Vasopressine et analogues

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1 Vasopressine et analogues A. Delmas, F. Garnier et C. Martin Introduction La vasopressine (hormone antidiurétique) possède aussi des propriétés vasopressives, déjà exploitées dans la prise en charge des ruptures de varices œsophagiennes et qui suscitent actuellement un regain d intérêt et sont à l origine de nombreuses études (1-20). Ces travaux ont suggéré un intérêt de la vasopressine dans plusieurs modèles d état de choc (7, 21, 25), notamment le choc septique (1, 3, 6, 8, 9, 15-19, 26). Le choc septique se définit par une défaillance circulatoire et une hypoperfusion d organes, résultant d une infection systémique (27). Malgré une meilleure connaissance de sa physiopathologie et une avancée considérable dans sa prise en charge, sa mortalité peut dépasser 60% (28). La plupart des décès sont liés à une hypotension artérielle réfractaire et/ou à une défaillance d organes (29), malgré l antibiothérapie, l expansion volémique et le traitement vasopresseur et inotrope positif. Certaines catécholamines ont une action vasopressive qui, si elle permet un rétablissement des flux sanguins régionaux, peut aussi provoquer des phénomènes ischémiques locaux (30-33). L état de choc vasoplégique prolongé est caractérisé par l apparition d une hypersensibilité à la vasopressine (1), dont l activité vasoconstrictrice devient suffisante à dose physiologique pour diminuer les doses des catécholamines employées. Cette activité est hétérogène sur un plan topographique. Une vasodilatation a été observée dans certains territoires (2). Bien qu il existe peu de données dans la littérature sur le sujet, la vasopressine semble avoir un effet positif sur les circulations régionales, et notamment rénales (1, 4, 15, 16, 19). Dans cette revue, l emploi de la terlipressine, un analogue de la vasopressine, disponible en France, est aussi analysé. Effets de la vasopressine Les effets de la vasopressine dépendent de plusieurs récepteurs métaboliques, dont la répartition et les propriétés sont résumées dans le tableau I. Elle a un

2 252 Sepsis sévère et choc septique Tableau I Localisation, propriétés moléculaires et action des récepteurs à la vasopressine. Récepteur Localisation Propriétés moléculaires Action V1a Muscle lisse vasculaire Activation d une Rein, myomètre, rate, phospholipase C vésicule, testicule, plaquettes, Libération de calcium adipocytes, hépatocytes intracellulaire Vasoconstriction V2 R Tubule collecteur rénal Couplage à une protéine G Réabsorption Cellules endothéliales AMPc intracellulaire rénale de l eau V3 ou V1b Hypophyse Couplage à une protéine G sécrétion d ACTH AMPc intracellulaire OTRs Utérus, sein Activation d une (récepteur Veine ombilicale, aorte, phospholipase C de l ocytocine) artère pulmonaire calcium cytosolique Libération de NO Vasodilatation effet vasoconstricteur direct sur la musculature lisse vasculaire systémique, par l intermédiaire de ses récepteurs V1 (8). Les récepteurs V2 du tubule collecteur rénal sont responsables de la régulation de l osmolarité et de la volémie (8). Elle provoque une vasodilatation dans quelques territoires vasculaires, à certaines concentrations, probablement grâce aux récepteurs OTRs ou récepteurs de l ocytocine. Elle participe enfin au maintien de l homéostasie, en stimulant la sécrétion d adenocorticotrophic hormone (ACTH) et par son implication dans des processus centraux, tels que les capacités mnésiques, la nociception, le rythme circadien, le sommeil, la croissance et la régulation thermique. Effet vasoconstricteur L activité vasoconstrictrice de la vasopressine est puissante in vitro. Cependant, dans des conditions normales et à des concentrations physiologiques, elle n a qu un effet mineur sur la tension artérielle (26). Cette inefficacité observée in vivo s explique par un effet bradycardisant indirect de la vasopressine par action sur le baroréflexe, ce qui augmente le tonus vagal. La bradycardie compense la vasoconstriction périphérique, de sorte que l effet final sur la tension artérielle est minimisé. Cet effet sur le baroréflexe est médié par les récepteurs V1 cérébraux. Des concentrations de vasopressine de l ordre de 50 pg/ml sont nécessaires pour qu une modification significative apparaisse. L effet bradycardisant de la vasopressine nécessite l intégrité du baroréflexe cardiaque, car il disparaît après administration d un ganglioplégique. Au cours des états de choc, la réponse hémodynamique à la vasopressine est différente et devient un paramètre important pour le maintien de la tension artérielle et de la perfusion tissulaire. L administration d antagonistes des récepteurs V1 chez l animal en état de choc hémorragique majore l hypotension (5). Les concentrations de vasopressine augmentent lors de la phase initiale du choc. Ainsi, contrairement à ce qui est observé dans des

3 Vasopressine et analogues 253 conditions physiologiques, lorsque le système nerveux autonome est déficient et le baroréflexe altéré, l effet vasopresseur devient prédominant et prévient une hypotension sévère. La vasopressine apparaît comme un agent vasopresseur à part entière lors des états de choc. Cependant, son mécanisme d action diffère des catécholamines à plusieurs niveaux. Hormis la diminution du débit cardiaque, son activité vasoconstrictrice est hétérogène sur un plan topographique (5, 6, 8). Son administration aiguë provoque une vasoconstriction nette sur la peau, le muscle squelettique, le tissu adipeux, le pancréas et la thyroïde (5). Elle est moins évidente dans les territoires mésentérique, coronarien et cérébral dans des conditions physiologiques. La vasoconstriction mésentérique doit être évitée au cours du choc septique. Cette vasoconstriction apparaît pour des concentrations physiologiques, puis se majore de façon dose-dépendante. Cependant, deux études récentes, analysant des patients en choc septique, ont montré une absence de retentissement de la vasopressine sur la circulation splanchnique (18, 19). Enfin, contrairement aux catécholamines, dont l effet ne peut être qu additif, la vasopressine potentialise l effet contractile des autres agents vasopresseurs. Effet vasodilatateur La vasodilatation de certains territoires vasculaires constitue une différence majeure avec les catécholamines. Cet effet n est pas dose-dépendant comme l effet vasoconstricteur, et apparaît pour de très faibles concentrations (2). La littérature est restreinte sur ce sujet. Les études ont été menées presque exclusivement chez l animal, en dehors d un contexte septique. Certains auteurs ont mis en évidence une vasodilatation au niveau cérébral en réponse à la vasopressine, avec une sensibilité plus marquée des artères du polygone de Willis (2). Le mécanisme de cette vasodilatation est expliqué par la production de NO au niveau des cellules endothéliales. Les récepteurs impliqués ne sont pas clairement identifiés. Les récepteurs V2R, et plus récemment les récepteurs OTRs ont été cités. Il est démontré que la vasopressine provoque une vasodilatation de l artère pulmonaire, dans des conditions physiologiques comme en situation hypoxique. Ce sont les récepteurs V1 qui sont impliqués, induisant une libération endothéliale de NO. Effet rénal L effet rénal de la vasopressine est complexe. En réponse à une hyperosmolarité sanguine, elle diminue la diurèse par son action sur les récepteurs V2 qui induisent une réabsorption de l eau. Inversement, elle possède des propriétés diurétiques au cours des états de choc septique (3, 15, 16, 19), du syndrome hépatorénal et de l insuffisance cardiaque congestive. Les mécanismes impliqués

4 254 Sepsis sévère et choc septique dans ce rétablissement de la diurèse sont mal connus. Les principales explications sont une down regulation des récepteurs V2R, et une vasodilatation sélective de l artériole afférente (sous l action du NO) contrastant avec une vasoconstriction de l artériole efférente. Récemment, Patel et al. ont mis en évidence, dans une étude randomisée, une amélioration significative de la diurèse, mais aussi de la clairance de la créatinine, chez des patients en choc septique traités par vasopressine, par rapport à ceux traités par de la noradrénaline (19). Les effets de la vasopressine sur la fonction rénale au cours du choc septique pourraient donc être favorables. Cependant, chez le rat, il a été montré que des concentrations élevées de cette hormone provoquaient une chute du débit sanguin rénal dose-dépendante, de la filtration glomérulaire et de la natriurèse. Tous les auteurs ayant conclu à un effet bénéfique de la vasopressine dans le traitement du choc septique utilisaient des doses minimes, permettant un réajustement des concentrations physiologiques (3, 6, 10, 15-19). Effet régulateur corticotrope La vasopressine agit sur l axe corticotrope en potentialisant l effet de la CRH sur la production hypophysaire d ACTH. L effet final est une élévation de la cortisolémie (89), ce qui peut s avérer intéressant dans le cas du choc septique où elle peut être abaissée. Effet sur l agrégation plaquettaire À dose supra-physiologique, la vasopressine est un agent agrégant plaquettaire. Les troubles de la coagulation présents dans le choc septique rendent cet effet indésirable. Toutefois, les doses employées dans sa prise en charge sont peu susceptibles de provoquer un effet aggrégant significatif (8). Place de la vasopressine dans le choc septique (voir Annexe 1) Les essais cliniques sur la vasopressine au cours du choc septique ou vasoplégique humain sont résumés dans le tableau II. La première étude clinique sur la vasopressine au cours du choc septique est celle de Landry et al. en 1997 (3), qui constataient que ces patients avaient des concentrations anormalement faibles de vasopressine à la phase constituée du choc. L administration de vasopressine exogène à faible dose (0,01 U/min) à deux de ces patients permettait une augmentation significative de ses concentrations, suggérant un défaut de sécrétion. La même équipe observait pour la première fois une hypersensibilité à la vasopressine chez dix patients (1) dont les concentrations plasmatiques atteignent 100 pg/ml sous perfusion de 0,04 U/min. La tension artérielle systolique et les résistances vasculaires systémiques étaient

5 Vasopressine et analogues 255 Tableau II Essais cliniques publiés sur de faibles doses de vasopressine au cours du choc septique ou vasoplégique humains (41). Auteur (réf) date Type d étude (n) Type de choc Conclusions Landry et al. (1), 1997 Série de cas (5) Septique A, B, C Landry et al. (3), 1997 Étude de cohorte (19) Septique A, B, D Malay et al. (9), 1999 RCP (10) Septique A, B Argenziano et al. (10), 1998 Série de cas rétrospective Vasoplégique après CEC A, B, D (40) Argenziano et al. (11), 1997 RCP (10) Vasoplégique après A, B, D chirurgie cardiaque Argenziano et al. (12), 1999 Série de cas (11) Vasoplégique après CEC A, B, D (enfants) Morales et al. (13), 2000 Série de cas rétrospective Vasoplégique après A, B (50) chirurgie cardiaque Chen et al. (14), 1999 Série de cas (10) Vasoplégique A, D Donneurs d organes Gold et al. (4), 2000 Série de cas (7) Hypotension A, B, C sous milrinone Tsuneyoshi et al. (15), 2001 Série de cas (16) Septique A, C Holmes et al. (16), 2001 Série de cas (50) Septique A, B, C Dünser et al. (17), 2001 Série de cas rétrospective Septique (38) Chirurgie cardiaque A Lauzier et al. (18)*, 2002 Série de cas randomisée Septique E, F NA vs ADH (12) Patel et al. (19), 2002 Étude randomisée Septique B, C, D, F, G NA vs ADH (24) (IC inchangé) Van Haren et al. (34), 2003 Série de cas (11) Septique A, H Dünser et al. (35), 2003 RCP Septique A, E, H RCP : étude randomisée contre placebo ; A : augmentation significative de la pression artérielle ; B : diminution des catécholamines permise par le niveau de pression artérielle ; C : augmentation de la diurèse ; D : faibles concentrations de vasopressine mesurées ; E : augmentation des résistances vasculaires systémiques ; F : absence de retentissement sur la circulation mésentérique ; G : amélioration de la clairance de la créatinine ; H : élévation de la PCO 2 de la muqueuse gastrique ; NA : noradrénaline ; IC : index cardiaque ; * étude intermédiaire. significativement augmentées (p < 0,001), et le débit cardiaque diminué (p < 0,01). La diminution de 0,01 U/min de la perfusion de vasopressine faisait chuter la concentration plasmatique des patients à 30 pg/ml. L arrêt de la vasopressine provoquait un effondrement de la tension artérielle. L hypersensibilité à la vasopressine constatée dans les états de choc vasoplégique est liée au fait que la dysautonomie «démasque» l effet presseur de la vasopressine en supprimant son effet bradycardisant. Cependant, s il a été démontré que la suppression du baroréflexe par une dénervation ou l administration d un ganglioplégique augmente considérablement le pouvoir vasoconstricteur de la vasopressine, d autres mécanismes peuvent intervenir et ce phénomène est probablement multifactoriel.

6 256 Sepsis sévère et choc septique Une étude randomisée contre placebo a été réalisée chez dix patients en choc septique hyperkinétique (9). Les patients ayant reçu de la vasopressine à faible dose (0,04 U/min) ont eu une augmentation significative de la tension artérielle systolique (de 98 à 125 mmhg, p < 0,05) et un sevrage des catécholamines a pu être réalisé. Aucune variation de la tension artérielle n a été constatée dans le groupe placebo, dont deux sujets sont décédés dans les vingtquatre heures contre aucun dans le groupe traité. Aucune différence entre les deux groupes n a été observée concernant le débit et l index cardiaque, ce qui était un élément en faveur d une dysautonomie et d une altération du baroréflexe dans le choc septique. Plusieurs études, conduites chez des patients en choc vasoplégique d origine non septique, ont confirmé ces données (4, 10-14, 17). Une étude randomisée contre placebo chez dix patients en choc vasoplégique après chirurgie cardiaque a mis en évidence une augmentation significative de la tension artérielle moyenne chez les patients recevant 0,10 U/min de vasopressine (57 à 84 mmhg). Les catécholamines ont été diminuées. Chez ces patients, les concentrations plasmatiques de vasopressine étaient particulièrement basses pour une situation de choc (< 20 pg/ml chez sept patients sur dix). Elles augmentaient rapidement sous perfusion de vasopressine exogène pour atteindre 150 pg/ml en moyenne (10). Les mêmes résultats (augmentation significative de la pression artérielle et sevrage partiel des catécholamines) ont été obtenus dans des séries de cas de patients en choc vasoplégique après circulation extra-corporelle (12), chirurgie cardiaque (13) ou administration de milrinone chez des insuffisants cardiaques (4). Dans cette dernière étude, la diurèse est améliorée sous vasopressine. Tsuneyoshi et al. ont traité par 0,04 U/min de vasopressine seize patients en choc septique sévère réfractaire aux catécholamines, pendant seize heures (15). Chez quatorze de ces patients, l état hémodynamique est resté stable sous vasopressine. La PAM a augmenté de 49 à 63 mmhg et les résistances vasculaires systémiques de à dynes/sec/cm -5 /m -2 (p < 0,05) deux heures après le début du traitement. L index cardiaque, les pressions artérielles pulmonaires, la fréquence cardiaque et la pression veineuse centrale n étaient pas modifiés. L analyse électrocardiographique du segment ST n a pas montré de modification et aucune complication cardiaque n a été rapportée. Enfin, la diurèse était significativement augmentée chez dix patients (p < 0,01), les six autres étant anuriques dès le début de l étude sans reprise de la diurèse. Une autre étude a analysé les données de cinquante patients en choc septique sévère ayant reçu une perfusion continue de vasopressine pendant quarante-huit heures (16). La PAM s est élevée de 18% dans les quatre heures suivant le début de la perfusion, puis s est stabilisée à vingt-quatre et quarante-huit heures (p = 0,06 et p = 0,08). Les pressions artérielles ont été inchangées et le débit cardiaque a diminué de 11% en quatre heures (p = 0,03). La diurèse a augmenté de 79% (p = 0,005) en quatre heures, puis s est stabilisée à vingt-quatre et quarante-huit heures. Les posologies des catécholamines coprescrites ont été réduites de 33% à la quatrième heure (p = 0,01) et de 50% à la quarante-

7 Vasopressine et analogues 257 huitième heure. Il est intéressant de noter que cinq parmi les six patients ayant présenté un arrêt cardiaque durant cette étude avaient reçu des doses de vasopressine supérieures à 0,05 U/min. Les auteurs ont conclu, en premier lieu, que la vasopressine, au cours du choc septique, majorait la PAM et la diurèse et permettait de sevrer les catécholamines. En second lieu, ils ont estimé que des posologies supérieures à 0,04 U/min s accompagnaient d effets délétères sans gain d efficacité. Très récemment, la première étude randomisée en double aveugle comparant les effets de la noradrénaline versus ceux de la vasopressine au cours du choc septique sévère a été réalisée (19). L objectif primaire a été de maintenir une PAM constante, quel que soit le traitement administré. Dans le groupe traité par de la vasopressine, les doses de noradrénaline ont été significativement diminuées à la quatrième heure (25 à 5 mg/min, p < 0,001). Les posologies de vasopressine utilisées ont varié entre 0,01 à 0,08 U/min. Dans le groupe noradrénaline, les posologies n ont pas été modifiées de manière significative. La PAM et l index cardiaque n ont pas été modifiés. La diurèse et la clairance de la créatinine n ont pas varié dans le groupe noradrénaline, alors qu elles ont augmenté significativement dans le groupe vasopressine. Le gradient de CO 2 gastrique et le segment ST électrocardiographique n ont pas été modifiés dans les deux groupes. Les auteurs ont conclu que l administration de vasopressine avait permis l épargne des autres agents vasopresseurs et avait amélioré significativement la fonction rénale chez ces patients en choc septique. Malgré ses effets favorables sur la fonction rénale et sur l'hémodynamique, peu de choses sont connues sur la possibilité d'effets secondaires de l'arginine vasopressine sur la fonction de chaque organe et, en particulier, sur l'hypoperfusion gastro-intestinale. Une étude réalisée sur onze patients en choc septique (34) a montré que la vasopressine à des doses de 0,04 U/min était responsable d'une augmentation significative de la PCO 2 gastrique à la quatrième heure. Il existe une corrélation importante entre le niveau plasmatique de vasopressine et le gradient de la pression artérielle gastrique en CO 2 (PgCO 2 ). Les auteurs ont conclu que la vasopressine peut être responsable d une hypoperfusion gastro-intestinale. Les patients ayant reçu, en association à la vasopressine, de fortes doses de noradrénaline, une interaction entre ces deux médicaments vasoconstricteurs ne peut pas être exclue. Cependant, les résultats d une autre étude réalisée sur des patients en choc septique ont été différents. La perfusion gastro-intestinale évaluée par tonométrie gastrique a été mieux préservée chez les patients traités par l association AVP et noradrénaline que ceux traité par noradrénaline seule (35). Après vingtquatre heures de traitement, le gradient de PgCO 2 a augmenté de 9 ± 15 à 17 ± 17 dans le groupe recevant AVP/NA et de 12 ± 17 à 26 ± 21 dans le groupe recevant la NA seule. Des résultats contradictoires ont également été retrouvés dans deux études réalisées chez des patients en choc septique. Chez sept patients recevant 50 mu/kg d AVP, le gradient de PgCO 2 a augmenté de 8 ± 6 à 48 ± 56 (36). Dans une autre étude réalisée chez douze patients recevant un traitement par noradrénaline, l addition d un traitement par AVP n a pas modifié le phi (37).

8 258 Sepsis sévère et choc septique Terlipressine dans le choc septique La terlipressine peut aussi être une option pour le traitement de la défaillance hémodynamique du choc septique, mais ce produit est moins maniable que la vasopressine à cause de sa demi-vie et de sa durée d action. La demi-vie de la terlipressine est de six heures, alors que celle de la vasopressine est seulement de six minutes. La terlipressine (tricyl-lysine-vasopressine) est un analogue de la vasopressine. Elle est rapidement métabolisée par l endopeptidase en lysinevasopressine qui a des propriétés vasoactives. La terlipressine a l'avantage d'être commercialisée en France. En pratique clinique, la terlipressine est administrée en bolus intraveineux intermittent pour stopper les hémorragies sur varices œsophagiennes. Le premier essai clinique pour évaluer l'efficacité de la terlipressine dans le choc septique a été réalisé sur une série de huit patients (38). La terlipressine a été administrée en simple bolus de 1 mg à des patients présentant un choc septique réfractaire au traitement vasopresseur classique. Une amélioration significative de la pression artérielle a été constatée durant les premières six heures, avec possibilité de sevrage total ou partiel des catécholamines. Dans une plus large étude (vingt patients), la terlipressine a été administrée en raison d une absence de réponse à l emploi de doses très élevées de catécholamines : > 2 µg/kg/min plus 25 mcg/kg/min de dopamine (39). Ces patients étaient en défaillance circulatoire majeure et proches de décéder d une hypotension artérielle réfractaire. L administration d un bolus de 1 mg de terlipressine, éventuellement suivi d un second vingt minutes après, a permis une normalisation de la PAM, accompagnée d une baisse de la fréquence cardiaque et de l index cardiaque. Aucun effet délétère n a été observé sur la consommation d oxygène et la concentration de lactate a progressivement diminué. La fonction rénale a aussi été significavement améliorée (39). La moitié des patients ont survécu. Une autre étude a été réalisée sur quinze patients présentant un choc septique traité par noradrénaline (0,6 µg/kg/min). Un bolus de 1 mg de terlipressine a permis d augmenter la PAM (34) et de réduire de manière significative l index cardiaque. L apport et la consommation d oxygène ont été significativement plus bas. La perfusion de la muqueuse gastrique mesurée par tonométrie a été améliorée après perfusion de terlipressine. Le rapport entre perfusion de la muqueuse gastrique et apport systémique en oxygène a ainsi été amélioré. Ces constatations peuvent être expliquées par une redistribution du débit cardiaque vers le territoire hépato-splanchnique (40). Les effets adverses de la terlipressine sur le métabolisme de l oxygène ont été constatés sur des études expérimentales animales (41). La terlipressine a été administrée en perfusion continue à des doses de 10 à 40 mg/kg/h, et a été responsable d une diminution significative de l index cardiaque et de l apport en oxygène. La consommation d oxygène a diminué alors que l extraction a augmenté. Ces modifications peuvent être responsables d un risque d hypoxie tissulaire, notamment dans les états septiques ou la demande en oxygène est augmentée. La terlipressine a aussi été utilisée sur une série de quatre enfants présentant un choc septique réfractaire

9 Vasopressine et analogues 259 aux catécholamines (42). Ce traitement a permis d augmenter la PAM et de diminuer, voire de sevrer totalement, la noradrénaline. Deux enfants sont décédés. Conclusion La vasopressine est une hormone aux multiples fonctions, ayant un rôle primordial dans les états de choc, en particulier le choc septique. L hypotension réfractaire observée à la phase tardive des chocs septiques pourrait être en partie liée à une concentration plasmatique anormalement basse de vasopressine. La correction de cette baisse de concentration au cours des chocs non vasoplégiques permet d observer un effet vasopresseur puissant et de diminuer les apports en catécholamines. La vasopressine potentialise l efficacité vasopressive des catécholamines. Elle présente, de plus, l avantage d exercer une vasoconstriction moins prononcée dans les territoires vasculaires coronarien et cérébral. Elle apporte un bénéfice sur la fonction rénale, bien que ces données méritent d être confirmées. La littérature ne mentionne pas d effets délétères sur les circulations mésentériques, cérébrale et cardiaque aux posologies préconisées par les auteurs. La plus grande prudence s impose pour des posologies supérieures à 0,04 U/min (voir Annexe 1). Toutefois, des posologies plus importantes ont été administrées sans que des effets indésirables n aient été observés. La vasopressine est donc une possibilité thérapeutique dans le choc septique, mais qu il faut réserver aux patients réfractaires à l emploi de catécholamines : fortes doses de noradrénaline (> 2,5 µg/kg/min) associées à de fortes doses de dopamine (25 µg/kg/min). Cependant, les données disponibles chez l homme restent modestes et des études complémentaires sont nécessaires avant de recommander plus largement son utilisation. La place de la terlipressine reste aussi à évaluer. Si ce médicament est employé, on peut proposer le schéma posologique suivant : < 50 kg : 1 mg IV ; de 50 à 70 kg : 1,5 mg IV ; > 70 kg : 2 mg IV. Un second bolus peut être administré après vingt minutes en cas d inefficacité.

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