Actualités sur le myélome multiple novembre Véronique Dorvaux Service d Hématologie CHR Metz-Thionville

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1 Actualités sur le myélome multiple novembre 2003 Véronique Dorvaux Service d Hématologie CHR Metz-Thionville

2 Facteurs Pronostiques Staging : Durie et Salmon ; ASH 2002 β2 microglobuline Cytogénétique : délétion du 13. Autres anomalies cytogénétiques. Réponse au traitement.

3 International Prognostic Index for MM. Greipp 1975 : DS 1980 : b2m 1981 à mars 2003 : cas avec CT initiale et dernière date de suivi connue. 65% (7323 pts) DC. 17 institutions (Asie, Afrique, Europe, US, Amérique du Sud) CT conventionnelles, 2489 ASCT 1, 1307 ASCT >1 intention.

4 IPI Univarié : âge>65ans, PS=4, b2m, créat>20mg, plaquettes<130000, LDH élevées, Hb, alb, CRP, BMPC. CA, del13, t(4;14), -17 Stade 1 : b2m<3.5 et alb>35g Stade 2 : b2m<3.5 et alb<35g ou b2m entre 3.5 et 5.5 Stade 3 : b2m>5.5

5 IPI Traitement conventionnel : médianes de survie 1 : 4 ans 2 : 3 ans 3 : 2 ans ASCT : médianes de survie 1 : non atteinte (>10 ans) 2 : 6 ans 3 : 4 ans cf Bataille en 1986 : b2m et alb

6 Cytogénétique Avantages : Renseigne sur l ensemble des anomalies : del(13), ploïdie, + t(14q32). Permet l identification d anomalies récurrentes. Renseigne probablement sur l index de prolifération. Peut être réalisée par tous les laboratoires.

7 Cytogénétique Limites : Taux d échec (absence de métaphases ou métaphases normales uniquement) élevé : 50 à 70%. Nécessite un nombre plus important de cellules. Degré de résolution faible.

8 Anomalies récurrentes Par ordre de fréquence décroissant : Hyperdiploïdie : ~ 60% Gain 1q : ~ 50% Perte 13q (monosomies +++) : ~ 50% Perte 8p : ~ 30% (1 étude) Anomalie 14q32 : ~ 20-30% Anomalie 8q24 (c-myc) : < 10%.

9 Valeur pronostique Impact négatif de la del(13). Impact négatif de l hypo/pseudodiploïdie. Impact négatif de la t(11;14). Impact négatif de toute anomalie.

10 FISH Avantages : Permet de s affranchir de l obtention de métaphases (100% d informativité). Degré de résolution nettement supérieur. Requiert un nombre de cellules plus faible.

11 FISH Limites : Ne renseigne que pour les sondes utilisées. Nécessite une identification/purification des plasmocytes : % médian plasmocytes : 6% seuil positivité sonde du 13 : 10% del(13) dans sous-populations plasmocytaires 75% des patients non informatifs sans tri.

12 Anomalies récurrentes par FISH Chromosome 13 Perte chez 45-55% des patients. Monosomie dans 90% des cas. Généralement dans des sous-clones. Egalement observée dans ~ 20% des MGUS. Acquise généralement dès le diagnostic. Rôle dans la transition MGUS/MM?

13 Anomalies récurrentes par FISH Chromosome 14 Réarrangement illégitime IgH dans ~100% lignées. Implique essentiellement les zones «switch». V1 V2 Vn D1 D2 Dn J1 J6 Cµ Cδ Cγ 3 Cγ 1 Cα 1 Cψγ Cγ 2 Cγ 4 Cε Cα 2

14 Analyse des partenaires Dans les lignées : 25% t(11;14) 25% t(4;14) 25% t(14;16) t(6;14), t(14;20) Chez les patients MM : 16% t(11;14) 10% t(4;14) <2% t(14;16) Dans les MGUS : 16% t(11;14) 2% t(4;14)

15 Analyse des partenaires : Corrélations biologiques t(4;14): 85% del(13) 80% β2m > 3 mg/l 20% des IgA IgA dans 55% des cas. t(11;14): 33% des BJ BJ dans % des cas. t(14;16): 90% del(13) 80% β2m > 3 mg/l.

16 Impact pronostique FISH Chromosome 13 Impact pronostique défavorable : par cytogénétique comme par FISH en CT conventionnelle comme haute dose Seraient aggravés par IFNα. Stratification IFM : del(13) et β2m

17 Impact pronostique FISH Anomalies 14q32 Cohorte de 168 patients (Nantes/Lille) traités par HD Analyse systématique t(14q32), t(4;14), t(11;14), del(13) Suivi médian = 27 mois.

18 Corrélations pronostiques: EFS Univariée: t(4;14): p< del(13): p=0.005 β2m: p=0.008 IgA: p=0.04 Multivariée: del(13): p=0.002

19 Corrélations pronostiques: OS Univariée: IgA: p= del(13): p=0.002 t(4;14): p=0.002 β2m: p=0.04 Hb: p=0.05 t(11;14): p=0.05 Multivariée: del(13): p<0.002 β2m: p=0.05

20 Figure 1: Overall survival (OS) in patients with C13A. Impact pronostique FISH 1.0 Probability of Survival p= OS in months No del(13), n=91 Del(13), n=76

21 Impact pronostique isotype 1.0 Probability of Survival p= OS in months IgA Non-IgA

22 Impact pronostique FISH Probability of Survival p= OS in months t(11;14), n=26 Others, n=116 t(4;14), n=22

23 Impact pronostique FISH 1.0 Probability of Survival p= OS in months t(11;14) n=26 Others lacking C13A n=72 Others with C13A n=48 t(4;14) n=22

24 Conclusion Cytogénétique et FISH Identification de plusieurs groupes pronostiques: Bons: β2m basse sans del(13) t(11;14) Mauvais: β2m haute et del(13) IgA t(4;14) Les autres

25 Modalités thérapeutiques MP : protocole Alexanian : Melphalan + Prednisone. VMCP/VBAP VAD Autogreffes Allogreffes, miniallogreffes Diphosphonates. Thalidomide +/- Dexaméthasone. Revimid. PS 341 : Velcade. Mabthera.

26 MM indolents IRM normale + pic<30g médiane TTP : 79 mois (33 pts) IRM anormale ou pic>30g médiane TTP : 30 mois (28 pts) IRM anormale + pic>30g médiane TTP : 17 mois (11pts) Pic<30g et IgG (50 pts) médiane TTP : 52 mois Pic >30 g ou IgA (51 pts) médiane TTP : 25 mois Pic>30g et IgA (8 pts) médiane TTP : 9 mois Intérêt de traiter les patients à haut risque Weber, Houston

27 Traitements MM indolents Weber, JCO, 2003 Thal 100 à 600 mg 10/28 pts RP, O RC, 4 TVP Rajkumar, Mayo Clinic : Thal pour SMM à haut risque PFS 63% à 2 ans Etude en cours phase III : 120 pts, Zometa versus Zometa + Thal Prendre en compte les facteurs pronostiques, essais thérapeutiques...

28 TTT intensifs IFM 90 : EFS à 7 ans : 8% / 16% OS à 7 ans : 27% / 43% intérêt < 60 ans > 60 ans???

29 TTT intensifs MRC VII (G Morgan) : 200 pts / bras. Caract identiques 56 ans 15% bras standard : ASCT 75% bras intensif : ASCT différence en OS surtout pour les patients à b2m > 8

30 TTT intensifs. suite CT ASCT RC : 8.5% RP : 40% RM : 17% Stable : 15% OS : 42 mois 44% 42% 3% 2% 54 mois

31 Traitements intensifs - Pethema 216 pts, 56 ans, 4 cures BVMCP / VBAD pour les répondeurs : 8 cures supplémentaires ou HDT/SCT : HDM TBI 12 ou HDM maintenance : IFN + dex 185 répondeurs (15%RC, 68%RP, 17%MR). 164 randomisés.

32 Pethema 83 CT RC : 11% PFS : 34 mois (ns) OS : 56 mois (ns) 81 ASCT 30% 43 mois 62 mois

33 Traitements intensifs : Barlogie Total therapy 1 : 152 pts ( comparés à 152 pts appariés sur l âge, b2m, alb) OS à 10 ans : 33% versus 15% EFS à 10 ans : 16% versus 5% ASCT > CT Pb : âge??? Pas de plateau...

34 Nouvelles molécules PS 341 : 1.3 mg / m2 IV, 2 fois par semaine. Dex si progression ou stable après 2 cycles. 202 patients, 60 ans, 6 (2-15) ttt antérieurs. 82% thal. Taux de réponse : 27% de RP>75%, 35% de RP>50%, 70% stables ou Réponse >25%. + 17% de réponse si + Dex. Revimid : pas de résistance croisée avec PS.

35 Nouvelles molécules Alexanian : Thal + Dex post ASCT en RP : 11/29 amélioration de la réponse dont 4 RC. Dimopoulos : Thal VAD en 1 ligne. 74% de réponse. Collecte possible.

36 Doubles Greffes Ifm 94 : si TBRP : intérêt 2 ASCT??? Italiens (Cavo) : 2 ASCT : intérêt en EFS et RC mais pas en OS. Follow up de 40 mois. Pour les non répondeurs au VAD et 1 ASCT : apport de la 2 ASCT. Allemands (Goldschmidt): follow up de 19 mois. MAG : dose intensité : identique dans les 2 bras. Espagnols (Grande) : 54% RC après 2 ASCT. Si compare évolution des patients en RC après 1 ASCT et après 2 ASCT : pas de différence. 3 essais : 2 ASCT > 1, 1 essai en attente, MAG...

37 Allogreffes Allo conventionnelle : 30% TRM. Pas de plateau. Place dans le MM??? Mini allo : TRM : 15%, cgvh : 60%, pas de plateau Résultats un peu décevants essais thérapeutiques. Tandem : EFS 40%, recul médian 30 mois.. Quand? Pour qui? Comment?

38 Questions Thal en rechute : améliore OS et EFS, réponse de 30 à 60 %. Pb dose prévention TVP : Warfarine : inr entre 2 et 3 Induction pour les traitements intensifs?? CTD (CPM, thal, Dex per os) versus CVAD? HDM 200 mini allo? Campath? CTD > MP??? En réponse, survie, QOL?? Maintenance : Thal? Zometa? Protection de la neurotoxicité du Thal par epo?

39 Questions Essais thérapeutiques en cours : traitement de maintenance, MP versus CTD Nouveaux agents : revimid, PS, combinaisons à étudier Nécessités de collaborations européennes : EUMMNE (European Union MM Network of Excellence) pas de double ASCT systématique : réponse, nouvelles molécules, pb éco...

40 En résumé... TTT SMM à haut risque IPI ASCT > CT. Pb des > 65 ans Entretien : revimid, thal +/- dex Rechutes : PS, revimid 1 intention : thal dex? PS dex? Intérêt du Pet Scan (Durie)

41 Protocoles IFM Protocoles en cours Protocoles en projet

42 Protocoles Thérapeutiques Patients < 65 ans Patients de bon pronostic ou pronostic intermédiaire : b2m < 3mg/l et/ou absence de del(13) : IFM VAD x 4, recueil CSP puis ASCT n 1 conditionnée par MHD 140. ASCT n 2 avec MHD 200. Randomisation entre 3 bras : abstention, Arédia, Aredia + Thalidomide. Inclusion 800 patients. Randomisation : 600 patients.

43 Protocoles Thérapeutiques Patients < 65 ans Patients de mauvais pronostic : b2m > 3mg/l et del(13) : IFM99-03 et VAD x 4, recueil CSP puis ASCT n 1 conditionnée par MHD 200. Si donneur géno-identique : mini-allogreffe conditionnée par Fludara, Busulfan et SAL. Si pas de donneur : ASCT n 2 avec MHD 220 +/- anti-il6.

44 Résultats IFM et d octobre 1999 à janvier Follow-up : 18 mois Nombre pts : allo : auto 105 Faisabilité 29/45 : 64% 73/105 : 69% Survie à 3 ans EFS médiane 52% 21 mois 54% 25 mois

45 Protocoles Thérapeutiques Patients > 65 ans Evaluation des facteurs pronostiques b2m et del(13) : IFM Patients entre 65 et 75 ans. 3 bras : VAD x 3, recueil CSP puis ASCT n 1 conditionnée par MHD 100 et ASCT n 2 avec MHD 100. (55 patients). MP. (88 patients). MP + Thalidomide. (57 patients). Analyse intermédiaire faite le 06/11/2003.

46 IFM patients. Médiane 70 ans. 4 bras : MP, M-Dex, Dex, Dex-IFN. Pas de différence de survie DFS : en faveur MP. Plus de toxicité dans M-Dex que MP (psy, gastrique et infectieuse : 23 septicémies et pnp// 12) Thromboses : 4 à 5% dans chaque bras. 4 MDS et LA : bras MP et M-Dex

47 Patients d âge > 75 ans IFM-2001 : 2 bras : MP versus MP Thal (50mg). Prospective randomisée en double aveugle. Résultats en attente.

48 IFM Patients en rechute : teste 2 doses de Thalidomide : 100 et 400 mg/jour. Survie du bras 400 > survie escomptée. Analyse par un comité indépendant : poursuite de l essai en augmentant le nombre de patients inclus dans l étude à 400 patients.

49 Futurs protocoles (1) Sujets jeunes : Velcade-dex en première ligne. Protocole pilote testant la faisabilité de Velcade en induction (toxicité, recueil CSP). 50 patients, 10 centres. Rechutes : thal-dex // thal-dex-velcade. MM stade I : Zometa // abstention

50 Futurs protocoles (2) Protocole anti-cd20. MM en rechute ou indolents. MM CD20+, souvent porteurs de la t (11,14), et morphologie de petits plasmocytes matures. Représentent 15 à 20% des MM. Ouvert sur 6 centres, 18 patients. Si plus de 5 réponses, protocole prolongé pour 33 patients. Revimid en entretien.

51 Recommandations IFM, nov 2003 IFM 90 : TTT intensif améliore la survie (NEJM, 1996, 335 : 91-97). IFM 95 : TTT intensif de référence : MHD200 (Blood, 2002, 99 : ) IFM 94 : les patients dont la réponse au traitement est < 90% bénéficient d une 2 greffe. (NEJM, in press). TTT : stades DS. Recherche del(13).

52 Recommandations IFM, nov 2003 VAD Collecte sous G-CSF ASCT + MHD 200 Réponse > 90% à J60 TTT associés : G-CSF, VAD Collecte sous G-CSF ASCT + MHD 200 Réponse < 90% à J60 2ème ASCT + MHD 200 Epo, Diphosphonates

53 Salamanque, IFM Biologie

54 Phénotype des plasmocytes San Miguel : évaluation de la maladie résiduelle selon le phénotype des PC : quadruple marquage mettant en évidence des aberrations phénotypiques dans les mypc (ie : CD38, CD56, CD19, CD45) médullaires. Calcul du rapport npc/mypc. Différences de survie selon mypc > ou < 15% chez des patients en RC après ASCT (37 mois versus 19 mois). Pas d impact sur la survie de l immunofixation.

55 Phénotypage plasmocytaire Difficultés techniques : décongélation impossible, faible plasmocytose, quadruple marquage : 3 Ag d identification et 1 Ag d intérêt. Phénotype membranaire : CD38, 138, Ac, CD19, 56, 28, marquage Brdu CD56 + dans 80% des mypc, <10% des npc. CD45 + corrélé avec la prolifération plasmocytaire.