NOUVELLES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES DANS LE TRAITEMENT DES DÉPRESSIONS RÉSISTANTES

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1 NOUVELLES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES DANS LE TRAITEMENT DES DÉPRESSIONS RÉSISTANTES Jérôme HOLTZMANN Clinique de Psychiatrie CHU - Equipe 1 GIN

2 La dépression Syndrome clinique connu mais différentes présentations Distinguer essentiellement unipolaire/bipolaire sur le plan nosographique

3 La dépression unipolaire Enquête Européenne 2011 (Wittchen et al, Neuropsychopharmacology, 2011) 6,9% de prévalence pour épisodes dépressifs en 2011 (3 ème rang) 38, 2% de prévalence pour maladies mentales

4 La dépression unipolaire Enquête Européenne 2011 (Wittchen et al, Neuropsychopharmacology, 2011) 6,9% de prévalence pour épisodes dépressifs en 2011 (3 ème rang) 38, 2% de prévalence pour maladies mentales Première cause de DALY Les maladies mentales représentent 26,6% des DALY OMS: 4 ème rang en 2002, 2 nd rang en 2030

5 Recommandations En cas d épisode dépressif léger, une psychothérapie est proposée en première intention, en fonction de l accessibilité de ce type de traitement et des préférences du patient. En cas d épisode dépressif modéré, les antidépresseurs sont proposés en première intention ; l association antidépresseurs psychothérapie peut être proposée en cas de difficultés psychosociales ayant un retentissement marqué En cas d épisode dépressif modéré à sévère, les antidépresseurs sont indispensables. L association antidépresseurs psychothérapie peut être proposée AFSSAPS 2002

6 Problématique 1 L échec du premier traitement antidépresseur: une règle plus qu une exception

7 Qualité de la réponse aux AD

8 Problématique 2 Historiquement, les antidépresseurs agissent avec un délai d action de 2 à 3 semaines Il faut prendre le temps d évaluer l efficacité d un traitement, au moins 4 voir 8 semaines

9 Problématique 2 Le délai d action expose à: Souffrance psychique, symptômes résiduels, coût social, risque suicidaire Ajouts de psychotropes (iatrogénie, dépendance, effet paradoxal pour les benzodiazépines)

10 Problématique 2 Le délai d action expose à: Souffrance psychique, symptômes résiduels, coût social, risque suicidaire Ajouts de psychotropes (iatrogénie, dépendance, effet paradoxal pour les benzodiazépines) Prédiction des patients en rémission? Compliance?

11 LES ANTIDÉPRESSEURS: UN DELAI D ACTION À RECONSIDERER?

12 Les antidépresseurs, un délai d action à reconsidérer? Cliniquement, perception d une hétérogénéité Littérature montre(szegedi et al, 2009): Amélioration perceptible dès la 2 ème semaine Semble exister pour différentes classes: IRS, IRSNa, Mirtazapine Difficultés méthodologiques de définition

13 Les antidépresseurs, un délai d action à reconsidérer? Quelle sensibilité/spécificité (Szegedi et al, J Clinical Psy, 2011)?

14 Les antidépresseurs, un délai d action à reconsidérer? Quelle sensibilité/spécificité (Szegedi et al, J Clinical Psy, 2011)? Spécificité

15 Les antidépresseurs, un délai d action à reconsidérer? Quid de la cat? Nouvelles stratégies (Tadic et al, Trials, 2010)? Importance du suivi clinique précoce

16 AU DELA DU DOGME DES SEMAINES

17 Au delà du dogme des semaines ECT (Manuel ECT) Privation de sommeil (Giedke et al, 2002) Stimulation cérébrale profonde

18 Au delà du dogme des semaines ECT (Manuel ECT) Privation de sommeil (Giedke et al, 2002) Stimulation cérébrale profonde Mais avant tout le virage maniaque

19 Une nouvelle stratégie pharmacologique? Kétamine comme «antidépresseur»?

20 Une nouvelle stratégie pharmacologique? Kétamine comme «antidépresseur»: Délai d action bref: dès 40 minutes Efficacité supérieure? Durée de l effet limitée Zarate et al 2006, 71 % patients répondeurs, 30% en rémission à 24 h 35% de répondeurs à une semaine Tolérance: sédation, effets psychomimétiques

21 Kétamine comme «antidépresseur» Quelle place dans les stratégies thérapeutiques? Traitement ultra aigu pour le risque suicidaire (Price, Diazgranados et al) Traitement des dépressions pharmaco résistantes Quelle stratégie sur le long terme? Unipolaire/Bipolaire Potentialisation ECT Antidépresseurs

22 Des mécanismes d action en partie connus Machado Vieira et al, Pharmacol Ther, 2009

23 De nouvelles pistes physiopathologiques Données post mortem, génétiques, d imagerie impliquant le glutamate dans la dépression (Sanacora, 2008) In vivo et in vitro, modifications de la neurotransmission glutamatergique par les «antidépresseurs» (Manji, 2003) Hypothèse physiopathologique de la neuroplasticité

24 De nouvelles pistes physiopathologiques Données post mortem, génétiques, d imagerie impliquant le glutamate dans la dépression (Sanacora, 2008) In vivo et in vitro, modifications de la neurotransmission glutamatergique par les «antidépresseurs» (Manji, 2003) Hypothèse physiopathologique de la neuroplasticité Kétamine, antagoniste NMDA: un outil pour étudier la physiopathologie de la dépression?

25 LES ESSAIS CLINIQUES AVEC LA KETAMINE

26 KETADEP Evaluer l efficacité de l association d une injection de kétamine et de la venlafaxine dans l épisode dépressif majeur sévère durant six semaines. Essai thérapeutique d efficacité phase III, randomisé, contrôlé en groupes parallèles, en double aveugle, monocentrique Equipes: Unité troubles de l humeur LPNC (UPMF)

27 KETADEP Objectif principal : Evaluer l efficacité de l association kétamine (une perfusion de 0.5mg/kg) et venlafaxine par rapport à l emploi de venlafaxine seule dans le traitement de la dépression majeure à six semaines de traitement Objectifs secondaires : Comparer la cinétique d évolution du score MADRS entre les deux groupes de traitements de S0 à S6 et de S6 à M6 (kétamine/venlafaxine et placebo/venlafaxine). Comparer les taux de rechute entre les deux groupes de traitements entre S0 et S6 et entre S6 et M6. Evaluer l action de l association kétamine/venlafaxine sur les neurotransmissions GABAergique et glutamatergique par l excitabilité corticale pendant 6 semaines (étude ancillaire). Evaluer l action de l association kétamine/venlafaxine sur le fonctionnement du cortex pré frontal dorso latéral par l oculométrie pendant 6 mois (étude ancillaire).

28 Principe d induction électromagnétique de Mickael Faraday (1831) Un courant électrique généré dans une bobine A produit un champ magnétique qui induit un flux de courant électrique dans une seconde bobine B située à proximité immédiate Ce courant secondaire est appelé courant secondaire induit

29 Application de ce principe sur le cerveau la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) En TMS, la seconde bobine est remplacée par le tissu cérébral et le champ magnétique induit provoque des modifications de l activité neuronale Courant électrique généré dans une bobine Champ magnétique traverse le scalp - Champ électrique secondaire induit va modifier l activité neuronale localement - Action localisée sous la bobine et à distance par les circuits neuronaux impliqués 29

30 EXCITABILITÉ CORTICALE Travaux en collaboration avec le LPNC-Pr Marendaz Dépression : ralentissement moteur et réduction de l activation frontale (Dantchev & Widlöcher, 1998 ; Mondal et al., 2007) mesure d excitabilité corticale (Pascual Leone et al. 1994). TMS comme outil d investigation neurophysiologique. Stimulations sur le cortex moteur et PEM enregistrés sur le muscle ciblé : Réponse relative à l excitabilité du cortex moteur avec 2 dimensions. Cortico-spinale Stimulations simples Intracorticale (cortico- corticale) Doubles stimulations 30

31 EXCITABILITÉ CORTICALE : LES MESURES PEM : Muscle abducteur pouce ou premier interosseux main. - Seuil moteur au repos (RMT) : Intensité min pour l obtention de 5 PEM> 50 µv/10 stim. - Baseline : PEM à 120% RMT. Nombre de neurones moteurs cortico-spinaux activés. - Période de silence cortical (CSP) : Extinction PEM durant contraction volontaire. Interneurones corticaux inhibiteurs (R. GABA B ). CSP - Doubles stimulations (paired-pulse): Stimulus conditionnant infraliminaire (80%) puis stimulus test supraliminaire (= baseline) séparés d intervalles inter-stimuli (ISI). ISI 2 à 6 ms : inhibiteur (R. GABA A ) (Kujirai et al., 1993) ISI > 6 ms : facilitateur (R. NMDA) (Ziemann et al., 1998) 31 The Oxford Handbook of Transcranial Stimulation - Oxford University Press.

32 OCULOMÉTRIE Etude mouvements oculaires Implique réseau complexe mais bien connu. Différentes tâches dont PS, AS, NS : mesures d intérêts caractéristiques telles que les latences et le taux d erreurs. CPFDL impliqué dans dépression ET antisaccades (AS). AS : Distracteur en périphérie, inhiber le mouvement réflexe et produire un mouvement dans la position miroir. Mouvement vers distracteur = Erreur d inhibition. AS correcte Erreur d inhibition D après Munoz & Everling, 2004

33 Troubles de l humeur et Oculométrie Les tâches AS / NS vont fortement impliquer le cortex préfrontal DLPFC (inhibition de la réponse oculaire inadéquate), dont l activité est déficitaire dans les troubles de l humeur Contrôles saccadiques Müri, R.M. & Nyffeler, T. (2008). Neurophysiology and neuroanatomy of reflexive and volitional saccades as revealed by lesion studies with neurological patients and transcranial magnetic stimulation (TMS). Brain & Cognition, 68, Main cortical pathways involved in saccade control (Pierrot-Deseilligny et al. 2005)

34 OCULOMÉTRIE= tache anti saccades chez des sujets déprimés Wegener, Johnston & Everling, 2008 : X Microstimulation Inhibition mouvement réflexe CPFDL controlatéral au distracteur Activation boucle neuronale bilatérale. Hypothèses : 1.Si patients présentent activation du CPFDL erreurs d inhibition en AS ; CPFDL FEF 2.Si latéralisé en défaveur du CPFDL gauche : Asymétrie en fonction du CV distracteur (>CVD). CS 34

35 Autres protocoles CH Le Vinatier (Bron): étude d une potentialisation de l ECT par la kétamine D autres cibles pharmacologiques dans l industrie pharmaceutique

36 QUEL EST L OBJECTIF ESSENTIEL?

37 Faut il se satisfaire d une rémission partielle? A. B. C. D. Mediane Semaines Bien Guérison complète, 1 3 épisodes (n = 121) Guérison complète, > 3 épisodes (n = 34) 79.0 Guérison avec s. résiduels, 1 3 épisodes (n = 57) 34.0 Guérison avec s. résiduels, > 3 épisodes (n = 25) 28.0 Probabilité de rester en guérison (courbe de survie) Semaines entre la première rechute et n importe quel épisode dépressif (majeur, mineur ou dysthymique) (prospectif) La présence de symptômes résiduels est un facteur de risque de rechute plus fort que le nombre d épisodes antérieurs (OR = 3,65 vs 1,64). Différence statistiquement significative entre toutes les courbes, excepté pour C vs D 16. Judd LL et al. Major depressive disorder : a prospective study of residual subthreshold depressive symptoms as predictor of rapid relapse. J Affect Disord 1998 ; 50 (2 3) :

38 Conclusion De nombreux patients souffrant de dépression ne sont pas ou insuffisamment soignés Une meilleure compréhension des soins que nous proposons à l heure actuelle amènera t t elle une amélioration des soins à court moyen long terme? De nouvelles pistes pharmacologiques ouvrent des perspectives prometteuses

39 Schéma de l étude RANDOMISATION Venlafaxine 75 mg/j + Injection Kétamine Venlafaxine 75 mg/j + Injection Placebo venlafaxine 150mg/j Si absence réponse clinique, augmentation de la venlafaxine 225 mg/j Sortie d étude si : - Absence de rémission clinique à S6 - Rechute entre S6 et M6 J-7 J0 J5 S4 S6 M6- fin Période de sevrage Evaluation clinique Evaluation clinique critère jugement principal Evaluation clinique finale Recrutement et Sevrage Intervention thérapeutique Consolidation J7 Suivi hospitalier Suivi hospitalier ou ambulatoire

40 Wittchen et al, Neuropsychopharmacology, 2011

41 Wittchen et al, Neuropsychopharmacology, 2011

42 DISCUSSION EFFET DE LA DÉPRESSION SUR L EXCITABILITÉ CORTICALE Réduction seuil d excitabilité du cortex moteur chez patients vs. contrôles. Asymétrie parfois retrouvée Patients déprimés présentent principalement un déficit de l inhibition intracorticale : Déficit Gabaergique ++ Le déficit GABA-A serait spécifique aux déprimés pharmacoresistants Le déficit GABA-B (raccourcissement de la durée de silence corticale après un stimuli unique supra seuil), serait un marqueurtrait de dépression (présence en phase dépressive ou euthymique) (Levinson et al., 2010; Daskalakis et al., 2010). Variabilité interindividuelle importante : Intérêt d évaluations intra individuelles (asymétrie et suivi). 42

43 OCULOMÉTRIE Etude mouvements oculaires Implique réseau complexe mais bien connu. Différentes tâches dont PS, AS, NS : mesures d intérêts caractéristiques telles que les latences et le taux d erreurs. CPFDL impliqué dans dépression ET antisaccades (AS). AS : Distracteur en périphérie, inhiber le mouvement réflexe et produire un mouvement dans la position miroir. Mouvement vers distracteur = Erreur d inhibition. AS correcte Erreur d inhibition D après Munoz & Everling, 2004

44 Troubles de l humeur et Oculométrie Les tâches AS / NS vont fortement impliquer le cortex préfrontal DLPFC (inhibition de la réponse oculaire inadéquate), dont l activité est déficitaire dans les troubles de l humeur Contrôles saccadiques Müri, R.M. & Nyffeler, T. (2008). Neurophysiology and neuroanatomy of reflexive and volitional saccades as revealed by lesion studies with neurological patients and transcranial magnetic stimulation (TMS). Brain & Cognition, 68, Main cortical pathways involved in saccade control (Pierrot-Deseilligny et al. 2005)

45 OCULOMÉTRIE= tache anti saccades chez des sujets déprimés Wegener, Johnston & Everling, 2008 : X Microstimulation Inhibition mouvement réflexe CPFDL controlatéral au distracteur Activation boucle neuronale bilatérale. Hypothèses : 1.Si patients présentent activation du CPFDL erreurs d inhibition en AS ; CPFDL FEF 2.Si latéralisé en défaveur du CPFDL gauche : Asymétrie en fonction du CV distracteur (>CVD). CS 45

46 ANTISACCADES CHEZ DES PATIENTS DPR (PHRC) Etude multicentrique: Efficacité de la rtms vs. venlafaxine dans le traitement des DPR. rtms 1Hz CPFDL droit, double aveugle, contrôlée, randomisée, avec suivi d un an. 8 Patients EDM, Scores HDRS 17 > 22, résistance à deux antidépresseurs. Phase aigue J0 à JR : Rémission/J42, séances quotidiennes, évaluations hebdomadaires. Phase de maintien (1 an) : Espacement des séances, évaluations mensuelles. Variable d intérêt = erreurs en AS : Paradigme d AS bloc nombre d observations. 80 essais pilotés par l œil : Gap vs. Overlap, Gauche vs. Droite Identification 6 vs. 9 (Guyader, Malsert & Marendaz, 2010) Gap 200ms (vs. Ov) Cible 1sec Cue max 2sec Gaze Gauche Fixation 1sec Gaze 60ms 46

47 ANALYSES RÉPONDEURS VS. NON RÉPONDEURS - Rémission : Score inférieur à un seuil : HDRS < 8 Ici, considérés comme répondeurs patients en rémission en fin phase active. Réduction >50% mais sans rémission = réponse partielle. Erreurs d inhibition Non-répondeurs (NR) : Taux d erreurs importants sans modification significative au cours de la phase active. Répondeurs (R): Taux inférieurs aux NR dès J0 (p<.001). erreurs (32% vs. 18%, p<.001) Asymétries? Aucune asymétrie dans analyse de groupe. R : améliorent performances bilatérales NR : Aucune amélioration Asymétrie / observations individuelles

48 Comparaison répondeurs non répondeurs en NS Pourcentage d'erreurs en NS * début de la cure fin de la cure 2 0 répondeurs non répondeurs Ce résultat est encore plus flagrant en NS ou l on a moins de 1% d erreurs pour les répondeurs VS 14% pour non répondeurs

49 PARADIGME SPAN DANS LE TROUBLE BIPOLAIRE SACCADES PRO ANTI NO 49

50 Paradigme SPAN : En vert les PS, le sujet doit regarder en direction de l indice > activation En rouge les AS où il doit regarder du côté opposé > inhibition et activation controlatérale En bleu les NS le sujet ne doit pas aller voir l indice > inhibition

51 Interprétation: AntiSaccade NonSaccade Erreurs d inhibition en AS Marqueur de trait de la pathologie BP Erreurs d inhibition en NS Marqueur d état de la pathologie BP REM: Diagnostic phase euthymique problématique