Diane 35 : un an après, quelles leçons retenir?

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Eloi Fournier
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1 Diane 35 : un an après, quelles leçons retenir? Jacqueline Conard Hématologie Biologique, Hôtel-Dieu Médecine Vasculaire, hôpital Saint Joseph, Paris

2 Diane : AMM en France Traitement de l acné. 35 µg Ethinyl-estradiol (EE) + acétate de cyprotérone contraceptif hormonal combiné (CHC) Risque de MTEV des CHC connu depuis les années 70 d abord associé à la dose d EE 1995 : risque plus élevé des CHC contenant un PG de 3 e génération par rapport aux PG de 2 e génération associés à la même dose d EE (30µg) Acétate de cyprotérone n est pas un PG de 2 e génération, ni de 3 e génération mais d une autre génération

3 Classification des contraceptifs 1 ère G : Noréthistérone TRIELLA 2 ème G : Lévonorgestrel MINIDRIL 30 ADEPAL 30/40 TRINORDIOL 30/40/30 LEELOO 20 LOVAVULO 20 OPTILOVA 20 OPTIDRIL 30 3 ème G : Désogestrel/Gestodène/Norgestimate MERCILON HARMONET MELIANE CYCLEANE 20 VARNOLINE MINULET MONEVA PHAEVA CARLIN 20 CYCLEANE 30 CARLIN TRIAFEMI TRICILEST CILEST MELODIA MINESSE Contraceptifs OP non oraux : NUVARING Etonogestrel EVRA 20 : Norelgestromine Autre progestatif : DIANE 35 : acétate cyprotérone JASMINE et dérivés : drospirérone BELARA 30 : acétate chlormadinone Œstrogènes naturels : QLAIRA : Dienogest ZOELY : nomégestrol acétate D après S. Ripart-Neveu

4 Diane µg EE + acétate de cyprotérone Risque de MTEV - prévisible compte tenu de sa composition - connu depuis 2002

5 Risque de MTEV et contraception Impact du progestatif associé à l EE Risque de MTEV OR (CI 95%) Levonorgestrel (2 e G) 1.91 ( ) Desogestrel (3 e G) 5.58 ( ) Cyproterone acetate 6.68 ( ) Drospirenone 7.90 ( ) Pas de contraception 1 Lidegaard, 2009

6 Risque de MTEV et contraception Impact du progestatif associé à l EE Risque de MTEV OR (CI 95%) Levonorgestrel (2 e G) 1.91 ( ) Desogestrel (3 e G) 5.58 ( ) SHBG Marqueur estrogénicité +50% % Cyproterone acetate 6.68 ( ) Drospirenone 7.90 ( ) % % Pas de contraception 1 Lidegaard, 2009

7 SHBG, marqueur d'estrogénicité et de MTEV rd G+30 EE CPA+35 EE Drosp+30 EE Diapositive nd G+30 EE 0 1 Odlind et al, 2002

8 Résistance à la protéine C activée en fonction du progestatif associé à l EE 2 1,5 1 0,5 0 Pas de COC EE + PG 2G EE + PG 3G EE + Acét. cyprot Alhenc-Gelas, 2004

9 Risque veineux des contraceptions estroprogestatives Risque le moins élevé : EE + levonorgestrel (2G) OR 2.9 (IC95% ) vs pas de CO soit 6,29/ vs 3,01/ années femmes Risque par rapport à EE + levonorgestrel Plu-Bureau 2012 COC EE + Levonorgestrel 1 COC EE + 3 e génération 1.7 ( ) COC avec EE + drospirénone 1.7 ( ) COC avec EE + CPA 1.8 ( ) Anneau vaginal 1.7 ( ) Patch 1.5 ( )

10 La maladie thrombo-embolique veineuse est multifactorielle Facteurs génétiques Facteurs déclenchants Facteurs environnementaux

11 Risque de MTEV et contraception Impact de l âge Age Incidence TVP chez les non - utilisatrices pour femmes années Risque relatif (95% IC) Incidence TVP chez les utilisatrices pour femmes années < 30 ans ( ) ans ( ) ans ( ) 13.3 van Hylckama Vlieg 2009

12 Risque de MTEV et contraception orale Impact des autres facteurs de risque Antécédent personnel de MTEV (Christiansen 2005) Récidive 28.0 pour 1000/année si reprise CO vs 12.9 Thrombophilie biologique Syndrome des antiphospholipides (acquis) Déficit congénital en AT, PC, PS,mutation FVL, FII 20210A Méta-analyse risque x 5 à 16 (Wu et al, 2005) interrogatoire ++, pas de dépistage systématique Long voyage (Martinelli 2003) OR 13.9 ( ) Antécédent familial grave, obésité, post-partum

13 Risque artériel des CHC Risque artériel des femmes en âge de procréer Infarctus du myocarde : 2 par million, AVC : 6 par million Risque artériel des CHC (Plu-Bureau 2012) infarctus du myocarde OR 1.7 ( ) infarctus cérébral 1.8 ( ) Risque artériel en fonction du PG associé à l EE Risque plus élevé avec les PG de 1 ère G Risque similaire avec les PG de 2 e G ou 3 e G Facteurs de risque cardio-vasculaires (CV) ATCD personnel ou familial CV Tabac, migraines avec aura, hypertension, obésité, diabète Age > 35 ans

14 Diane µg Ethinyl-estradiol + acétate cyprotérone 1987 : AMM en France pour Traitement de l acné. Prescrite essentiellement à visée contraceptive. Risque TEV connu, noté dans RCP. Début 2013 Alerte des autorités de santé françaises : ANSM avait répertorié 125 cas de TVP et 4 morts imputables à Diane 35 en 25 ans. Demande d une procédure d arbitrage à l Agence Européenne (EMA)

15 Diane µg Ethinyl-estradiol + acétate cyprotérone 17 Mai 2013 : le PRAC (pharmacovigilance de l EMA) : les bénéfices sont supérieurs aux risques, minimiser le risque TEV. 21 Mai 2013 : Diane retirée du marché en France 25 Juillet 2013 : EMA impose la remise sur le marché : Traitement de 2 e intention en cas d acné modérée ou sévère. 14 Janvier 2014 : Diane de nouveau sur le marché en France

16 Effervescence et ses conséquences Nombreux articles dans les journaux, on-line, émissions de télévision, etc. Avis des Sociétés Françaises de Gynécologie Rapport présenté à l Académie de Médecine Inquiétude, parfois panique, des utilisatrices Passage de Diane 35 à une CHC avec dose faible d EE et PG 2 e G acné ++ chez certaines Défiance vis-à-vis de toute contraception Risque de grossesse non désirée et d IVG

17 Points positifs Prise de conscience des prescripteurs des risques (veineux et artériels) de Diane 35 et de tous les CHC Conseils de prescription Interrogatoire à la recherche des facteurs de risque - avant prescription - et lors des renouvellements de prescription En 1 ère intention, préférer CHC avec dose faible d EE 30µg et PG de 2 e (ou 1 ère ) génération N.B. toutes les CHC diminuent l acné)

18 En cas d acné sévère En pratique, chez une femme de moins de 30 ans, non obèse, non fumeuse sans ATCD personnel ou familial de MTEV sans facteur de risque artériel 1. EE 35 µg + norgestimate (rattaché aux PG 2eG) ex. Triafémi* 2. En cas de persistance d acné sévère : - soit EE 35 µg + acétate cyprotérone Diane 35* - soit acétate cyprotérone Androcur* + estradiol voie orale ou plutôt gel

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