Réactivation de l hépatite B

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1 le point sur... Réactivation de l hépatite B au cours de l immunosuppression Rev Med Suisse 2013 ; 9 : N. Goossens F. Negro Dr Nicolas Goossens Pr Francesco Negro Service de gastroentérologie et hépatologie Département des spécialités de médecine (NG et FN) Service de pathologie clinique Département de médecine génétique et de laboratoire (FN) HUG, 1211 Genève 14 nicolas.goossens@hcuge.ch, francesco.negro@hcuge.ch Reactivation of hepatitis B associated with immunosuppression The hepatitis B virus is an important cause of viral reactivation and flares in immunosuppressed patients. Factors associated with viral reactivation include positive HBs antigen, rituximab treatment, onco-haematological pathology and bone marrow transplantation. In situations at high risk of viral reactivation prophylactic antiviral therapy is indicated and reduces morbidity and mortality related to viral hepatitis flares. Le virus de l hépatite B est une cause importante de réactivation virale et de poussée d hépatite chez les patients immunosupprimés. Les facteurs fortement associés avec une réactivation virale B sont l antigène HBs positif, un traitement par rituximab, une pathologie onco-hématologique ou encore une transplantation de moelle. Dans les cas à haut risque de réactivation virale B, l introduction d un traitement prophylactique antiviral est indiquée et diminue la morbidité et la mortalité liées à une poussée d hépatite. introduction Le virus de l hépatite B (VHB) est une cause majeure de morbidité et mortalité dans le monde. Environ un tiers de la population mondiale a une évidence sérologique d infection pré sente ou passée par le VHB et 5% de la population, soit millions de personnes, sont porteurs chroniques de l antigène de surface du VHB (HBsAg). 1 En Europe, la prévalence d infection chronique par le VHB s étend de 0,1% en Irlande à 7% dans certaines régions de Turquie. 2 En Suisse, la prévalence de l infection chronique par le VHB est estimée à 0,7%. 3 L histoire naturelle du VHB dépend d une interaction complexe entre le virus et le système immunitaire de l hôte. Ainsi, moins de 5% d adultes immunocompétents infectés par le VHB développeront une hépatite B chronique, tandis que jusqu à 90% des sujets infectés dans la période périnatale évolueront vers une infection chronique. 4 En raison de cette interaction entre l hôte et le virus, toute situation diminuant l immunité de l hôte, par exemple l introduction de médicaments immunosuppresseurs, est à risque de mener à une réactivation du VHB. Les répercussions cliniques de cette réactivation virale sont parfois nulles, mais peuvent également mener à une hépatite virale aiguë sévère, compliquée d insuffisance hépatocellulaire, voire de décès. Vu la prévalence élevée du VHB et le risque de réactivation virale lors d introduction d immunosuppresseurs, tout médecin de premier recours doit être familier avec les notions de base sur la prise en charge de ces patients. quelques définitions La réactivation du VHB est un syndrome bien défini caractérisé par l augmentation de la virémie VHB (habituellement de plus de 1 log 10 IU/ml) chez un patient connu pour une infection VHB chronique ou même «guérie» (anticorps anti-hbs positif). 5 Une des causes fréquentes de réactivation du VHB est une diminution de l immunité de l hôte, par exemple par des médicaments immunosuppresseurs ou liée au VIH. Cette réactivation virale peut, ou non, être suivie d une poussée d hépatite, qui se manifestera cliniquement par une élévation des transaminases (habituellement définie à plus de trois fois la valeur de base) et histologiquement par une inflammation et nécrose du parenchyme hépatique Revue Médicale Suisse 4 septembre 2013

2 Esoméprazole-Mepha Pour un estomac en bonne santé admis par les caisses maladie 58% 26% jusqu à plus avantageux que l original 1 nouveau jusqu à plus avantageux que le générique de l original 1 Lactab 20 mg Lactab 40 mg * Pour pouvoir scanner le «QR-Code» avec le smartphone, vous avez besoin d une application que vous pouvez télécharger par exemple dans l App Store sous «Scan» ou sous «QR». 1 OFSP, LS, Esoméprazole-Mepha C: 1 Lactab gastrorésistant contient 20 mg ou 40 mg d ésoméprazole. I: Traitement curatif et prophylactique au long cours du reflux gastro-œsophagien. Reflux gastro-œsophagien non érosif/ulcéreux. Éradication de Helicobacter pylori en association avec le traitement par antibiotiques approprié. Traitement de l ulcère duodénal associé à Helicobacter pylori. Prévention des récidives de l ulcère associé à Helicobacter pylori. Traitement de l ulcère gastrique induit par les ARNS, traitement prophylactique de l ulcère gastrique et de l ulcère duodénal induits par les ARNS. Hypersécrétion pathologique y compris syndrome de Zollinger-Ellison et hypersécrétion idiopathique. P: Reflux gastro-œsophagien: 1 fois par jour 40 mg pendant 4 semaines. En cas de besoin, poursuivre le traitement pendant 4 semaines supplémentaires. Prévention au long cours des récidives de l œsophagite: 1 fois par jour 20 mg. Reflux gastro-œsophagien symptomatique: 1 fois par jour 20 mg pendant 4 semaines au maximum. Traitement de l ulcère duodénal associé à Helicobacter pylori et prévention des récidives de l ulcère associé à Helicobacter pylori: 7 jours de traitement avec prise respective 2 fois par jour 20 mg d EsoméprazoleMepha, d 1 g d amoxicilline et de 500 mg de clarithromycine. Traitement de l ulcère gastrique lié aux ARNS: 1 fois par jour 40 mg pendant 4 à 8 semaines. Traitement prophylactique de l ulcère gastrique et de l ulcère duodénal lié aux ARNS chez les patients à risque: 1 fois par jour 20 mg. Hypersécrétion pathologique dont syndrome de Zollinger-Ellison et hypersécrétion idiopathique: dose initiale de 40 mg 2 fois par jour. Adaptation individuelle de la posologie. Pour les indications posologiques particulières, cf. Compendium Suisse des Médicaments. CI: Hypersensibilité connue à l ésoméprazole, aux benzimidazoles substitués ou à d autres composants du Lactab. Allaitement. PC: Suspicion d ulcère gastrique, traitement par ARNS, «trithérapie» contre Helicobacter pylori, infections gastro-intestinales. EI: Céphalées, douleurs abdominales, constipation, diarrhée, nausées, vomissements. IA: Kétoconazole, itraconazole, inhibiteurs du CYP2C19 (p. ex. diazépam, citalopram, imipramine, clomipramine, phénytoïne), warfarine, cilostazole, cisapride, antirétroviraux (p. ex. atazanavir, nelfinavir, saquinavir). Liste: B. [0712]. Pour des informations complémentaires sur les médicaments consulter Vous trouverez d autres informations sur Esoméprazole-Mepha à l adresse de notre Service Littérature: medizinschweiz@mepha.ch Mepha Pharma SA, 4010 Bâle, Téléphone , Fax , Les médicaments à l arc-en-ciel Vous trouverez les données de bioéquivalence et le profil de la préparation sur internet à l adresse: Professionnels, Qualidoc ou via QR-Code.*

3 physiopathologie Le VHB est un virus à ADN avec un génome circulaire, partiellement en double brin. Le gène S code pour l antigène de surface (HBsAg). Le gène C code pour l antigène core (HBcAg), tandis que la protéine precore, deviendra l antigène e (HBeAg). D autres régions codent pour la polymérase virale et la protéine X. Lors d une infection par le VHB, si l hôte ne guérit pas spontanément, il développera une hépatite B chronique. L histoire naturelle de l hépatite B chronique peut être divisée en plusieurs phases, pas nécessairement séquentielles. La phase immunotolérante est caractérisée par une virémie élevée et des transaminases basses reflétant l absence d inflammation hépatique. Cette phase est suivie de la phase immunoréactive HBeAg positive avec une diminution de la virémie et des transaminases élevées ou fluctuantes associée à une inflammation hépatique et une progression de la fibrose. La phase de porteur inactif présente une virémie VHB basse ou indétectable avec des transaminases normales et un anticorps anti-hbe positif, à différencier de l hépatite B chronique HBeAg négative caractérisée par des fluctuations de la virémie VHB et des transaminases signant une maladie évolutive et des mutations dans le génome viral rendant impossible la sécrétion de l HBeAg. Rarement, le patient perdra spontanément l HBsAg pour aboutir à l apparition des anticorps anti-hbs. Dans cette dernière phase, bien que la virémie VHB plasmatique soit négative, les techniques modernes d analyse moléculaire ont permis de mettre en évidence de l ADN viral intrahépatocytaire persistant parfois à long terme dans le noyau hépatocytaire et pouvant mener à une infection par le VHB «occulte». Cette dernière explique les (rares) cas de réactivation VHB chez les patients HBsAg négatifs. 6 Chez les patients immunosupprimés, l histoire naturelle de l infection chronique par le VHB pourra être différente du patient immunocompétent. Les mécanismes menant aux réactivations virales dans le cadre d une immunosuppression sont incomplètement compris mais comprennent la diminution de la réponse immune contenant la réplication virale et un segment sensible aux corticoïdes dans l ADN viral stimulant la réplication et la transcription virales. 7 situations associées à la réactivation du vhb De nombreuses situations cliniques sont associées à une réactivation du VHB, y compris la co-infection par le VIH, l histoire naturelle de l infection chronique par le VHB, l infection par d autres virus hépatotropes et finalement l immunosuppression. Nous nous concentrerons ici sur l immunosuppression, surtout dans le contexte de médicaments immunosuppresseurs pour le contrôle d affections autoimmunes ou de chimiothérapies oncologiques. Chimiothérapie Dans une des premières séries prospectives, publiée en 1991, de 100 patients chinois recevant une chimiothérapie d induction pour un lymphome, 48% des patients préalablement positifs pour l HBsAg et 3% des patients HBsAgnégatifs ont développé une réactivation VHB. Parmi les 27 patients HBsAg-positifs, la réactivation du VHB était associée à un ictère, à une insuffisance hépatocellulaire et à une mortalité chez 22, 4 et 4% respectivement des patients. 8 Le sexe masculin était le seul facteur associé à un risque de réactivation. Une revue systématique récente, incluant quatorze études et 475 patients HBsAg-positifs ayant une chimio thérapie sans prophylaxie VHB, a démontré un taux de réactivation moyen de 33% (24-88%) et une mortalité liée à la réactivation VHB de 7%. 9 Le rituximab, un anticorps monoclonal anti-cd20 utilisé en onco-hématologie, rhumatologie ou encore en immunologie, confère un risque élevé de réactivation virale B. Une étude rétrospective de 115 patients, traités pour un lymphome avec des régimes à base de rituximab, a démontré un taux de poussées du VHB de 80% chez les dix patients HBsAg positifs, dont un décès. 10 De plus, 4,2% des patients HBsAg négatifs ont également développé des poussées de VHB, dont deux menant à des décès (2,1% des patients HBsAg-négatifs). Un autre facteur de risque majeur pour la réactivation VHB est la transplantation allogénique de moelle. Chez les patients HBsAg-positifs, la réactivation virale VHB est quasiment universelle. 11 Il y a également des cas décrits de «séroconversion inverse», soit la perte des anticorps HBc et HBs et l apparition de la virémie VHB et de l HBsAg. A noter que chez les patients transplantés de moelle, la réactivation virale ainsi que la séroconversion inverse apparaissait plus tard, jusqu à 1-3 ans après la greffe de moelle. 5 Immunosuppression pour pathologie non oncologique La réactivation VHB est rare dans le contexte d un traitement par azathioprine ou corticoïdes à faibles doses. Toutefois, quelques cas de poussées sévères, voire fatales, ont été décrits dans un contexte de traitement par méthotrexate, surtout lors de l interruption du traitement. 5,12 La réplication virale du VHB augmente sous traitement de corticoïdes. Sous traitement, la réplication virale augmente, puis diminue à l arrêt du traitement. Cette diminution est accompagnée d une élévation des transaminases avec un pic à 4-6 semaines après l interruption du traitement corticoïde. 13 Les traitements biologiques sont utilisés en rhumatologie, dermatologie et gastroentérologie et comprennent les anti-tnfa et d autres anticorps monoclonaux bloquant l action de produits biologiques impliqués dans la pathogenèse inflammatoire de nombreuses maladies. Dans une série prospective de patients avec une maladie de Crohn, traités par infliximab, deux patients sur trois HBsAg-positifs ont développé une poussée sévère du VHB et un patient est décédé. 14 A noter que les poussées sont apparues à l interruption du traitement d infliximab. Des rapports de cas concernant l adalimumab et l étanercept démontrent également un potentiel de réactivation du VHB sans fatalité documentée pour l instant. 15 L immunosuppression associée à la greffe d organe est fortement liée à la réactivation du VHB. Ce sujet spécialisé ne sera pas plus discuté ici, car ces patients nécessitent d emblée un suivi dans un centre spécialisé Revue Médicale Suisse 4 septembre 2013

4 Facteurs de risque de réactivation du VHB L antigène HBe positif ainsi qu un niveau élevé de virémie VHB sont associés à un risque plus élevé de réactivation virale. Par ailleurs, le sexe masculin, un traitement par rituximab, les pathologies hématologiques et une transplantation de moelle sont tous associés à un risque plus élevé de réactivation du VHB. prise en charge pratique Les sociétés hépatologiques européenne et américaine ont édicté des recommandations de prise en charge des patients VHB recevant un traitement immunosuppresseur. 16,17 La stratégie thérapeutique développée ci-dessous (figure 1, tableau 1) est conforme à ces recommandations, bien qu elle soit adaptée au contexte local. Qui dépister? En accord avec la Société européenne d hépatologie (European Association for the Study of the Liver, EASL) nous recommandons un dépistage du VHB à tous les patients Figure 1. Indication à un traitement prophylactique du VHB dans le cadre d une immunosuppression candidats à une chimiothérapie ou une immunosuppression, y compris par des agents biologiques. 16 Le dépistage devrait comporter au moins l antigène HBs et les anticorps anti-hbs et anti-hbc. Si un de ces marqueurs est positif, un dépistage sérologique du VHB complet devrait être effectué (ADN VHB, HBeAg, Ac anti-hbe et, selon la situation clinique, un dépistage de l hépatite D). Si le dépistage du VHB est négatif, une vaccination contre ce virus est fortement recommandée, en accord avec le plan de vaccination de l Office fédéral de la santé publique. 18 Malgré les recommandations, le dépistage du VHB, avant introduction d immunosuppresseurs, est loin d être univer sel. Ainsi, une étude australienne a démontré que seuls 19% des oncologues recherchaient le VHB chez tous les patients avant une chimiothérapie, 19 tandis que 69% des rhumatologues nord-américains déclaraient un dépistage systématique du VHB avant introduction d un traitement immunomodulateur. 20 Pourquoi traiter? De multiples études ont mis en évidence le bénéfice à introduire un traitement préventif chez les patients à risque d une réactivation du VHB dans le contexte d une immunosuppression. Une revue systématique a démontré le bénéfice de la lamivudine, un analogue nucléosidique, dans ce contexte. Cette revue a inclu quatorze études (deux études randomisées contrôlées, huit cohortes prospectives et quatre rétrospectives) avec 275 patients dans le bras lamivudine et 475 patients contrôles. 9 Aucun patient dans le groupe lamivudine n a développé une insuffisance hépatique liée au VHB, contre 13% des patients du groupe contrôle. Par ailleurs, la mortalité attribuée au VHB était de 2% dans le groupe lamivudine mais de 7% dans le groupe contrôle. Aucun effet secondaire important de la lamivudine n a été rapporté dans cette revue. 9 Ainsi, le traitement prophylactique du VHB par lamivudine dans un contexte d immunosuppression est efficace, sûr et simple à administrer (un comprimé quotidien). Qui traiter? Le risque de réactivation du VHB dépend du type et de la durée de l immunosuppression, de facteurs liés à l hôte et de l histoire naturelle du VHB (tableau 1). Bien que tous les immunosuppresseurs augmentent potentiellement le risque d une réactivation du VHB, nous avons noté précédemment le risque plus élevé lié à certaines Tableau 1. Risque de poussée du VHB dans un contexte d immunosuppression HBsAg : antigène HBs ; anti-hbc : anticorps anti-hbc ; MTX : méthotrexate ; + : positif ; - : négatif. Situations cliniques HBsAg ou ADN viral + HBsAg -, anti-hbc + Anti-HBs+, HBsAg- Chimiothérapie oncologique Risque élevé Risque modéré Risque faible Transplantation de moelle Risque élevé Risque modéré Risque faible Transplantation d organes Risque élevé Risque modéré Risque faible Immunosuppression à base de rituximab Risque élevé Risque modéré Risque faible Immunosuppression pour maladies auto-immunes Risque élevé Risque faible Risque faible (par exemple : agents biologiques, MTX, azathioprine) Traitements de corticoïdes de courte durée (l 2 semaines) Risque faible Risque faible Risque faible Revue Médicale Suisse 4 septembre

5 thérapies. Ainsi, un traitement de rituximab, une chimiothérapie d induction pour une transplantation de moelle ou le traitement d une hémopathie maligne sont tous des facteurs de risque importants pour une réactivation du VHB. De plus, l utilisation de corticoïdes, surtout en association avec une chimiothérapie aplasiante, augmente également le risque de réactivation. 5 A noter que le sexe masculin est également un facteur indépendant augmentant le risque de réactivation du VHB. Le risque de réactivation virale dépend également du profil virologique de l hôte. Les patients HBsAg positifs avec une virémie positive (risque élevé de réactivation, tableau 1) sont à plus fort risque de réactivation et devraient en général bénéficier d une prophylaxie antivirale. Les sujets HBsAg négatifs, anticorps anti-hbc positifs et ADN négatifs peuvent bénéficier d un suivi rapproché avec des transaminases et une virémie VHB tous les un à trois mois. Un traitement antiviral devrait être débuté en cas de réactivation virale ou de poussée d hépatite. Certains experts préconisent un traitement antiviral prophylactique par un analogue nucléos(t)idique chez ces patients, en cas d utilisation de rituximab ou en présence d hémopathie maligne au vu du risque important de réactivation. 16 Les patients présentant un anticorps anti-hbs positif sans HBsAg ou virémie VHB peuvent être suivis cliniquement, bien que des cas décrits de séroconversion inverse ont été rapportés (voir précédemment). En pratique, les facteurs de risque majeurs cités précédemment sont des situations à risque élevé de réactivation indiquant un traitement prophylactique (tableau 1). Les situations à risque modéré de réactivation sont des situations moins claires où l indication à une prophylaxie antivirale doit être individualisée pour chaque patient et les situations à faible risque de réactivation n indiquent en général pas de traitement prophylactique (figure 1). Dans les situations de risque modéré, si un traitement prophylactique n est pas prescrit, un suivi clinique et biologique rapproché est indiqué. Par ailleurs, il y a une indication formelle à traiter rapidement un patient qui développe une réactivation virale, voire une poussée d hépatite, lors d un traitement immunosuppresseur. En cas de poussées sévères avec insuffisance hépatocellulaire, le patient devrait être hospitalisé et un transfert dans un centre spécialisé doit être discuté. Comment traiter? Si l indication à débuter un traitement préventif d une réactivation du VHB est retenue, le traitement devrait être débuté rapidement, si possible dès le début de l immunosuppression. En effet, une étude randomisée ayant évalué un traitement antiviral préventif versus un traitement symptomatique (soit un traitement débuté lors d une réactivation virale ou d une poussée d hépatite) a démontré un taux d hépatite sévère liée au VHB de 0 versus 36% en faveur du traitement préventif. 21 Le médicament antiviral le plus étudié pour le traitement prophylactique du VHB est la lamivudine, notamment dans la revue systématique citée précédemment. 9 Toutefois, le risque de développement de virions mutants résistant à la lamivudine limite son utilisation à des situations avec une virémie faible (l 2000 IU/ml) et une durée d immunosuppression courte. 16 Par contre, les patients avec une virémie VHB élevée et/ou une durée prolongée d immunosuppression devraient bénéficier d antiviraux engendrant peu de résistances virales (par exemple, l entécavir ou le ténofovir). Il est important de noter que l interféron est en général contre-indiqué dans ces situations. La durée de la prophylaxie antivirale demeure sujette à débat. Dans une étude prospective, chez 46 patients HBsAg positifs traités par lamivudine pendant la durée de l immunosuppression suivie d une médiane de 3,1 mois après interruption de l immunosuppression, les facteurs prédictifs de réactivation virale à l arrêt du traitement de lamivudine étaient une virémie VHB élevée (L 2000 IU/ml, risque relatif de 16!) avant le début de la lamivudine et l HBeAg positif. 22 En pratique, le traitement antiviral doit se poursuivre pendant une durée de douze mois après arrêt des immunosuppresseurs, particulièrement dans les situations à risque élevé de réactivation virale. 16 Par ailleurs, la durée du traitement antiviral doit évidemment prendre en compte les indications indépendantes de l immunosuppression. conclusion La réactivation virale et les poussées du VHB survenant dans un contexte d immunosuppression ont une morbidité et mortalité significatives. Cette morbidité est évitable par des mesures simples et peu d effets secondaires. Toute introduction de médicaments immunosuppresseurs doit faire rechercher, de façon réflexe, une potentielle infection par le VHB et discuter de l introduction d un traitement prophylactique du VHB en cas de dépistage positif. En cas de doute ou de situation complexe, un avis spécialisé est justifié. Les auteurs n ont déclaré aucun conflit d intérêt en relation avec cet article. Implications pratiques Tout patient à risque de recevoir un traitement immunosuppresseur doit bénéficier d un dépistage du VHB (au minimum HBsAg, anticorps anti-hbs et anti-hbc) Si le dépistage est négatif (anticorps anti-hbs, HBsAg et anticorps anti-hbc négatifs) un vaccin pour l hépatite B doit être proposé Si l HBsAg est positif et qu une immunosuppression significative va être introduite, un traitement prophylactique pour prévenir la réactivation du VHB doit être proposé La plupart des patients sous prophylaxie VHB devraient recevoir un analogue nucléos(t)idique connu pour engendrer peu de résistances virales (par exemple, entécavir ou ténofovir). L interféron est le plus souvent contre-indiqué dans ce contexte La durée du traitement antiviral est de douze mois après la fin de l immunosuppression 1570 Revue Médicale Suisse 4 septembre 2013

6 Bibliographie 1 Lavanchy D. Worldwide epidemiology of HBV infection, disease burden, and vaccine prevention. J Clin Virol 2005;34(Suppl. 1):S ECDC. Hepatitis B and C in the EU neighbour hood : Prevalence, burden of disease and screening policies. Stockholm : European Center for Disease Prevention and Control, Bart PA, Jacquier P, Zuber PL, et al. Seroprevalence of HBV (anti-hbc, HBsAg and anti-hbs) and HDV infections among 9006 women at delivery. Liver 1996;16: Hyams KC. Risks of chronicity following acute hepatitis B virus infection : A review. Clin Infect Dis1995; 20: * Hoofnagle JH. Reactivation of hepatitis B. Hepatology 2009;49:S Marcellin P, Giostra E, Martinot-Peignoux M, et al. Redevelopment of hepatitis B surface antigen after renal transplantation. Gastroenterology 1991;100: Tur-Kaspa R, Burk RD, Shaul Y, et al. Hepatitis B virus DNA contains a glucocorticoid-responsive element. Proc Natl Acad Sci U S A1986;83: Lok AS, Liang RH, Chiu EK, et al. Reactivation of hepatitis B virus replication in patients receiving cytotoxic therapy. Report of a prospective study. Gastroenterology 1991;100: Loomba R, Rowley A, Wesley R, et al. Systematic review : The effect of preventive lamivudine on hepatitis B reactivation during chemotherapy. Ann Intern Med 2008;148: Pei SN, Chen CH, Lee CM, et al. Reactivation of hepatitis B virus following rituximab-based regimens : A serious complication in both HBsAg-positive and HBsAg-negative patients. Ann Hematol 2010;89: Lau GK, Liang R, Chiu EK, et al. Hepatic events after bone marrow transplantation in patients with hepatitis B infection : A case controlled study. Bone Marrow Transplant 1997;19: Ito S, Nakazono K, Murasawa A, et al. Development of fulminant hepatitis B (precore variant mutant type) after the discontinuation of low-dose methotrexate therapy in a rheumatoid arthritis patient. Arthritis Rheum 2001;44: Nair PV, Tong MJ, Stevenson D, et al. Effects of short-term, high-dose prednisone treatment of patients with HBsAg-positive chronic active hepatitis. Liver 1985; 5: Esteve M, Saro C, González-Huix F, et al. Chronic hepatitis B reactivation following infliximab therapy in Crohn s disease patients : Need for primary prophylaxis. Gut 2004;53: Manzano-Alonso ML. Reactivation of hepatitis B virus infection after cytotoxic chemotherapy or immunosuppressive therapy. World J Gastroenterol 2011; 17: ** EASL clinical practice guidelines : Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012; 57: Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B : Up date Hepatology 2009;50: OFSP. Plan de vaccination suisse Office Fédéral de la Santé Publique ; 2013 (Accédé en avril 2013) ; Available from : 1&id= Day FL, Link E, Thursky K, et al. Current hepatitis B screening practices and clinical experience of reactivation in patients undergoing chemotherapy for solid tumors : A nationwide survey of medical oncologists. J Oncol Pract 2011;7: Stine JG, Khokhar OS, Charalambopoulos J, et al. Rheumatologists awareness of and screening practices for hepatitis B virus infection prior to initiating immunomodulatory therapy. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62: Hsu C, Hsiung CA, Su IJ, et al. A revisit of prophylactic lamivudine for chemotherapy-associated hepatitis B reactivation in non-hodgkin s lymphoma : A randomized trial. Hepatology 2008;47: Hui C-K, Cheung WW, Au WY, et al. Hepatitis B reactivation after withdrawal of pre-emptive lami vu dine in patients with haematological malignancy on completion of cytotoxic chemotherapy. Gut 2005;54: * à lire ** à lire absolument La carence en fer entrave la performance la conséquence: fatigue, apathie, harassement remplit les réservoirs de fer La vitamine C favorise l absorption du fer C: fumarate de fer, gluconate de fer, vitamine C. I: anémie ferriprive et carence en fer latente. P: 1 2 cps. pelliculés/j. CI: surcharge en fer, troubles de l utilisation du fer, hypersensibilité à l un ou plusieurs des composants du médicament, anémies non ferriprives, intolérance, maladies hépatiques et rénales graves. EI: légers troubles gastro-intestinaux. IA: tétracyclines, antiacides à base de sels d aluminium ou de magnésium, cholestyramine, pénicillamine, sels d or, biphosphonates. E: 40 et 100 comprimés pelliculés. Liste C. Informations complémentaires: voir Compendium Suisse des Médicaments. Andreabal S.A., Binningerstrasse 95, 4123 Allschwil Tél , Fax , Admis par les caisses-maladie