Profil de tolérance des analogues nucléos(t)idiques dans le traitement de l hépatite virale B chronique

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1 Virologie 2010, 14 (supplément 1) : S51-S5 Profil de tolérance des analogues nucléos(t)idiques dans le traitement de l hépatite virale B chronique Jean-Pierre Zarski CHU de Grenoble, Unité Inserm/UJF U823 IAPC, Clinique universitaire d hépatogastroentérologie, Institut Albert-Bonniot, BP 217, Grenoble cedex 09, France <jpzarski@chu-grenoble.fr> Résumé. Les analogues de nucléos(t)ides utilisés dans le traitement de l hépatite virale chronique B sont généralement bien tolérés. Ils entraînent peu d effets indésirables à court et moyen termes. La fonction rénale doit être surveillée et la posologie de la molécule adaptée à la clairance de la créatinine. Quelques observations ont été rapportées de myopathies, de neuropathies ou de syndrome de Fanconi, en particulier avec la telbivudine. Pendant la grossesse, seuls la telbivudine et le ténofovir (classés en catégorie B) peuvent être utilisés bien qu il n y ait pas d études prospectives chez l homme. Mots clés : analogue de nucléos(t)ide, tolérance, insuffisance rénale, grossesse Abstract. Nucléos(t)ide analogues used in the treatment of chronic hepatitis B, are usually well tolerated at short and long term. However, several observations have been reported of neuropathy, myopathy, and Fanconi syndrome especially under telbivudine. The main problem is the risk of renal failure requiring the follow-up of creatinine clairance under treatment. During pregnancy telbivudine and tenofovir can be used because of absence of teratogenicity in animals. However, there are no prospective study in human. Key words: Nucleos(t)ide analogue, safety, renal toxicity, pregnancy doi: /vir Les analogues de nucléosides et de nucléotides utilisés actuellement dans le traitement de l hépatite virale chronique B sont essentiellement la lamivudine, l adéfovir dipivoxil, l entécavir et le ténofovir. En effet, d autres analogues ont été retirés du marché en raison de leurs effets indésirables. Ainsi, le premier analogue de nucléosides utilisé était la vidarabine monophosphate ou vidarabine MP qui entraînait des effets indésirables en particulier une neuropathie périphérique dans plus de 20 % des cas. Plus récemment, le développement de la telbivudine a été freiné en raison de la survenue de mutations de résistance, mais aussi d une tolérance clinique insatisfaisante avec, en particulier, un certain nombre de myalgies et de neuropathies. De même, le développement de la clévudine a été arrêté en raison de la survenue d une toxicité cardiaque. Effets secondaires des analogues de nucléosides Ces effets secondaires sont présentés dans le tableau 1. Tirés à part : J.-P. Zarski Lamivudine La lamivudine a été le premier analogue de nucléosides commercialisé à grande échelle [1-3]. Elle est absorbée au niveau gastro-intestinal, et la biodisponibilité se situe normalement entre 80 et 85 % chez l adulte. Elle est éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d interaction métabolique médicamenteuse avec la lamivudine est faible en raison d un métabolisme hépatique limité (5 à 10 %) et d une faible liaison aux protéines plasmatiques. La majeure partie de la lamivudine est éliminée sous forme inchangée dans les urines après filtration glomérulaire et sécrétion active. La clairance rénale représente environ 70 % de l élimination de la lamivudine. Chez les patients ayant une insuffisance rénale, l élimination de la lamivudine est altérée. Il est donc nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min (50 mg/j ou 100 mg tous les deux jours) et de réduire encore cette posologie lorsque la clairance est inférieure à 30 ml/min (25 mg/j ou 100 mg tous les trois jours). En revanche, chez les malades ayant une insuffisance hépatique, la pharmacocinétique de la lamivudine est inchan- S51

2 Tableau 1. Principaux effets secondaires indésirables des analogues de nucléos(t)ides. Gastro-intestinaux CPK Neuropathie Créatinine Phosphore Nécrose tubulaire Lipase Lamivudine a X Entécavir a XXX XX Telbivudine XXX XX XX XXX Adéfovir XXX XX X Ténofovir a XXX XX X X a Quelques observations d acidose lactique ont été rapportées sous lamivudine, entécavir et ténofovir. gée. La lamivudine peut également être utilisée chez les patients VIH positif à la posologie de 300 mg/j. Après de longues années de pratique dans l ensemble des pays du monde, il est possible de dire que la lamivudine n entraîne pas d effets indésirables significatifs [3-12]. Ainsi, les essais randomisés contre placebo n ont pas montré de différence avec le groupe témoin en termes de symptômes cliniques et de quelques élévations isolées sur le plan biologique de la créatinine kinase, de la lipase ou de l amylase, mais surtout lorsque la dose utilisée était de 300 mg/j. De plus, les études menées chez le patient avec cirrhose [13] n ont pas montré non plus de différence avec le groupe témoin, en termes d effets indésirables graves ou d effets indésirables notifiables, sauf la toux qui était significativement supérieure dans le groupe lamivudine (14 %) par rapport au groupe placebo (7 %). De plus, quelques cas ont été rapportés de myopathie, de neuropathie, de pancréatite et de syndrome de Fanconi, toujours réversibles et survenant chez des patients coïnfectés par le VIH qui, à une dose plus élevée, pouvaient développer aussi des lipoatrophies et une macrocytose asymptomatique. La plupart de ces complications survenaient chez des patients recevant de multiples agents antirétroviraux, et le rôle spécifique de la lamivudine dans la survenue de ces effets indésirables restait mal précisé. Les études menées chez les patients traités cinq ans ou plus ont abouti aux mêmes résultats [6-10]. Au total, on peut dire qu après une longue pratique, la lamivudine n entraîne aucun effet indésirable sérieux. Adéfovir dipivoxil L adéfovir dipivoxil est une prosubstance orale de l adéfovir phosphonate acyclique de l adénosine monophosphate. La biodisponibilité orale de l adéfovir à partir de l adéfovir dipivoxil 10 mg est de 59 %. Après administration d une dose unique de 10 mg, la concentration plasmatique maximale est atteinte après une durée médiane de 1,75 heure. L adéfovir diffuse dans la plupart des tissus, mais les concentrations les plus élevées sont retrouvées dans le rein, le foie et les tissus intestinaux. Après administration orale, l adéfovir dipivoxil est rapidement transformé en adéfovir. Sur la base des données in vitro et des résultats cliniques, il est également possible de dire que le potentiel d interaction médié par le cytochrome P450 entre l adéfovir et d autres médicaments est faible. L adéfovir est éliminé par voie rénale, par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active. En cas d insuffisance rénale, la posologie de l adéfovir dipivoxil doit être diminuée selon les données précédemment décrites avec la lamivudine, c est-à-dire un comprimé un jour sur deux lorsque la clairance est inférieure à 50 ml/min. L adéfovir dipivoxil n est pas recommandé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min et chez les patients sous hémodialyse. L adéfovir dipivoxil est une molécule n entraînant que peu d effets secondaires. Dans les études pivotales contre placebo [14, 15], il n existait pas de différence en termes d effets indésirables notifiables ou d effets indésirables sévères (grade III ou IV) entre les deux groupes. On pouvait simplement noter une augmentation des douleurs abdominales (15 vs 5 %) et des céphalées (24 vs 16 %) chez les patients traités par adéfovir dipivoxil. De plus, il n était pas noté de différence entre les deux groupes, en termes de modification de la créatininémie ou de la phosphorémie. À long terme [16], chez 171 patients traités pendant 240 semaines, on observait des effets indésirables considérés comme sévères dans 25 % des cas, avec en particulier des douleurs abdominales, des nausées, de la fièvre et une pharyngite. Une augmentation de la créatininémie était constatée dans 22 % des cas dans le groupe traité contre 12 % dans le groupe témoin, et l hypophosphorémie n était pas différente entre les deux groupes (3 %). Le mécanisme de néphrotoxicité de l adéfovir pourrait impliquer une altération de l expression de la protéine MDR4 et/ou une déplétion de l ADN mitochondrial provenant de l épithéliome tubulaire rénal. De nombreux patients ont, en effet, une augmentation modérée et réversible de la créatininémie sans hypophosphorémie associée qui s améliore en espaçant les doses ou se résout spontanément avec l arrêt de la molécule. Ainsi, dans une étude pilote, chez 12 patients ayant une résistance à la lamivudine et une insuffisance rénale, l adéfovir donné avec des intervalles de doses suffisants pendant une période de 15 mois S52

3 était efficace, mais la supplémentation au phosphore était nécessaire chez certains patients. De plus, en combinaison avec la lamivudine, voire l entécavir, on n observe pas d augmentation significative de la néphrotoxicité liée à l adéfovir, puisque la prévalence varie entre 8 à 11 %, mais elle oblige à espacer les doses. Au total, l adéfovir dipivoxil a un excellent profil de tolérance clinique et biologique à court et à long terme à la posologie de 10 mg/j. Entécavir L entécavir est un analogue nucléosidique de la guanosine, actif sur la polymérase du VHB et phosphorylé en forme triphosphate active. L entécavir triphosphate inhibe les trois fonctions de la polymérase virale : l amorce des polymérases du VHB, la transcription inverse du brin négatif d ADN à partir de l ARN messager prégénomique et la synthèse du brin positif d ADN du VHB. L entécavir triphosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires. L entécavir est rapidement absorbé au niveau gastro-intestinal, mais la biodisponibilité absolue n a pas été déterminée. L entécavir n interagit pas avec le système enzymatique cytochrome P450. L entécavir est principalement éliminé par le rein par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire franche. En cas d insuffisance rénale, il est donc important d adapter la dose à la clairance de la créatinine et, comme pour les molécules précédentes, de baisser à un comprimé un jour sur deux, lorsque la clairance est inférieure à 50 ml/min. Le profil de tolérance est maintenant connu avec un recul d environ six ans. Dans les études pivotales [17, 18], chez les patients antigène HBe (+) et antigène HBe ( ), la tolérance était excellente et non différente avec le groupe témoin. Les effets indésirables les plus fréquemment constatés étaient les céphalées, une infection du tractus respiratoire supérieur, une pharyngite, une toux, de la fièvre, une douleur abdominale, la fatigue et la diarrhée, mais tous ces effets étaient le plus souvent considérés comme modérés. La fréquence des effets indésirables sévères était également similaire dans les deux groupes. Sur le plan biologique, aucune anomalie particulière n était constatée. Des résultats identiques étaient constatés dans les études testant l efficacité et la tolérance de l entécavir chez les patients ayant un virus lamivudine-résistant [19, 20]. Dans les données dont on dispose, sur une cohorte de patients suivis pendant cinq ans [21], aucun effet indésirable majeur n a été constaté. Durant le développement préclinique, une administration prolongée d entécavir à haute dose était associée avec une augmentation de l incidence des tumeurs solides chez l animal en comparaison à un placebo. Toutefois, jusqu à présent, chez l homme, il n a pas été constaté une augmentation de l incidence des tumeurs malignes malgré une utilisation importante chez maintenant plus de malades. Il a été rapporté cinq observations d acidose lactique dans une série de 16 malades ayant une cirrhose posthépatitique B traités par entécavir à la posologie de 0,5-1 mg/j [22]. Dans quatre cas sur cinq, l acidose lactique était réversible après l arrêt du traitement, mais chez un malade, elle a été suivie du décès. Chez les cinq patients, la fonction hépatique était altérée. Ces résultats suggèrent qu une surveillance accrue des malades sous entécavir ayant une cirrhose avec insuffisance hépatocellulaire est absolument nécessaire. Telbivudine La telbivudine est un analogue de nucléoside approuvé en 2006 à la posologie de 600 mg/j dans le traitement de l hépatite virale chronique B. Les études multicentriques internationales ont montré, après deux ans de traitement, un profil de tolérance identique à celui de la lamivudine [23-26] et de l adéfovir [27]. Cependant, une incidence plus élevée d augmentation du sérum créatinine phosphokinase (CPK) était constatée chez les patients traités par telbivudine par rapport à ceux traités par lamivudine (12,9 vs 4,1 %). De plus, deux patients traités développaient une myopathie symptomatique résolutive après l arrêt du traitement. Il a été également rapporté une neuropathie périphérique sévère dans 17 % des cas chez les patients traités par combinaison d interféron pégylé alpha-2a et de telbivudine ; pour cette raison, la telbivudine ne doit pas être utilisée en combinaison avec le Peg-interféron. On ne dispose pas, en revanche, d un recul suffisant pour décrire le profil de tolérance à long terme, de même que celui observé chez les patients ayant une cirrhose, une transplantation ou une insuffisance rénale. Au total, compte tenu des effets indésirables décrits, la créatininémie et les CPK doivent être dosés avant traitement et tous les trois à six mois pendant le traitement ou bien évidemment si des symptômes musculosquelettiques apparaissent. Ténofovir disoproxil Le ténofovir disoproxil est une prosubstance et un ester hydrosoluble rapidement transformé in vivo, en ténofovir et en formaldéhyde. Le ténofovir subit une transformation intracellulaire en ténofovir monophosphate et en ténofovir diphosphate, la substance active. Après administration orale, il est rapidement absorbé et transformé en ténofovir. L administration avec un repas riche en graisses augmente sa biodisponibilité orale. Après administration orale, le ténofovir diffuse dans la plupart des tissus en particulier dans les reins, le foie et l intestin. Il n est pas un substrat pour les enzymes du cytochrome P450 et donc n inhibe pas les médicaments métabolisés par chacune des principales isoenzymes du cytochrome P450 humain. Il est éliminé par voie rénale à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, 70 à 80 % environ de la dose S53

4 excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l urine. En cas d insuffisance rénale, il est donc recommandé de modifier la posologie du ténofovir disoproxil, soit un comprimé un jour sur deux lorsque la clairance est inférieure à 50 ml/min, voire un comprimé un jour sur trois lorsqu elle est inférieure à 30 ml/min. En revanche, en cas d insuffisance hépatique, il n a pas été montré d altération de la pharmacocinétique du ténofovir. L efficacité et la tolérance du ténofovir sont actuellement moins connues chez les sujets mono-infectés par le virus de l hépatite B. L étude pivotale ayant testé le ténofovir disoproxil fumarate vs adéfovir dipivoxil, et montrant une efficacité supérieure du ténofovir, a toutefois permis de constater l absence de différence entre les deux molécules en dehors de la nausée, plus fréquente chez les patients traités par ténofovir (9 %) que chez ceux traités par adéfovir dipivoxil (3 %) [28]. Le nombre d effets indésirables graves (grades III à IV) était également identique ainsi que les anomalies biologiques. En particulier, il n était pas constaté d augmentation de la créatininémie ni de modification significative de la clairance de la créatinine dans le groupe traité par ténofovir disoproxil fumarate par rapport à celui traité par adéfovir dipivoxil. Chez le patient VIH, il a été constaté la survenue d une néphrotoxicité dans environ 4 % des cas, mais la majorité des patients pouvaient poursuivre le traitement en réduisant les doses. Une hypophosphorémie était également constatée dans 4 % des cas, mais peu de malades nécessitaient une supplémentation en phosphore. En revanche, plusieurs observations ont été rapportées de syndrome de Fanconi, de diabète insipide et plus exceptionnellement d insuffisance rénale aiguë chez le patient VIH positif. Cette néphrotoxicité connue chez le patient VIH, oblige en pratique clinique à surveiller la créatininémie, le phosphore et l ionogramme urinaire tous les trois mois pendant le traitement par ténofovir, particulièrement chez les malades connus comme ayant une insuffisance rénale ou prédisposés à celle-ci. D ailleurs, Von Boemmel et al. [29] ont étudié la clairance de la créatinine en pratique courante à l aide des formules MDRD et Cockroft. Après 60 mois de traitement chez 34 patients, ils observaient une baisse respective de 10,3 ml/min, soit 11 % selon MDRD, et de 16 ml/min, soit 13 % selon Cockroft. La différence était, quelle que soit la formule, statistiquement significative. Récemment, quelques cas de réduction de la densité osseuse ainsi que d ostéomalacie ont été également rapportés chez le patient VIH recevant un traitement au long cours par le ténofovir. Cependant, la réduction de la densité osseuse pendant les 48 premières semaines de traitement était ensuite stable et non associée à des symptômes. Une mesure régulière de la densitométrie osseuse et l utilisation de calcium ainsi que de vitamine D est donc recommandée chez le patient infecté par le VIH et recevant un traitement prolongé par le ténofovir ; ce risque, en termes de coût/bénéfice, doit également être bien étudié chez l enfant. D autres effets indésirables ont également été rapportés chez le patient VIH, en particulier une redistribution des graisses, mais sans lipoatrophie avérée. Grossesse La transmission verticale du virus de l hépatite B, à partir d une mère virémique à l enfant, est bien établie et nécessite une sérovaccination à la naissance. Cependant, il existe des facteurs de risque de transmission incluant une mauvaise compliance avec le traitement prophylactique et surtout un taux élevé d ADN du VHB durant le troisième trimestre de la grossesse. Plusieurs études rétrospectives ont montré que la lamivudine, administrée pendant le troisième trimestre de la grossesse chez des femmes sélectionnées ayant une forte charge virale, réduisait le risque de transmission. Sur les cinq agents oraux disponibles, la telbivudine et le ténofovir sont classés en catégorie B (n ont pas un effet tératogène ou embryotoxique connu chez l animal, mais il n y a pas d étude chez l homme), alors que les trois autres agents (lamivudine, entécavir et adéfovir) sont en catégorie C (embryotoxique ou tératogène chez l animal, mais absence d études chez l homme) [30]. Au total, il est possible, durant le troisième trimestre de la grossesse, lorsque l organogenèse est terminée, d administrer un analogue de nucléoside ou de nucléotide s il n est pas possible de l éviter. Il n y a pas d étude prospective comparant l efficacité et la tolérance d un agent vis-à-vis de l autre, mais il est préférable d utiliser un médicament de catégorie B durant le troisième trimestre si cela est possible et s il faut switcher ou ajouter une autre substance, le rapport coût/bénéfice doit alors être envisagé. Les études de registre de grossesses sous antirétroviraux effectuées chez les femmes traitées depuis 1989 aux États-Unis ont montré que la prévalence sous exposition à la lamivudine durant le premier trimestre était de 3,1 % alors que sous ténofovir elle était de 2,2 % sans différence avec une population témoin [31]. On manque par ailleurs de données avec l entécavir, l adéfovir et la telbivudine. Il est donc actuellement recommandé de plutôt utiliser la lamivudine, ou mieux, le ténofovir durant la grossesse chez ces patientes. Conclusion Les analogues de nucléosides et de nucléotides ont un excellent profil de tolérance clinique et biologique à court et moyen termes. Si on dispose actuellement d un recul important pour la lamivudine et l adéfovir dipivoxil avec un grand nombre de malades traités, ces informations sont encore parcellaires pour l entécavir et le ténofovir. La S54

5 prudence reste donc de mise avec en particulier une surveillance biochimique attentive effectuée tous les trois mois et permettant également de tester la compliance du patient. Conflits d intérêts : J.-P. Zarski est consultant pour les laboratoires BMS, Gilead, Novartis, Schering-Plough, Roche et Janssen. Références 1. Dienstag JL, Perrillo RP, Schiff ER, Bartholomew M, Vicary C, Rubin M. A preliminary trial of lamivudine for chronic hepatitis B infection. N Engl J Med 1995 ; 333 : Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999 ; 341 : Lai CL, Chien RN, Leung NW, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1998 ; 339 : Chang TT, Lai CL, Chien RN, et al. Four-year of lamivudine treatment in Chinese patients with chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol 2004 ; 19 : Leung NW, Lai CL, Chang TT, et al. 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