Ce qui marche dans la NASH

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1 16/09/2017 Agen FMC des hépato-gastro-entérologues d Aquitaine Ce qui marche dans la NASH Dr Maeva GUILLAUME Service d hépatologie et gastro-entérologie - Hôpital Purpan CHU de Toulouse - Université de Toulouse III guillaume.m@chu-toulouse.fr

2 Liens d intérêts Invitation en congrès : Abbvie, Gilead Orateur ponctuel: Novonordisk, Abbvie, Pfizer, Intercept

3 La NAFLD: une pandémie 2 ème cause de transplantation hépatique pour cirrhose ou cancer du foie aux USA Wong, Hepatology, 2014 Wong, Gastroenterology, 2015 Younossi, Hepatology, 2016 Projections en France : Stéatose 14 millions Stéato-hépatite +/- Fibrose 1 million Cirrhose Cancer foie 1700 Transplantation 240 Coût annuel estimé : 75 billions d euros Younossi, Hepatology, 2016

4 NASH drugs market Estimation des ventes Cassidy, Nat Rev Drug Discov. 2016

5 Histoire naturelle Foie normal 2/3 1/3 Stéatose Stéato-hépatite 5% +/- fibrose Cirrhose Cancer foie NAFL NASH 2.6% / an Fibrose un processus dynamique et potentiellement réversible (20%) Ekstedt, Hepatology, 2006; Argo, J Hepatol, 2009; Mc Pherson, J Hepatol,2015

6 Pronostic: survie sans transplantation hépatique Pas de Fibrose +/- NASH Fibrose +/- NASH Angulo Gastroenterology, 2015

7 Stratégie diagnostique et place de la biopsie Bilan hépatique anormal et / ou stéatose + biomarqueur de fibrose : risque modérée à sévère FibroScan Echec Ininterprétable Fibrose légère à modérée Fibrose sévère - cirrhose surveillance Correction des FR métaboliques (perte pondérale, équilibre DT2..) Biopsie EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of NAFLD, J Hepatol 2016

8 Scores histologiques: le score NAS Score de fibrose (NASH-CRN) Score NAS de KLEINER Brunt, Am J gastro, 1999 NAS 2 : pas de NASH NAS 3 4 : borderline NAS 5 : NASH Kleiner, Hepatology, 2005

9 Scores histologiques: le score SAF (Steatosis, Activity, Fibrosis) Score de fibrose (NASH-CRN) Stéatose Activité Algorithme FLIP Brunt, Am J gastro, 1999 hepatocyte ballooning : (0-2) + lobular inflammation (0-2) A0 : no activity, A1: mild activity, A2 :moderate activity, A3 : sévère activity NASH = Stéatose 1 + ballonisation 1 + inflammation 1 Bedossa, Hepatology, 2012

10 Objectifs de la prise en charge Comorbidités métaboliques Améliorer le pronostic progression vers la cirrhose / CHC mortalité hépa que risque d évènements cardio-vasculaire Obtenir une résolution des lésions histologiques définie par : «la disparition de l inflammation portale et de la ballonisation sans progression vers la fibrose sévère F3-F4» Sanyal, Hepatology, 2015

11 Qui traiter? EASL, Guidelines for NAFLD, J Hepatol, 2016 Sanyal, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016

12 Prise en charge non médicamenteuse Prise en charge de l obésité

13 Objectif de perte pondérale 7-10% Résolution de la NASH Evolution de la fibrose Stabilisation Régression Aggravation Vilar-Gomez, Gastroenterology, 2015

14 Prise en charge encadrée Régime + exercice + thérapie cognitivo-comportementale % de perte pondérale en 12 mois Conseils basiques aux RHD - 0.2% Coaching 1 à 2 x/sem - 9,3% * Amélioration du score histologique NAS 3 points 30 % 72 % * Promrat, Hepatology, 2010

15 Prise en charge diététique: Régime méditerranéen Restriction calorique de /j kcal/j si < 115kg kcal/j si > 115kg Pauvre en glucides < 40-45% Riche en protéines: 15 à 20% Pauvre en lipides 30 à 40% 3-5 légumes /j 2-4 fruits /j Pas de sodas Favoriser AGPI et AGMI Limiter AGS (7-10%) Huile d olive extra-vierge (60ml/j) Noix, avocats, olives Poissons gras Pas de fast food Sanyal, Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, 2016 Boden, Gastroenterology, 2009; Ryan, J Hepatol, 2013

16 Exercice physique Prise en charge en médecine du sport Endurance Renforcement musculaire Efficaces sur stéatose Choix selon préférence du patient 3 à 5 x /sem min / sem si effort intense min/sem si effort modéré Sanyal, Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, 2016 Thoma, J Hepatol, 2012; Keating, J Hepatol, 2015; Bacchi, Hepatology 2013

17 La chirurgie bariatrique: une option en cas d échec des RHD Rémission de la stéatose et de la NASH chez 85% des patients Fibrose chez 34% des patients Quelques cas de rémission de cirrhose => F0-F3 Mathurin, Gastroenterology 2006 & 2009; Caiazzo, Ann Surg, 2014; Lassailly, Gastroenterology, 2015

18 La chirurgie bariatrique: une option en cas d échec des RHD NAFLD doit être systématiquement recherchée en pré-opératoire car peut faire poser l indication de la chirurgie si 35 IMC 40 En cas de NAFLD : bilan de fibrose systématique car cirrhose / HTP pourrait contre-indiquer la chirurgie Si biopsie non faite en pré-op (faible risque de fibrose sévère), recommandé de faire biopsie en per-opératoire pour stade NASH / Fibrose Chalasani, (Guidelines:AASLD ), 2012

19 Le ballon intra-gastrique: une option en cas d échec des RHD Patients avec IMC 28 en échec des RHD non éligibles à la chirurgie bariatrique ou éligibles mais qui la refusent - 15 % du poids corporel - «Starter motivationnel» - Amélioration du syndrome métabolique - Pourrait améliorer la NASH

20 Prise en charge non médicamenteuse Prise en charge de l hyper-ferritinémie

21 Traitement de l hyper-ferritinémie par saignées Etude prospective randomisée ± saignées pdt 1an chez des patients avec hépatosidérose dysmétabolique sans DT2 avec fer intra-hépatique > 50 g à l IRM Prise de poids Aggravation de l insulino-résistance Pas d effet sur : Enzymes hépatiques Biomarqueurs de stéatose et de fibrose Fatigue 25,3 % 2,3 % p < Lain, Hepatology, 2017

22 Traitement de l hyper-ferritinémie par saignées (IRM) Adams, Hepatology, 2015

23 Prise en charge médicamenteuse des facteurs de risque métaboliques Prise en charge de la dyslipidémie

24 Traitement de la dyslipidémie: oui aux statines NON HÉPATOTOXIQUES dans la NAFLD Amélioration des transaminases et GGT AVEC statines SANS statines n = 227 P < n = 210 Risque de CHC Singh, Gastroenterology, 2013 Athyros, Lancet, 2010 Associées à protection contre stéatose, NASH et fibrose sévère ALAT Dongiovanni, J Hepatol, 2015

25 Traitement de la dyslipidémie: autres hypolipémiants Fibrates Acides gras oméga 3 Ezétimibe Pas d impact sur la NASH mais autorisés pour traiter une dyslipidémie Loomba, Hepatology, 2015 Argo, J Hepatol, 2015

26 Prise en charge médicamenteuse des facteurs de risque métaboliques Prise en charge du diabète

27 Traitement du diabète de type 2 : la METFORMINE Aucun effet sur la NAFLD FIBROSE INFLAMMATION STEATOSE Mais OUI en 1 ère intention pour traiter le DT2 Risque cardio-vasculaire Musso, Hepatology 2010 Chalasani, (Guidelines:AASLD ), 2012

28 Traitement du diabète de type 2 : la METFORMINE Continuer la metformine après le diagnostic de cirrhose survie dans la cirrhose métabolique Child A 12 ans 6 ans Child B/C Aucune acidose lactique Zhang, Hepatology, 2014

29 Traitement du diabète de type 2 : la METFORMINE risque carcinome hépato-cellulaire risque complications liées à cirrhose Chen, Gut, 2012 Donadon, Liver int 2010 Nkontchou, J Clin Endocriol Metab, 2011

30 Traitement du diabète de type 2 : la PYOGLITAZONE Agonistes PPAR Amélioration de la NASH mais pas d effet sur la fibrose Retiré du marché en France en 2011 Cancer de la vessie Insuffisance cardiaque Fractures osseuses Sanyal AJ et al, NEJM 2010

31 Traitements pharmacologiques spécifiques Métabolisme Inflammation Fibrose Stress cellulaire Apoptose

32 Lassailly, Gastroenterology, 2016

33 Acide Ursodésoxycholique (AUDC) Non recommandé Pas d effet sur l histologie quelque soit la dose et durée de traitement Lindor, Hepatology, 2004 Dufour, Clin Gastroenterol Hepatol, 2006 Leuschner, Hepatology, 2010 Ratziu, J Hepatol 2011

34 Traitements pharmacologiques spécifiques Cible : STEATOSE

35 Inhibiteur de la SCD1 : Aramchol Acide biliaire (acide cholique) conjugué à un acide gras saturé (acide arachidique) Inhibe la SCD1 => synthèse des AG et -oxydation => stéatose et améliore l insulino-résistance Réduction de la stéatose évaluée par Spectro-RM Phase II Safadi, Clin Gastro Hepatol, 2014

36 Antagoniste LXR : OLTIPRAZ Etude de phase II Traitement de 6 mois Réduction de la stéatose évaluée par Spectro-IRM Kim, Aliment Pharmacol Ther, 2017

37 Traitements pharmacologiques spécifiques Cible : NASH ± Fibrose

38 Anti-oxydant: Vitamine E Phase III: Amélioration de la stéatose + NASH mais pas d effet sur la fibrose «Peut être utilisée» chez patients non diabétiques avec NASH sans cirrhose prouvée par biopsie. Amélioration de la NASH 43% 21% cancer de la prostate chez hommes > 50 ans accident hémorragique mortalité globale 800UI/J Sanyal, NEJM, 2010 Miller, Ann Intern Med, 2005 Klein, JAMA, 2011 Schurks, BMJ, 2010

39 Analogues du GLP-1 la NAFLD est associée à : de l expression du récepteur du GLP1 de la sécré on de GLP1 Svegliati, Liver Int, 2011 Effet du GLP1 : perte pondérale insulinémie et glycémie plasma que insulino-sensibilité foie et tissu adipeux, inhibe la production hépatique de glucose inhibe la lipogenèse hépatique Bernsmeier, Plos One 2014 Ding, Hepatology, 2006 Gupta, Hepatology, 2010 Ben-Shlomo, J Hepatol, 2011 Gastaldelli, Hepatology, 2016;

40 Analogues du GLP-1: Liraglutide Etude de phase II (LEAN) RCT 1/3 de DT2, 50% F0-F2 / 50% F3-F4 Résolution de la NASH sans aggravation de fibrose Score de fibrose Amélioration, n (%) Aggravation, n (%) Amélioration n (%) Liraglutide (n = 23) 1,8 mg en SC 1x/j Traitement 48 semaines Placebo (n = 22) 9 (39%) 2 (9%) < 0,05 6 (26 %) 2 (9%) 3 (14 %) 8 (36 %) p ns < 0,05 Ballonnisation 14 (61 %) 7 (32 %) 0,05 Inflammation lobulaire 11 (48 %) 12 (55%) ns Stéatose 19 (82,6 %) 10 (45,5 %) < 0,05 Effets indésirables fréquents: Nausées, Diarrhées, Anorexie Amstrong MJ, Lancet, 2015

41 Analogues du GLP-1: Liraglutide Poids HbA1C Une analyse post-hoc chez les patients du groupe liraglutide : Répondeurs (résolution de la NASH) vs non répondeurs Poids HbA1C Amstrong MJ, Lancet, 2015

42 Dual agoniste PPAR / : Elafibranor Effet sur IR, homéostasie du glucose et des lipides, et sur l inflammation Etude de phase II chez des patients NASH non cirrhotiques objectif : amélioration du score de NAS sans aggravation de la fibrose Phase III en cours Ratziu. Gastroenterology 2016

43 Agoniste FXR: acide obéticholique Phase IIb (FLINT) 72 sem de traitement chez des patients NASH non cirrhotiques Acide obéticholique (25 mg) Placebo Amélioration stéatose + NASH 45 %* 21 % Amélioration de la Fibrose 35 %* 19 % Disparition NASH 22 % 13 % Variation score NAS -1,7 * - 0,7 Alertes: Prurit (23 %) LDL-Cholestérol Insulino-résistance Phase III en cours Neuschwander-Tetri, Lancet, 2015

44 Anti-récepteurs de chimiokines (CCR2/CCR5) : cenicriviroc Anti-inflammatoire, qui réduit la fibrose chez des patients VIH Etude Phase II B (CENTAUR), Analyse intermédiaire à 1 an Pas d amélioration de la NASH (score NAS 2) (sans aggravation de la fibrose) Amélioration de la fibrose 1 sans aggravation de la NASH Suivi à 2 ans en cours Friedman, Hepatology, 2017

45 Anti- apoptose : Selonsertib (anti-ask1) Etude de phase II chez des patients avec une NASH de stade F2 F3 N= 72 patients, 24 semaines de traitement, 1cp/j Biopsie + Elasto-RM + IRM-PDFF avant et après traitement 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Reduction de la fibrose 1 stade 43% 30% 20% Selonstertib 18mg Selonstertib 6mg Simtuzumab Contrôle fibrose à l Elasto-IRM collagène inflamma on lobulaire marqueurs apoptose et fibrose Loomba, Hepatology, 2017 Phase III en cours chez des patients avec NASH F3 ou F4 (STELLAR 3 / 4; GILEAD)

46 Synthèse Inhibiteur de la SCD1 : Aramchol Antagoniste LXRa : OLTIPRAZ Stéatose NASH Fibrose Analogues du GLP-1 X X Vitamine E X X Agoniste PPAR : Elafibranor X X Agoniste FXR: acide obéticholique X X X anti-ask1: Selonsertib X X X X Anti-CCR2/CCR5 : cenicriviroc X

47 Conclusion Prise en charge multidisciplinaire du syndrome métabolique Régime méditerranéen + Endurance / Musculation 3 x/ sem Objectif 7-10% perte pondérale Actuellement aucun traitement validé : essais thérapeutiques Attente de stratégies thérapeutiques combinées agissant en synergie sur les différents mécanismes impliqués Approches individuelles selon les stades

48 Lee, Gut, 2015

49 Traitements ciblant le microbiote intestinal Probiotiques (ex: Lactobacilli et Bifidobacteria ) VSL#3 (mixture de 8 espèces différentes) Ds NAFLD : améliore la cytolyse et la peroxydation des lipides Pré-biotiques (oligo- ou polysaccharides non digestibles) => stimulent la croissance ou l activité de certaines bactéries Favorise la perte de poids, la satiété et la glycorégulation Essai contrôlé randomisé dans la NAFLD en cours Lambert, BMC Gastroenterology, 2015 Transplantation de microbiote fécal améliore l insulino-résistance chez des patients avec S. métabolique en cours d évaluation dans le traitement de la NAFLD Vrieze, Gastroenterology, 2012

50 FGF21 Phase II Amélioration de la stéatose mesurée par IRM Sanyal, Abstract EASL 2017

51 Inhibiteurs de DPP-4: sitagliptine Etude pilote n = 50 patients avec NAFLD + prédt2 ou DT2 précoce Sitaglipitine 100mg/j vs placebo pdt 6 mois Effet sur la réduction de la stéatose Cui, J Hepatol, 2016

52 L-CARNITINE Agit sur les voies métaboliques du glucose et des acides gras sur le stress oxydatif et inflammation Améliore les transaminases, la glycémie, le bilan lipidique 1g x 2 / jour Malaguarnera, Am J Gastroenterol, 2010

53 Anti- apoptose: Inhibiteur de caspases (GS-9450) Phase IIa, contrôlée vs placebo chez des patients NASH sans cirrhose 4 semaines de traitement ALAT Effet sur histologie non étudié Ratziu, Hepatology, 2012 Phase II b en cours Emricasan vs placebo Chez des patients cirrhotiques avec hypertension portale analyse préliminaire: ALAT et GPVH

54 Anti LOXL2 : Simtuzumab Anti-fibrotique Ac monoclonal : anti-lysyl oxidase homologue 2 (LOXL2) Phase IIb chez chez des patients avec fibrose avancée Améliora on de GPVH mais ASAT Anti galectin3 : GR-MD-02 Phase II chez des patients avec fibrose ou cirrhose sur NASH Pas d effet chez les patients avec fibrose Résultats sur cirrhose attendus en décembre 2017

55 Anti-TNF Pentoxifylline Etude de phase II Améliore stéatose et inflammation lobulaire donc le score de NAS mais pas la ballonisation Améliore la fibrose de façon non significative Peu concluant Zein,Hepatology, 2011