluènesulfonyle (chlorure de tosyle) dans la pyridine. Pour préparer le mésylate (R-OMs), on fait réagir l'alcool avec le chlorure de méthanesulfonyle (chlorure de mésyle) dans la pyridine.

4 Caractère nucléofuge de différents groupements Le pouvoir nucléofuge d'un groupement (X, OH, OTs, OMs, OH2+ ) peut être relié à la polarisabilité de la liaison qui se rompt au cours de la réaction.il est aussi relié à la basicité du groupe partant. Un groupe est d'autant plus nucléfuge (bon groupe partant) que le groupe partant est une base faible (plus stabilisée). Les sulfonates (tosylate et méshylate) sont d'excellents groupes partants, H 2 O est meilleur groupe partant que OH-. Dans les halogénures, le caractère nucléofuge croît de F-à I-. I- et Br- sont de bon groupes partants. Utilisation de l'activation électrophile des alcools: Déshydratation acidocatalysée intramoléculaire d'un alcool. Lorsqu'un alcool possède un atome H en position β de l'atome de carbone fonctionnel, il peut subir une réaction de déshydratation (libération d'une molécule d'eau) pour conduire à un alcène, en milieu acide (H 2 SO 4 ). Bilan réactionnel: (voir ci-dessous) Conditions copératoires: la déshydratation d'un alcool nécessite une catalyse acide (H 2 SO 4 ) et une température élevée, environ 180 C). La réaction est sous contrôle thermodynamique. Sélectivité de la réaction: La réaction de déshydratation d'un alcool conduit majoritairement à l'alcène le plus stable, (en générale l'alcène le plus substitué par des groupes alkyles- ou la déshydratation conduisant à un alcène conjugué):on dit que la déshydratation suit la règle de Zaïtsev. Mécanisme: Après activation d'un alcool tertiaire par l'acide sulfurique, l'alcool activé subit une déshydratation suivant un mécanisme limite E1 (avec passage par un carbocation) pour conduire à un alcène. Dans le cas des alcools primaires et secondaires,après activation, la déshydratation peut se faire suivant un mécanisme limite E1 ou E2. Remarque: pour les alcools primaires et secondaires cette réaction de déshydratation intramoléculaire est en compétition avec une réaction de substitution d'une molécule d'alcool sur une molécule d'alcool activé, c'est à dire une réaction de déshydratation intermoléculaire conduisant à un éther oxyde symétrique. Cette réaction parasite n'intervient pas dans le cas des alcools tertiaires car trop encombrés. 2 R-OH (H 2 SO 4 + chauffage) R-O-R + H 2 O

5 Bilan de la réaction de déshydratation acido-catalysée d un alcool Δ Utilisation de l'activation électrophile d'un alcool: formation d'alcène par élimination basique sur un mésylate. Utilisation de l'activation électrophile d'un alcool: Conversion d'un alcool en halogénoalcane. L'activation électrophile de l'alcool peut être réalisée par formation d'un ester méthanesulfonique (R-SO 3 -CH 3 ). L'action d'une base forte encombrée sur l'ester méthanesulfonique entraîne une élimination avec formation d'un alcène et départ du groupe nucléofuge CH 3 SO 3-. Par réaction entre un alcool et un halogénure d'hydrogène HX On effectue l'action de HBr ou HI pour convertir un alcool en halogénoalcane. On utilise HCl pour la transformation d'un alcool secondaire ou tertiaire en chloroalcane. Bilan réactionnel: ROH + HX RX + H 2 O Mécanisme: il ya activation électrophile de l'alcool par protonation (formation de ROH 2+ ), suivie d'une substitution nucléophile de l'ion halogénure sur l'atome de carbone électrophile de l'alcool activé, selon un mécanisme SN1 ou SN2. Par substitution sur un tosylate ou un mésylate L'alcool est d'abord activé en ester sulfonique. Puis on effectue l'action d'un ion halogénure sur l'ester sulfonique conduisant à une substitution avec obtention d'un dérivé halogéné et départ du groupe nucléofuge RSO 3-.

6 C-Activation électrophile du groupe carbonyle Acétalisation des aldéhydes et des cétones L'addition d'un équivalent d'alcool sur un aldéhyde, en milieu acide (utilisation de l'apts acide paratoluène sulfonique (acide organique fort)) conduit à un hémiacétal. En présence d' une cétone, on obtient un hémicétal. avec l'ajout d'un deuxième équivalent d'alcool la réaction se poursuit jusqu'à formation d'un acétal dans le cas d'un aldéhyde. si le carbonyle est une cétone, on obtient un cétal. On utilise l'apts (acide organique fort) pour catalyser la réaction d'acétalisation en exaltant le caractère électrophile de l'atome de carbone fonctionnel. Remarque: l'addition d'un diol sur un aldéhyde en milieu acide permet d'obtenir un acétal cyclique. l'action du diol sur une cétone conduit à un cétal cyclique. Conditions expérimentales de la réaction d'acétalisation La réaction d'acétalisation est une réaction équilibrée. Pour déplacer l'équilibre dans le sens de l'acétalisation, on peut éliminer l'eau produit de la réaction au fur et à mesure de sa formation à l'aide du dispositif du Dean-Stark (voir schéma du dispositif). On utilise un solvant organique non miscible à l'eau tel que le toluène. Prinicpe du dispositif du Dean-Stark: Par chauffage l'eau et le toluène se vaporise (en donnant un hétéroazéotrope). La vapeur se recondense dans le réfrigérant et retombe dans le décanteur en redonnant deux phases liquides non miscibles l'eau et le toluène. l'eau plus dense est éliminée du mélange réactionnel tandis que le toluène retombe dans le ballon une fois le décanteur rempli. Hémiacétalisation acidocatalysée du glucose Le glucose conduit à deux hémiacétals cycliques diastéréoisomères en milieu acide appelés glucopyrannoses. Les deux formes glucopyrannoses constituent deux formes anomères. L'interconversion d'une forme anomère en l'autre est possible car la réaction d'hémiacétalisation du glucose est une réaction équilibrée appelée mutarotation du glucose. (voir bilan et mécanisme ci dessous)

7 Schéma du montage du Dean-Stark APTS : Acide fort organique utilisé pour catalysé la réaction d acétalisation.

8 Bilan de la réaction d hémiacétalisation puis d acétalisation Mécanisme d hémiacétalisation acido-catalysée du glucose α-d-glucopyranose glucose (chaine linéaire) β-d-glucopyranose

9 d-protection de groupes caractéristiques Nécessité de protéger des groupes fonctionnels Au cours d'une chaine de synthèse, il est parfois nécessaire d'éviter l'attaque d'un groupe fonctionnel par le réactif utilisé. On procède alors à une protection de ce groupe caractéristique en le transformant en une autre fonction capable de résister à l'attaque de ce réactif. Une fois la réaction terminée, on procède alors à une étape de déprotection pour régénérer le groupe fonctionnel. Application de la réaction d'acétalisation: protection du groupe carbonyle par un diol. La réaction d'acétalisation est souvent utilisée pour protéger le groupe fonctionnel carbonyle car elle est renversable et peut être déplacée suivant les conditions opératoires. En général, on protège le groupe carbonyle sous forme d'acétal cyclique par action d'un diol (par exemple l'éthane 1,2-diol). La déprotection est réalisée en traitant l'acétal cyclique par hydrolyse acide. Remarque: Inversement, l'acétalisation peut servir à protéger un diol 1,2 ou 1,3. Protection d'un groupe hydroxyle On protège un groupe hydroxyle par formation d'un éther-oxyde benzylique. Un éther-oxyde benzylique n'est pas attaqué par une base forte, un réactif oxydant, hydrure, RMgX). Pour protéger le groupe hydroxyle sous forme d'éther benzylique, on utilise une synthèse de Williamson par action de l'ion alcoolate sur un halogénure de benzyle. ROH + PhCH 2 X ROCH2Ph + HX La déprotection est réalisée en traitant l'éther-oxyde par un acide de Lewis telque BCl3 ou par action de HBr.

10 3-Je sais comment synthétiser un ether-oxyde à partir d un alcool. Fiche méthode 1 : Comment écrire le mécanisme d une synthèse de Williamson? Mécanisme d'une synthèse de Williamson à partir d'un alcool Une synthèse de Williamson est une substitution nucléophile d'un ion alcoolate sur un halogénoalcane. Il faut donc d'abord faire le choix d'un réactif approprié (en général une base forte telle que LDA (diisopropylamidure de lithium) pour déprotoner l'alcool afin d'obtenir l'alcoolate. Ecrire ensuite le mécanisme de la réaction de l'ion alcoolate sur l'halogénoalcane. Dans le cas d'un halogénoalcane primaire ou secondaire peu encombré, c'est en général un mécanisme SN2. utiliser les flèches courbes pour montrer l'attaque concertée de l'alcoolate et le départ du nucléofuge ( X-) conduisant à éther-oxyde. Exemple de synthèse de Williamson d un éther-oxyde: synthèse du 2-éthoxypropane.

11 Fiche méthode 2 : Comment synthétiser un éther-oxyde-dissymétrique? Voie de synthèse d'un éther-oxyde dissymétrique: Rétrosynthèse Analyser la structure de l'éther -oxyde à préparer pour identifier les déconnexions possibles au niveau de la fonction éther-oxyde. Le synthon "électrophile" (qui porte la charge +) est issu de l'halogénoalcane, le synthon "nucléophile" (qui porte la charge -) provient de l'ion alcoolate, lui même obtenu à partir de l'alcool correspondant. Choisir la réaction la plus intéressante parmi toutes les voies de synthèses possibles (ne pas oublier d'envisager les réactions parasites (par exemple les réactions d'élimination en compétition avec la substitution)) Ecrire alors le mécanisme de la réaction de substitution nucléophile. Selon la nature de l'halogénoalcane le mécanisme pourra être une SN1 ou une SN2. Exemple de rétrosynthèse d un étheroxyde dissymétrique

12 4-Je sais justifier l activation électrophile d un alcool Fiche méthode 3 : Comment écrire le mécanisme de l action de HX sur un alcool? Mécanisme de l'action de HX sur un alcool Le groupe HO- est un mauvais groupe nucléfuge. on le transforme en un bon groupe partant H 2 O. pour cela l'alcool (R-OH) est protoné et transformé en ion alkyloxonium (ROH 2+ ). L'ion X- effectue une attaque nucléophile sur l'alcool activé selon un mécanisme de type SN1 ou SN2. Exemple de préparation d un halogénoalcane

13 Fiche méthode 4 : Comment écrire le mécanisme de la déshydratation d un alcool? Mécanisme de la déshydratation d'un alcool L'alcool (R-OH) est activé par protonation en présence d'acide (H 2 SO 4 ) pour donner l'ion alkyloxonium (ROH 2+ ) On effectue ensuite une élimination selon un mécanisme E1 ou E2. dans le cas d'un mécanisme E1, il y a passage par le carbocation intermédiaire suite au départ d'une molécule d'eau. puis une base faible dans le milieu réactionnel (par exemple HSO 4- ou H 2 O) arrache un atome d'hydrogène se trouvant en position β de l'atome de carbone électrophile du carbocation pour conduire à l'alcène. Remarque: toutes les étapes de cette réaction sont renversables. H en position β de C + Alcène le plus substitué: le plus stable, majoritairement obtenu

14 5-Je sais justifier l activation électrophile d un groupe carbonyle. Fiche méthode 5-Comment écrire un mécanisme d acétalisation? Mécanisme d'acétalisation l'électrophilie du composé carbonylé est activiée par protonation de l'atome d'oxygène du groupe carbonyle. on effectue ensuite une addition nucléophile de l'alcool sur l'atome de carbone électrophile du dérivé avtivé. un équilibre acido-basique conduit à l'hémiacétal (ou hémicétal). Le groupe hydroxyle de l'hémiacétal est ensuite potoné addition nucléophile d'une deuxième molécule d'alcool sur l'atome de carbone électrophile. un équilibre acido-basique conduit à l'acétal (ou au cétal) Remarque: si on utilise un diol vicinal, la réaction se poursuit spontanémentjusqu'à l'acétalisation.

15 Exemple de mécanisme d acétalisation

16 Fiche méthode 6-Comment écrire le mécanisme d hémiacétalisation acido-catalysée du glucose Mécanisme de l'hémiacétalistion acidocatalysée du glucose L'électrophilie du groupe carbonyle du glucose est activée par protonation. il y a ensuite addition nucléophile intramoléculaire de la fonction alcool portée par le carbonec5 du glucose sur l'atome de carbone C1 (carbone anomérique). l'hémiacétalisation est une réaction renversable donc elle permet l'interconversion entre les deux formes cyclisées du glucose. on parle de mutarotation du glucose. α-d-glucopyranose glucose (chaine linéaire) β-d-glucopyranose

17 Fiche méthode 7-Comment écrire un mécanisme d hydrolyse acide d un acétal cyclique. Mécanisme d'hydrolyse acide d'un acétal cyclique: déprotection Il y a d'abord protonation d'un atome d'oxygène de l'acétal cyclique, suivie de l'ouverture du cycle. Une addition nucléophile de l'eau sur l'atome de carbone électrophile du substrat est suivie d'une protoptropie (transfert intramoléculaire d'un proton). il ya ensuite élimination du diol et régénération du composé carbonylé selon un équilibre acido-basique.