Contraception et impact vasculaire

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1 Contraception et impact vasculaire Anne Gompel Unité de gynécologie, Hôtel-Dieu, AP-HP, Paris Mots clés : contraception orale, risque vasculaire La contraception orale œstroprogestative La contraception orale œstroprogestative associe l éthinylestradiol et un progestatif norstéroïde (à l exception de Diane ). Dès l utilisation des premières contraceptions orales, la littérature a montré sous contraception orale une augmentation du risque d accident vasculaire de quelque nature qu il soit, accidents veineux profonds périphériques de type thromboembolique, accidents vasculaires cérébraux, hémorragie méningée, infarctus du myocarde. En terme de mortalité, dès 1966, des études ont montré une élévation du risque relatif lié à la prise des contraceptifs EP de génération ancienne, de l ordre de 8 pour les accidents thromboemboliques, de 5,7 pour les AVC, de 1,4 pour les hémorragies méningées, de 2 à 4 pour les infarctus du myocarde (Inman 1966, Mann 1976, Adam 1978, Krueger 1980, Kay (RCGP) 1980). Dans ces études apparaissait que le risque était majoré par le tabac, l âge, le diabète, l hypertension artérielle, l hypercholestérolémie, avec une potentialisation majeure des effets des contraceptifs oraux. Risque et nouvelles générations de pilule Une étude du groupe d Oxford parue dans le Lancet en 2003 [1] a étudié la mortalité sur des générations de femmes observées entre 1968 et 2000, sous contraception orale et tabagisme (les contraceptions étudiées sont donc plus récentes). Cette analyse montre que l on retrouve toujours une augmentation de la mortalité par infarctus, le risque étant potentialisé par le tabac, en fonction du nombre de cigarettes fumées (avec 1 à 15 cigarettes par jour, risque à 2,1 (1-4,2) ; à plus de 15 cigarettes par jour, ratio à 4,8 (2,7-9). La mortalité par AVC hémorragique est également augmentée, avec un odds ratio à 2 (0,3-7,9) pour moins de 15 cigarettes, et à 5,8 (2,2-16,5) pour plus de 15 cigarettes par jour. Pour les autres types d AVC, il n y avait pas d augmentation significative de la mortalité. Il est intéressant de Europe Jamais Passé Actuelle Jamais Passé Actuelle Cas Pays en voie de développement Figure 1. IDM et CO (OMS 1997) remarquer qu un tabagisme même modeste potentialise le risque de mortalité [1]. L OMS a publié en 1997 une large étude cas contrôles s intéressant au risque d infarctus du myocarde chez des femmes en Europe et dans les pays en voie de développement, ayant une CO actuelle ou passée, ou n ayant jamais pris de CO. Une augmentation du risque d infarctus du myocarde a été retrouvée chez les utilisatrices de CO, que ce soit dans les pays européens ou dans les pays en voie de développement, avec un odds ratio à 1,23 (0,67-2,26) pour une CO passée dans les pays européens, et un odds ratio à 5,64 (2,49-12,8) pour une CO actuelle, dans les pays européens (figure 1). Contrôles OR (IC 95%) OR ajusté 171 1,56 (1,04-2,33) 1,48 (0,88-2,49) 41 4,04 (2,3-7,09) ,16 (0,73-1,86) 1,23 (0,67-2,26) 3,59 (1,95-6,60) 5,64 (2,49-12,8) 1 6,13 (2,99-12,6) 63

2 AVC et CO : méta-analyse (Gillum et al. JAMA 2000; 284 : 72-8) RR : 2,75 (2,24-3,38) si CO RR lié à dose estrogène (p = 0,001) RR : 1,93 (1,35-2,74) pour < 50 µg ajusté pour TA et tabac Soit 4,1 AVC/ femmes non fumeuses et non HTA Pas de différences dues aux générations de progestatifs Figure 2. AVC et CO : méta-analyse (Gillum et al. JAMA. 2000; 284 : 72-8). Risque d AVC et contraceptifs oraux Les études récentes publiées à ce sujet montrent une interaction avec les autres facteurs de risque (tabagisme, âge, HTA), une variation du risque en fonction de la dose d éthynilestradiol (avec un risque plus faible, mais non nul pour une dose < 50 lg, y compris avec les générations récentes de pilules), et une interaction discutée avec la migraine. Une méta-analyse publiée en 2000 rapporte une augmentation du risque d accidents vasculaires cérébraux sous contraceptifs oraux, avec un risque relatif de 2,75 (2,24-3,38), cette augmentation de risque étant liée à la dose d éthinylestradiol. En effet, pour une dose inférieure à 50 lg, en l absence de tabagisme et d HTA, le risque relatif est de 1,93 (1,35-2,74), ce qui correspond à une incidence restant faible (4,1 AVC/ femmes non fumeuses et non hypertendues). Aucune différence liée aux générations de progestatifs n a été retrouvée dans cette méta-analyse (figure 2) [2]. 50 µg EE + NET (mg) Risque d AVC, CO et migraine Une étude parue en 1995 a montré une élévation du risque d AVC chez les patientes migraineuses (RR = 3 (1,5 to 5,8) en absence d aura, et RR = 6,2 (2,1 to 18) en présence d aura), avec une potentialisation en association avec une CO (RR = 13,9 (5,5 35,1), ou avec un tabagisme (RR = 10,2 (3,5 29,9) [3]. Ces résultats ont été confirmés par une autre étude cas contrôle en 1999, avec une élévation du risque d AVC chez les migraineuses, avec un odds ratio à 3,62 (1,37-9,58), et en cas d association CO + tabac + migraine, un odds ratio à 34,4 (3,27-36,1)[4]. Influence du type et de la dose de progestatif Une étude publiée par les praticiens anglais a permis de montrer que l incidence des pathologies artérielles et de l hypertension artérielle était liée au contenu progestatif de la CO (figure 3). En conséquence, l industrie pharmaceutique a développé des molécules réputées moins androgéniques (la composante androgénique étant incriminée dans la majoration du risque artériel), et a créé les progestatifs de 3 e génération. En fait, les progestatifs de 3 e génération ne sont pas moins androgéniques quand ils sont utilisés seuls (il a été montré que le gestodène est aussi androgénique que le norgestrel ou la noréthistérone), mais les associations œstroprogestatives générées sont plutôt plus œstrogéniques, car elles potentialisent l effet de l éthinylestradiol, ou font paraître l effet de l éthinylestradiol. Ce phénomène pourrait expliquer pourquoi les progestatifs de 3 e génération majorent le risque relatif d accidents veineux. 30 µg EE + L-Norgestrel (µg) HTA 9,59 13,06 13,48 9,82 15,01 Pathologie artérielle 1,73 2,33 3,61 2,47 Figure 3. Taux de maladie artérielle et HTA pour années-femmes RCGP. 64

3 Type de progestatif et thrombose veineuse Une méta-analyse publiée en 2001, reprenant toutes les études sur la thrombose veineuse, et comparant l incidence de thrombose veineuse profonde sous contraception orale de 3 e génération versus 2 e génération, montrait un risque relatif de thrombose de 1,7 (1,4-2) sous 3 e versus 2 e génération, avec un risque plus élevé, de 3,1 (2-4,6) s il s agissait d une première utilisation (cela correspond au «démasquage» des thrombophilies non diagnostiquées, des facteurs de risque non diagnostiqués, etc.). En risque absolu, cela correspond à un surrisque de 1,5/ années-femmes. Cet effet de surrisque des 3 es générations est lié à la composante œstrogénique (potentialisée) [5]. Une étude parue en 2001 dans le Lancet, analysant l incidence des thromboses veineuses profondes sous Diane. Diane contient un progestatif de type prégnane (acétate de cyprotérone, antiandrogène), qui démasque donc encore plus l effet œstrogénique de l éthynilestradiol, ou qui ne s oppose pas à l effet de l éthynilestradiol. Le risque de thrombose veineuse a été trouvé plus élevé sous Diane que sous contraceptif au lévonorgestrel[6] (figure 4). Il est vraisemblable que les nouvelles pilules comportant diénogest et drospirénone, efficaces dans l acné, qui augmentent la SHBG de % et sont donc très estrogéniques, confèrent un risque analogue. Type de progestatif et infarctus du myocarde Une méta-analyse publiée en 2003 a étudié le nombre d infarctus du myocarde survenus chez des utilisatrices de pilules de différentes générations. Sur l ensemble des différents types de contraception, le risque relatif d IDM sous CO actuelle a été trouvé à 2,48 (1,91-3,22), à 1,15 (0,98-1,35) pour utilisatrices passées. La prise de contraceptifs augmente donc le risque au moment de la prise, et pour une utilisation passée, on ne peut pas dire que le risque soit augmenté, l intervalle de risque relatif croisant la barre du 1. Selon la composition de la CO, le risque est variable : le risque est croissant avec la posologie des œstrogènes : pour une dose 50 lg, le RR est de 3,62 (2,22-5,9), pour une dose de lg le RR est de 1,97 (1,43-2,71), et enfin pour une dose de 20 lg, le RR est de 0,92 (0,21-4,08). Le risque relatif est également variable selon la Cas Contrôles OR (95%IC) L-Norgestrel ,0 CPA ,9 (1,1-13,4) Figure 4. Diane et thrombose veineuse (Vassilakis. Lancet, 2001). génération de progestatif : pour la 1 re, le RR est de 2,21 (1,3-3,76), de 2,17 (1,76-2,69) pour la 2 e. Le RR n est pas augmenté de façon significative avec les progestatifs de 3 e génération : RR à 1,27 (0,96-1,67). En fait, ce résultat est biaisé, les pilules de 3 e génération étant toujours faiblement dosées en œstrogènes ( 40 lg) ; cette dose d œstrogènes étant à moindre risque, il est difficile de conclure que les progestatifs de 3 e génération sont à moindre risque... [7]. Type de progestatif et AVC L étude RATIO, publiée en 2002, a montré un risque augmenté d AVC plus important pour la 2 e et 3 e générations avec un ratio de 1,7 (0,7-4,4) pour la 1 re génération, de 2,4 (1,6-3,7) pour la 2 e génération, et de 2 (1,2-3,5) pour la 3 e génération. Cette étude a également montré une interaction avec les facteurs de risque classiques (tabac, obésité, hypercholestérolémie) [8]. Type de progestatif et AVC thrombotique Une étude cas contrôle danoise a comparé l incidence d AVC thrombotique chez des femmes prenant différents types de pilules. Le risque était variable en fonction de la dose d œstrogènes (RR de 4,5 (2,6-7,7) pour 50 lg, RR de 1,6 (1,3-2) pour lg, RR de 1,7 (1-3,1) pour 20 lg), et de la génération du progestatif (pour la 2 e génération, RR de 2,2 (1,6-3), et pour la 3 e génération, RR de 1,4 (1-1,9). D autre part, cette étude montrait que le risque était influencé par l hyperlipémie (x 11), le diabète (x 5,6), l HTA (x 5), la migraine (x 3,2), la thrombophilie (x 12,5) [9]. En résumé, les progestatifs de troisième génération sont accompagnés d un risque accru de thrombose veineuse profonde. Le risque d AVC ou d infarctus du myocarde n a pas été démontré comme étant moins élevé. Par conséquent, en présence d un facteur de risque (hypertension, hypercholestérolémie, diabète), ils sont contre-indiqués au même titre que les anciennes générations de contraceptifs oraux, et ils exposent à des risques veineux au moins équivalents aux risques liés aux anciennes générations. En raison du risque thrombotique plus élevé sous pilule de troisième génération, on considère qu il est préférable de prescrire en première intention des pilules de 2 e génération, d autant plus que la première prescription de pilule dévoile des thrombophilies. Il existe tout de même des avantages cliniques aux pilules de la 3 e générations, qui sont moins androgéniques puisqu elles sont plus œstrogéniques, et qui peuvent donc être prescrites en deuxième intention en cas de signes d hyperandrogénie sous pilules de la 2 e génération. Mécanisme des accidents vasculaires Les nécropsies de femmes ayant présenté un accident vasculaire ont montré une prolifération endothéliale ubi- 65

4 quitaire, aussi bien au niveau des veines que des artères, et atteignant les petits et les gros vaisseaux, mais elles ne montraient pas d athérome galopant. Pendant longtemps a été retenu comme responsable un mécanisme purement thromboembolique, mais on discute actuellement le rôle de l inflammation. Les publications sur les troubles de la coagulation sont nombreuses, et montrent que l éthynilestradiol entraîne une augmentation de pratiquement tous les facteurs de coagulation, et en particulier du facteur VII (responsable d accidents artériels), et du fibrinogène. Les œstrogènes sont également responsables d une diminution des anticoagulants naturels (antithrombine III et protéine C), et d une augmentation de la résistance à la protéine C acquise, ainsi que du fragment 1+2 de la prothrombine. Ces effets liés aux œstrogènes sont plus marqués avec des progestatifs de 3 e génération, car ils génèrent un environnement plus œstrogénique. C est ainsi que l on explique l augmentation des accidents veineux avec ce type de contraception orale. Les particularités des patientes atteintes du facteur V Leiden permettent de comprendre l implication majeure de la coagulation dans le risque d accidents veineux (en comparaison avec les accidents artériels où des phénomènes inflammatoires semblent occuper une place majeure) : chez ces patientes, il existe une majoration du risque de thrombose veineuse profonde, d AVC de type thromboembolique [10], mais il n y a pas de majoration du risque d infarctus. Ceci illustre bien le rôle majeur de la coagulation dans les accidents du type AVC embolique et thrombose veineuse profonde. Facteurs métaboliques modifiés par la CO œstroprogestative et influençant le risque artériel L insulinorésistance, ainsi que la gluconéogenèse sont augmentées. La CO entraîne une augmentation de l angiotensinogène, entraîne une rétention hydrosodée et une élévation de la pression artérielle. Le taux de choléstérol peut être modifié de façon variable selon le climat plutôt œstrogène ou androgénique de la CO. Le taux de triglycérides est toujours augmenté sous CO (sans pour autant sortir des normes dans la plupart des cas). Au sujet de l inflammation, les données concernant l influence de la CO sont peu nombreuses. Dans la littérature, il existe très peu d informations sur la modification des marqueurs classiques de l inflammation tels la CRP, IL6 (qui sont des marqueurs intermédiaires) sous CO. Cependant, on peut imaginer cette conséquence en extrapolant les données connues sur les effets du THS, en considérant que l éthynilestradiol pris per os reproduit les mêmes effets que l estradiol par voie orale du THS, de façon amplifiée. Une seule étude, portant sur des femmes atteintes d OPK, a comparé le taux de la CRP chez des patients insulinorésistantes mises sous metformine ou sous Diane. Les patientes sous metformine ont une CRP diminuée, une diminution de l insulinorésistance ; les patientes sous Diane ont une CRP augmentée, de même que l insulinorésistance. Ces informations sont tout de même relativement modestes et à prendre avec précaution car portant sur un groupe de femmes à risque (OPK). Ainsi, la prescription de CO œstroprogestative doit rester prudente, et en présence de quelque facteur de risque qu il soit (insulinorésistance, hypertension artérielle, hypercholestérolémie), il faut préférer la prescription de produits alternatifs, à savoir une contraception progestative. En effet, les risques d accidents persistent quelles que soient les molécules et la génération de la CO œstroprogestative. Contraception progestative Classification Il existe trois classes de progestatifs : - les norstéroïdes (estranes, gonanes) ; les pregnanes (MPA, Ac. de chlormadinone, Ac. de cyprotérone) ; les norpregnanes (promégestone, Ac. de nomégestrol). Les études concernant les effets vasculaires des contraceptions progestatives sont peu nombreuses. Microprogestatifs Présentation Les microprogestatifs de 1 re et de 2 e génération (Exluton : 500 mg lynestrénol, Milligynon : 600 mg noréthistérone, Ogylline : 500 mg norgestriénone, Microval : 30 mg L-Norgestrel) présentent une tolérance métabolique satisfaisante, une mauvaise tolérance gynécologique (un cycle sur deux ovulatoire, dystrophies ovariennes), une efficacité contraceptive incomplète, et entraînent un risque accru de GEU (pour mémoire, une étude réalisée par Julkunen et al., portant sur 32 femmes lupiques avait recensé au cours de sa réalisation un taux d arrêt de 78 % des microprogestatifs en 18 mois, en raison de la mauvaise tolérance gynécologique). Les microprogestatifs de troisième génération (Cérazette :75lg d étonogestrel), sont moins androgéniques et plus puissants sur le plan antigonadotrope. Les dispositifs libérant des progestatifs à faible dose sont maintenant utilisés depuis plusieurs années : Implants : Implanon (3 céto-désogestrel) 68 lg d étonogestrel, délivrant : lg/j au départ, lg/j à la fin des 3 ans, et en moyenne : 40 lg/j ; Norplant :2x70mgdeL-Norgestrel délivrant 85 lg/j, et à la fin des 5 ans : lg/j ; 66

5 Stérilet : Mirena :20lg/j de L-Norgestrel/24 heures, 5 ans. Risque vasculaire et microprogestatifs Les études concernant le risque vasculaire sous microprogestatifs sont très peu nombreuses. Les résultats des études disponibles actuellement sont les suivants : AVC et microprogestatifs Une étude cas contrôle publiée en 2002 (626 cas/4 054 contrôles), trouvait un odds ratio d AVC sous microprogestatifs de 1,3 (0,3-3) [9]. HTA : une étude portant sur le Norplant a trouvé une élévation du risque d HTA significatif avec un RR d HTA de 1,81 (1,12-2,92) [11]. insulinorésistance : Implanon et Norplant induiraient une insulinorésistance modérée [12]. hémostase : des modifications analogues et modérées sont retrouvées sous Implanon et Norplant [13], de la même façon que sous Cerazette et Exluton [14]. Malgré le fait que le 3 céto-désogestrel soit un progestatif de 3 e génération et le norgestrel un progestatif de 2 e génération, ils se comportent de la même manière sur les marqueurs de risque intermédiaires du risque vasculaire. Macroprogestatifs Une étude de l OMS publiée en 1999 dans le Lancet, concernant la norméthyltestostérone, montrait qu utilisée à forte dose, elle entraînait une élévation du risque thromboembolique (RR = 5,92 (1,16-30,1)), et du risque d AVC (RR = 1,13 (0,18-7,13)) de manière mineure. On ne retrouvait pas d élévation du risque d infarctus du myocarde (RR = 0,85 (0,05-15,3)) (mais les événements étant extrêmement rares, une différence est difficile à mettre en évidence) [15]. Une autre étude parue en 1999 concluait pour les macroprogestatifs à une absence d élévation du risque vasculaire global à dose contraceptive (RR = 1,3 (0,3-6,8)), et une élévation à dose thérapeutique (RR = 5,3 (1,5-18,7)) [16]. Prégnanes En France, on a l habitude d utiliser depuis de nombreuses années des molécules de type prégnane (Lutéran, Androcur : acétate de cyprotérone) chez les femmes à risque thrombotique. Une étude portant sur environ 200 femmes ayant un lupus (dont certaines (51) étaient porteuses d antiphospholipides et avaient déjà fait des accidents thrombotiques) et sur une autre population de femmes ayant soit un antécédent de thrombose personnel, soit une thrombophilie de cause variable (LED, antiphospholipides, résistance à la protéine C activée, déficit en protéine C ou protéine S, mutation du facteur II ou de l antithrombine III) a étudié les effets d un traitement par Lutéran ou par Androcur en fonction des indications gynécologiques. Le suivi, en moyenne de 24 mois, a porté sur la tolérance gynécologique (saignements, signes d hypoestrogénie), l évolutivité clinique et biologique de la maladie et la survenue d accidents thrombotiques. Les femmes lupiques sont par définition des femmes à risque de thrombose veineuse, mais aussi à risque d athérome augmenté, puisqu on retrouve associé au lupus une incidence de 3 à 4 fois d accidents athéromateux. Dans cette série a été observée une thrombose veineuse profonde sous Androcur (chez une patiente porteuse d antiphospholipides, qui avait déjà eu deux accidents thrombotiques et n était pas sous anticoagulant) ; une thrombose veineuse profonde sous Lutéran (chez une patiente ayant un déficit en protéine C) ; et un infarctus du myocarde (chez une patiente de 48 ans, fumeuse, et porteuse d antiphospholipides). L incidence attendue d accident thrombotique dans une population lupique, d après les chiffres de la littérature, est de 2,5 pour 100 femmes/an et de 6,5 pour 100 femmes/an chez les femmes porteuses d antiphospholipides. Dans cette série, la fréquence d accident thrombotique était plus faible, sachant que 20 patientes étaient sous AVK. Ainsi, le Lutéran et l Androcur n augmentent très vraisemblablement pas le risque de thrombose. Par ailleurs l étude de la tolérance gynécologique montrait la présence de saignements chez 16,65 % des patientes sous Androcur et 10,3 % d entre elles sous Lutéran, ayant entraîné l arrêt du traitement chez 25 femmes (14,2 %). Quoi qu il en soit, les données sur les risques vasculaires sous macroprogestatifs sont encore insuffisantes, et il reste de plus deux points importants à éclaircir : l impact sur l athérome, et l impact sur l os des macroprogestatifs. Norprégnanes Les norprégnanes sont les progestatifs généralement utilisés pour la contraception de la femme de plus de 40 ans et sont associés à des œstrogènes. Les norprégnanes sont incomplètement antigonadotropes. Ils sont bien tolérés sur le plan vasculaire et sur le plan métabolique lorsque le risque est modéré. Bénéfices et risques des contraceptions chez les femmes à risque Les estro-progestatifs et les norstéroïdes à forte dose sont contre-indiqués, en raison du risque thromboembolique ou du risque de poussée lupique chez les femmes porteuses de lupus. Les microprogestatifs sont responsables d un risque vasculaire quasi nul, mais la tolérance gynécologique est très moyenne, et leur efficacité incomplète. D autre part, il existe un risque de kystes ovariens hémorragiques sous AVK. Les implants : leur impact vasculaire est mal connu, et ils entraînent également un risque de kystes ovariens hémorragiques sous AVK. 67

6 Les prégnanes n ont vraisemblablement pas d effet sur le risque thrombotique, mais il reste à déterminer leur impact sur l os et l athérome. Les stérilets délivrant de la progestérone à faible dose (Mirena ) peuvent être aussi responsables d infections, de saignements, de kystes fonctionnels, et sont contreindiqués en cas de corticothérapie (patientes lupiques). Le risque artériel et veineux persiste sous éthynilestradiol, y compris sous forme de patch et d anneau vaginal, qui entraînent une modification des marqueurs intermédiaires du risque vasculaire de la même manière que sous ethynilestradiol per os. Le risque veineux est plus fréquent que le risque artériel dans les populations jeunes et ce risque est majoré en cas de thrombophilie. La prescription de contraception orale doit être vigilante et il est indispensable de respecter les contre-indications classiques du risque artériel et veineux. Les nouvelles formulations (patch, anneau vaginal, pilules de 3 e génération) n ont pas modifié ce risque classique. Au sujet des progestatifs, on manque toujours d études sur l effet vasculaire, en particulier artériel des progestatifs. Références 1. Vessey M, Painter R, Yeates D. Mortality in relation to oral contraceptive use and cigarette smoking. Lancet 2003 ; 362 : Gillum LA, Mamidipudi SK, Johnston SC. Ischemic stroke risk with oral contraceptives : A meta-analysis. JAMA 2000 ; 284 : Tzourio C, Tehindrazanarivelo A, Iglesias S, et al. Case-control study of migraine and risk of ischaemic stroke in young women. BMJ 1995 ; 310 : Chang CL, Donaghy M, Poulter N. Migraine and stroke in young women : case-control study. The World Health Organisation Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. BMJ 1999 ; 318 : Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis : meta-analysis. BMJ 2001 ; 323 : Gompel A, Charpentier S, Frances C, Piette JC. Risk of venous thromboembolism with cyproterone or levonorgestrel contraceptives. Lancet 2002 ; 358 : Khader YS, Rice J, John L, Abueita O. Oral contraceptives use and the risk of myocardial infarction : a meta-analysis. Contraception 2003 ; 68 : Kemmeren JM, Tanis BC, Van den Bosch MA, et al. Risk of Arterial Thrombosis in Relation to Oral Contraceptives (RATIO) study : oral contraceptives and the risk of ischemic stroke. Stroke 2002 : Lidegaard O, Kreiner S. Contraceptives and cerebral thrombosis : a five-year national case-control study*. Contraception 2002 ; 63 : Martinelli I, Sacchi E, Landi G, Taioli E, Duca F, Mannucci PM. High risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of a prothrombingene mutation and in users of oral contraceptives. N Engl J Med 1998 ; 338 : Meirik O. Implantable contraceptives for women. Contraception 2002;65: Biswas A, Viegas OA, Coeling Bennink HJ, Korver T, Ratnam SS. Implanon contraceptive implants : effects on carbohydrate metabolism. Contraception 2001 ; 63 : Egberg N, van Beek A, Gunnervik C, et al. A 4-year pilot study on the efficacy and safety of Implanon, a single-rod hormonal contraceptive implant, in healthy women in Thailand. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998;3: Winkler UH, Howie H, Buhler K, Korver T, Geurts TB, Coelingh Bennink HJ. A randomized controlled double-blind study of the effects on hemostasis of two progestogen-only pills containing 75 microgram desogestrel or 30 microgram levonorgestrel. Contraception 1998 ; 57 : Poulter NR, Chang CL, Farley TM, Marmot MG, Meirik O. Effect on stroke of different progestagens in low oestrogen dose oral contraceptives. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet 1999 ; 354 : Vasilakis C, Jick H, Del Mar Melero-Montes M. Risk of idiopathic venous thromboembolism in users of progestagens alone. Lancet 1999 ; 354 :