LES ANTI-THROMBOTIQUES

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1 LES ANTI-THROMBOTIQUES APHAL Juin 2015 D. PAYA / B. ALEIL

2 LES ANTI-AGREGANTS PLAQUETTAIRES

3 Accidents vasculaires cérébraux ischémiques hémorragiques Syndromes coronariens aigus angor instable infarctus du myocarde Artériopathie oblitérante des membres inférieurs

4 Histoire naturelle de l'athérosclérose!

5 Physiopathologie des SCA - - Angor instable thrombus flottant ralentissement du flux sanguin souffrance cellulaire en aval réversible Infarctus du myocarde thrombus occlusif arrêt du flux sanguin mort cellulaire en aval irréversible Objectif thérapeutique éviter l extension de la thrombose

6 Activation des plaquettes INSERM S949

7 Physiopathologie de la thrombose Globules rouges" P2Y 1! P2Y 12! Thrombine! GPIb-V-IX! GPV! 3 AGREGATION! FLUX! Endothélium! Facteur Tissulaire! TXA 2! ATP / ADP! GPIb-V-IX! FvW! FvW! Collagène! Plaquettes" 2 SECRETION! α 2 β 1! α GPVI! 2 β 1! GPVI! FvW! FvW! 1 ADHESION! Fibrinogène! Fg" Fg" Fg" Fg" Fg" Fg" Fg" Activité procoagulante! Fg" CD39! -! -! NO! ATP ADP AMP! PGI 2! Membrane Basale! Cellules musculaires lisses!

8 Physiopathologie de la thrombose Globules rouges! FLUX! 4 THROMBINE! recrutement des plaquettes! Monocytes! embolisation! Fibrine polymérisée! sécrétion! tpa!

9 Cible de l'aspirine ACTIVATION! Thrombine! TXA2! Sérotonine! ADP (P2Y 1 )! Adrénaline! ADP (P2Y 12 )! FcγRII! Ca 2+! Phosphatidyl sérine! P2X 1! COX-1! ACTIVITE PROCOAGULANTE! PL! AA! TXA 2! PLA 2! FcγRII! GPVI! Ca 2+! Gq! PLCβ! IP 3 /DAG! PKC! [Ca 2+ ]i! Ca 2+! Ca 2+! PTK! Gi! AC! ATP! camp! PI 3 -K! δ! α! Fibrinogène! GPIIb-IIIa! AGREGATION! ATP! ADP! 5-HT! FvW! Fibrinogène! PF4! β-tg! PDGF! SECRETION! GPIa-IIa! Collagène! GPIb-V-IX! FvW! ADHESION! GPIIb-IIIa! FN! Lam! VN!

10 Aspirine : la dose optimale Doses d'aspirine (mg/j) Nombre d'études Nombre de patients î OR (%) ± ± ± 6 Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002 ; 324 :

11 Aspirine : la dose optimale Saignements majeurs (%) Peters et al. Circulation 2003 ; 108 :

12 Aspirine 75 à 160 mg/j Prise à 2H d intervalle des topiques gastro-intestinaux Précautions : Si ATCD hémorragiques ou d ulcère gastro-duodénal ou d insuffisance rénale Contre-indications Ulcère gastroduodénal en évolution, Toute maladie hémorragique constitutionnelle ou acquise, Hypersensibilité, Grossesse (à partir du 6 e mois), Allaitement (CI relative) Interactions AINS, autres anticoagulants oraux, héparines Méthotrexate (>15mg/ semaine) : augmentation de la toxicité du méthotrexate (compétition aux sites de liaison à l albumine et diminution de sa clairance rénale)

13 Cible du clopidogrel ACTIVATION! Thrombine! TXA2! Sérotonine! ADP (P2Y 1 )! Adrénaline! ADP (P2Y 12 )! FcγRII! Ca 2+! Phosphatidyl sérine! P2X 1! COX-1! ACTIVITE PROCOAGULANTE! PL! AA! TXA 2! PLA 2! FcγRII! GPVI! Ca 2+! Gq! PLCβ! IP 3 /DAG! PKC! [Ca 2+ ]i! Ca 2+! Ca 2+! PTK! Gi! AC! ATP! camp! PI 3 -K! δ! α! Fibrinogène! GPIIb-IIIa! AGREGATION! ATP! ADP! 5-HT! FvW! Fibrinogène! PF4! β-tg! PDGF! SECRETION! GPIa-IIa! Collagène! GPIb-V-IX! FvW! ADHESION! GPIIb-IIIa! FN! Lam! VN!

14 En fait : variabilité interindividuelle n=544 Serebruany et al. J Am Coll Cardiol 2005

15 Conséquences cliniques Réduction de l'agrégation plaquettaire (%) Incidence des récidives d'événements cardiovasculaires à 6 mois Matetzky et al. Circulation 2004

16 Mécanismes de la variabilité interindividuelle Absorption intestinale Interaction médicamenteuse Hyper-réactivité plaquettaire Métabolisation hépatique Réponse au clopidogrel IMC Insuffisance rénale Compliance Encore inconnu!

17 Les thiénopyridines Ticlopidine TICLID Clopidogrel PLAVIX Prasugrel EFIENT H! N" H H!COOC" 3! N" H CH 3" O" O" N" * S" Cl! S" Cl! O" S" F! métabolisme hépatique métabolisme hépatique? O" HO! HS" H!COOC" 3! N" Cl! H O" HO! HS" * O" N" F! * R métabolites actifs

18 Inhibition de l'agrégation plaquettaire après dose de charge Brandt et al, Am Heart J. 2007

19 Saignements majeurs dans le groupe des patients 75 ans Non-CABG TIMI Major Bleeding (%) Prasugrel Clopidogrel Hazard Ratio 1.36 (95% CI, ) p= Days From First Dose 4.2% 3.4% 450 Internal Use Only

20 Saignements majeurs dans le groupe des patients < 60 kg Non-CABG TIMI Major Bleeding (%) Hazard Ratio, 1.90 (95% CI, ) p=0.089 All ACS Patients <60 kg Prasugrel Clopidogrel 6.0% 3.5% Days From First Dose Internal Use Only

21 Saignements majeurs dans le groupe des patients avec antécédents AIT / AVC Non-CABG TIMI Major Bleeding (%) Hazard Ratio, 2.46 (95% CI, ) p=0.06 Days from First Dose Prasugrel 5.0% Clopidogrel 2.9% Internal Use Only

22 En pratique POSOLOGIE Patients adultes 60 kg et < 75 ans (1) JUSQU À 12 MOIS DE TRAITEMENT* INITIATION Dose de charge unique: 60 mg PHASE D ENTRETIEN 10 mg une fois par jour + aspirine 75 mg à 325 mg par jour * Sauf si un arrêt est cliniquement indiqué Prise au cours ou en dehors des repas. Ne pas couper ni écraser le comprimé. Patients insuffisants rénaux et insuffisants hépatiques légers à modérés Aucun ajustement posologique nécessaire (contre-indiqué chez l insuffisant hépatique sévère) Expérience thérapeutique limitée, utiliser Efient avec précaution Les patients âgés de 75 ans et plus et/ou les patients de faible poids (< 60 kg) en raison d un risque accru de saignement ne doivent pas être traités par Efient 10 mg. Pour des informations importantes sur la prescription d Efient, se reporter à la fiche Sécurité d utilisation et Bon Usage. Pour toute information supplémentaire, veuillez vous reporter à la fiche posologique et la fiche sécurité d utilisation et bon usage disponibles dans la salle. (1) Résumé des caractéristiques du produit Efient. 22/36

23 Biotransformations et mode d action

24 Comparaison des anti-p2y 12 Clopidogrel PLAVIX Prasugrel EFIENT Ticagrélor BRILIQUE Recul, bonne connaissance Peu de recul Peu de recul Résistances (30% de patients) Pas de résistance Pas de résistance Inh 50% des fct plaq à dose std + Puissant (80%) + Puissant (90%) Mais maniabilité, ajust. poso Indications larges Restreintes Pas>75 ans, pas <60kg, pas ATCD AVC ICP Indications larges (ICP ou ttt médic ou PAC) Pas cher : CTJ 0,1 Cher : 1,43 Cher : 1,50 Délai d action (4-8h) Action rapide Action rapide Réversion lente (5-7j) Réversion lente (5-7j) Réversibilité rapide (3j voire 24h en pratique) Pb si oubli de dose! + hémorragique EI : trbl conduction, dyspnées

25 Indications à éviter ou contre-indications Clopidogrel PLAVIX Résistance biologique Prasugrel EFIENT Patient à haut risque hémorragique Ticagrélor BRILIQUE Patient à haut risque hémorragique > 75 ans Insuffisant hépatique < 60 kg BPCO ATCD AVC Bradycardie Insuffisance rénale Hyperuricémie Traitement prévisionnel >1an (pb compliance)

26 Principales indications des anti-p2y 12 Clopidogrel PLAVIX Prasugrel EFIENT Ticagrélor BRILIQUE Maladie coronaire SCA + ACT + stent SCA SCA + ACT + stent AOMI AVC / AIT SCA + ACT + stent AOMI (en développement) AVC / AIT (en développement) seul ou + aspirine* + aspirine + aspirine * : Exemple PLAVIX 75 mg + aspirine 75 mg = DUOPLAVIN