Étude pharmaco-épidémiologique descriptive EGFR-2013-CPHG

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1 PROTOCOLE DE RECHERCHE Étude pharmaco-épidémiologique descriptive EGFR-2013-CPHG Caractéristiques des patients traités par erlotinib pour un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avec mutation activatrice de l EGFR Coordinateur Dr Didier DEBIEUVRE (CHG Mulhouse) Comité scientifique Dr Chrystèle LOCHER (CHG Meaux) Dr Jacques LE TREUT (CHG Aix-en-Provence) Dr Olivier MOLINIER (CHG Le Mans) Dr Lionel MOREAU (CHG Colmar) Pour toute information, contactez : Dr Nejma ABBED egfr-2013-cphg@margauxorange.com Tél. : Fax :

2 1. Synopsis Titre de l étude Étude pharmaco-épidémiologique descriptive EGFR-2013-CPHG : Caractéristiques des patients traités par erlotinib pour un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avec mutation activatrice de l EGFR État de la question En France, le cancer du poumon est un problème de santé publique majeur : il est la 1 re cause de mortalité par cancer chez l homme et la 3 e chez la femme où son incidence est en augmentation. En 2010, le CBNPC représentait 86,3% des cancers bronchopulmonaires primitifs (CBP) pris en charge dans les CHG et inclus dans l étude KBP-2010-CPHG. Selon la même étude, la plupart de ces cancers étaient diagnostiqués à un stade avancé (9,5% de stade IIIB et 58,3% de stade IV selon la 7 e édition de la classification TNM [tumor, node, metastasis]). Enfin, une recherche de mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR, pour epidermal growth factor receptor) au moment du diagnostic du cancer était réalisée chez environ un tiers des patients et environ 1 tumeur sur 10 était alors porteuse d une mutation activatrice de l EGFR. Selon le dernier rapport de l Institut national du cancer (INCa), «Les tests de génétique moléculaire pour l accès aux thérapies ciblées en France en 2011», une recherche de mutation activatrice de l EGFR a été réalisée pour patients atteints d un CBNPC localement avancé ou métastatique en 2010, contre en Le nombre d examens réalisés a ainsi été multiplié par 6 en un an. Le taux de mutation activatrice de l EGFR, égal à 10,5% (11,7% en 2009), variait entre 6,9% et 20,6% selon le laboratoire. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI, pour tyrosine-kinase inhibitors) de l EGFR (erlotinib et géfitinib) sont aujourd hui des molécules majeures de thérapie ciblée dans le cancer du poumon. Ces thérapies ciblées sont indiquées en 1 re ligne de traitement chez les patients avec un CBNPC localement avancé ou métastatique porteur d une mutation activatrice de l EGFR. Seul l erlotinib est également indiqué après échec d au moins une ligne de chimiothérapie chez les patients avec un CBNPC localement avancé ou métastatique, quel que soit leur statut EGFR. En effet, l erlotinib est indiqué : - Depuis septembre 2005, dans les formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC indépendamment du statut mutationnel EGFR après échec d au moins une ligne de chimiothérapie ; - Depuis avril 2010, en monothérapie dans le traitement de maintenance chez les patients avec une maladie stable après 4 cycles d une 1 re ligne de chimiothérapie standard à base de sels de platine dans les formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC indépendamment du statut mutationnel EGFR ; - Depuis août 2011, en 1 re ligne de traitement chez les patients adultes avec CBNPC avancé ou métastatique porteur d une mutation activatrice de l EGFR. Lors de l étude KBP-2010-CPHG, la stratégie thérapeutique de 1 re intention de presque un patient sur deux incluait un TKI (erlotinib ou géfitinib). Rationnel L augmentation du nombre et du pourcentage de femmes parmi les patients atteints de CBNPC et l augmentation du nombre et du pourcentage d adénocarcinomes parmi les CBNPC, associées à la plus grande prévalence de mutation de l EGFR chez les femmes et en cas d adénocarcinome, devraient conduire à une augmentation du nombre de demandes de recherche de mutation de l EGFR et à une augmentation du nombre de patients présentant une tumeur avec une mutation activatrice de l EGFR. Or, tout patient atteint de CBNPC localement avancé ou métastatique porteur d une mutation activatrice connue de l EGFR recevra un TKI (erlotinib et géfitinib) soit en 1 re ligne, soit en 2 e ligne de traitement, et certains patients recevront en traitement de maintenance l erlotinib. Le nombre de prescriptions de TKI en général et d erlotinib plus particulièrement devrait donc augmenter. Les prescriptions d erlotinib devraient également augmenter avec, depuis novembre 2012, le remboursement à 100% du TARCEVA (erlotinib, Laboratoire Roche) dans le traitement de 1 re ligne des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC chez les patients présentant des mutations activatrices de l EGFR. Jusqu ici, le TARCEVA n était indiqué et remboursé que dans le traitement des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC après échec d au moins une ligne de chimiothérapie. C est dans ce contexte que le CPHG se propose de mener une étude épidémiologique chez les patients ayant un CBNPC avec une mutation activatrice de l EGFR et traités par erlotinib, quelle que soit la ligne de traitement, afin notamment de mieux connaitre les modalités de prescription de l erlotinib et de décrire les caractéristiques des patients traités par ce TKI. 2

3 Objectifs de l étude Objectif principal - Décrire les caractéristiques des patients traités par erlotinib (quelle que soit la ligne de traitement et par ligne de traitement) pour un CBNPC avec mutation activatrice de l EGFR. Objectifs secondaires - Décrire les conditions de réalisation de la recherche de ces mutations (origine du prélèvement, technique utilisée et délais) ; - Décrire les mutations activatrices de l EGFR ayant conduit à l initiation du traitement par erlotinib (localisation et type de mutation) ; - Décrire les conditions de prescription et d arrêt (fin programmée de traitement, intolérance/toxicité, progression, mutation EGFR ou autre à préciser) du traitement par erlotinib ; - Évaluer l impact du traitement anticancéreux en termes de réponse tumorale (critères RECIST, pour response evaluation criteria in solid tumors), réponse clinique (évaluation par le médecin), morbidité et mortalité, évènements indésirables et qualité de vie (QdV) (évaluation par le patient). Population concernée Critères d inclusion - Âge 18 ans ; - CBNPC localement avancé ou métastatique (stade IIIB non irradiable ou IV) ; - CBNPC avec mutation activatrice de l EGFR ; - Patient devant initier ou ayant initié depuis le 1 er septembre 2013 un traitement par erlotinib quels que soient la ligne de traitement et le type histologique du cancer ; - Patient suivi par un médecin dans un service de pneumologie d un CHG ; - Patient informé par oral et par écrit sur l étude et ayant consenti au recueil des données le concernant dans le cadre de l étude. Critères de non-inclusion - Patient traité par erlotinib dans le cadre d un essai thérapeutique ; - Patient ne pouvant pas être suivi pendant toute la durée de l étude ; - Patient jugé inapte à répondre aux questions de l étude pour des raisons linguistiques, cognitives, ou organisationnelles ; - Patient privé de liberté à la suite d une décision judiciaire ou administrative. Type d étude et méthodologie Étude pharmaco-épidémiologique observationnelle, descriptive, longitudinale, avec recueil rétrospectif et prospectif (étude ambispective) de données auprès d une cohorte de patients traités par erlotinib pour un CBNPC localement avancé ou métastatique avec une mutation activatrice de l EGFR. Étude nationale, multicentrique, n affectant pas la prise en charge médicale des patients. Recrutement des investigateurs En décembre 2013, tous les médecins connus pour exercer dans un service de pneumologie d un CHG seront invités par courrier à participer à l étude. De décembre 2013 à janvier 2014, les médecins acceptant de participer retourneront au centre de gestion de l étude le bulletin investigateur joint au courrier d invitation. Fin janvier 2014, les médecins ayant accepté de participer à l étude (médecins investigateurs) recevront les documents de l étude, et le lien et les codes d accès à leur e-crf (pour electronic-case report form). Recrutement des patients À partir du 1 er février 2014 et jusqu au 31 août 2015 (inclus), chaque médecin investigateur inclura consécutivement tout patient volontaire suivi dans le service pour un CBNPC localement avancé (stade IIIB non irradiable) ou métastatique (stade IV) avec une mutation activatrice de l EGFR et traité par erlotinib depuis le 1 er septembre 2013 ou initiant un traitement par erlotinib entre le 1 er février 2014 et le 31 août Recueil des données Chaque investigateur remplira un questionnaire électronique (e-crf) anonymisé pour chaque patient inclus. Il s engagera à réaliser un recueil exhaustif des données du questionnaire. La durée de suivi pour chaque patient sera de 2 ans. 3

4 Données recueillies Données recueillies à la visite d inclusion - Patients : date de naissance, origine ethnique, sexe, tabagisme, taille, poids, indice de performance (selon l Organisation mondiale de la santé [OMS]), QdV (FACT-L, pour functional assessment of cancer therapy - lung) uniquement pour les patients débutant le traitement par erlotinib à la visite d inclusion ; - CBNPC : date de diagnostic, type histologique, stade, présence et localisation des métastases ; - Mutation activatrice de l EGFR : date du prélèvement, d envoi à la plateforme, de réception du résultat, origine du prélèvement, plateforme d analyse, technique utilisée, et résultats en termes de localisation (exons 18 à 21) et de mutation (del19, L858R, L861Q, G719S, G719A, G719C ) ; - Stratégies thérapeutiques antérieures (si applicable) : description et motif de l arrêt ; - Traitements prescrits (dont dose d erlotinib) lors de la visite d inclusion. Données recueillies à la visite d initiation du traitement par erlotinib (si visite d initiation du traitement différente de la visite d inclusion) - Date de la visite ; - Caractéristiques des patients : tabagisme, poids, indice de performance ; - Traitements prescrits (dont dose d erlotinib) lors de la visite d initiation. Données recueillies à chaque visite de suivi (M3, M6, M9, M12, M18, M24) - Patients : tabagisme, poids, indice de performance, QdV (uniquement à M6, M12, M18 et M24 pour patients ayant initié le traitement par erlotinib au moment de l inclusion) ; - Évaluation du traitement entre 2 visites de suivi de l étude : o Réponse clinique selon l appréciation du médecin investigateur et réponse tumorale selon les critères RECIST ; o Observance au traitement par erlotinib (évaluation par interview du patient) : arrêt transitoire et, si oui, durée et motif, et non prise d une ou plusieurs doses (oubli passager) ; o Évènements indésirables avec nature, date de début et de fin, lien de causalité, prise en charge, sévérité et conséquences ; o Traitements préventifs des effets secondaires connus d erlotinib pris ; o Nouvelle thérapie anticancéreux (si applicable) : description et motif de l arrêt. - Traitements prescrits à la fin de la visite de suivi ; o Modification ou arrêt du traitement par erlotinib avec date et motifs du changement (si applicable) ; o Traitements préventifs des effets secondaires connus d erlotinib prescrits ; o Nouvelle thérapie anticancéreuse administrée (si applicable). Données recueillies tout au long de l étude - Évènements indésirables graves (grossesses incluses) avec nature, date de début et de fin, lien de causalité, prise en charge, sévérité, et conséquences. Méthode d analyse des données Les analyses seront réalisées à l aide du logiciel R. Aucune hypothèse ne sera testée pour l objectif principal comme pour les objectifs secondaires. Une analyse descriptive de tous les critères d évaluation sera réalisée sur la population totale et en fonction des lignes de traitement. Les données recueillies seront décrites : - Moyenne, écart type (ET), médiane, quartiles, pour les variables quantitatives ; - Effectif et pourcentage pour les variables qualitatives. La survie est définie comme le délai entre la date du diagnostic histologique ou cytologique du CBP primitif et la date du décès. Les taux de survie à 1 et 2 ans seront calculés par la méthode de Kaplan-Meier et présentés avec leur intervalle de confiance à 95% (IC 95%). À la demande du comité scientifique, des analyses complémentaires pourront être effectuées. 4

5 Nombre de patients Rémunération L analyse statistique étant descriptive, le calcul de la taille de l échantillon n est pas basé sur un test d hypothèse statistique. Le nombre de patients avec une mutation activatrice de l EGFR traités par erlotinib inclus au total et par ligne de traitement devra cependant être suffisant pour l analyse descriptive des données. Le taux de mutation activatrice de l EGFR retrouvé chez les patients testés en 2010 était de 10,5% selon les données de l INCa et de 10,4% selon l étude KBP-2010-CPHG. Compte tenu des changements épidémiologiques observés (femmes, non-fumeurs, adénocarcinomes), ce taux devrait rester proche de 10%, y compris en cas d augmentation du nombre de recherches. De plus, dans l étude KBP-2010-CPHG, une recherche de mutation activatrice de l EGFR avait été réalisée chez un peu plus d un tiers des patients. Du fait de la meilleure connaissance par les centres des modalités pratiques de ces tests et de l augmentation depuis quelques années du nombre de femmes et du nombre d adénocarcinomes (principales cibles de ces tests), le taux de recherche d une mutation activatrice de l EGFR devrait avoir augmenté depuis En l estimant à 60%, 6% des patients vus dans les centres investigateurs devraient donc être testés et présenter une mutation activatrice de l EGFR. Lors de l étude KBP-2010-CPHG, environ la moitié des patients avec une mutation activatrice de l EGFR recevaient un TKI en 1 re ligne de traitement. Selon le laboratoire producteur, l erlotinib représente un quart des prescriptions de TKI en 1 re ligne de traitement. En se basant sur un même ratio de prescription erlotinib/géfitinib et ce malgré le récent remboursement d erlotinib dans cette indication, 50% des patients avec une mutation activatrice de l EGFR devraient être traités par un TKI et 12,5% des patients avec une mutation activatrice de l EGFR devraient être traités par erlotinib en 1 re ligne de traitement et donc pouvoir être inclus dans l étude. Pour les 50% de patients avec une mutation activatrice de l EGFR ne recevant pas un TKI en 1 re ligne, environ 80%, soit 40% des patients, devraient être traités par un TKI en 2 e ligne ou plus. Les 20% de patients avec une mutation activatrice de l EGFR restant ne seront pas traités car décédés trop précocement, participant à un protocole de recherche... Considérant que l erlotinib représente la vaste majorité des prescriptions de TKI après la 1 re ligne de traitement (soit environ 75% des prescriptions), 30% des patients avec une mutation activatrice de l EGFR devraient être traités par erlotinib en 2 e ligne de traitement ou plus et donc pouvoir être inclus dans l étude. Au final, le pourcentage de patients avec une mutation activatrice de l EGFR, qui devraient être traités par erlotinib et pouvoir être inclus dans l étude, devrait donc avoisiner les 42,5%. En 2011, une cinquantaine de centres se sont portés volontaires pour participer à l étude ESCAP-2011-CPHG (étude ancillaire de l étude KBP-2010-CPHG). Ces centres avaient inclus environ patients dans KBP CPHG. Pour cette étude, où 50 centres volontaires sont également attendus, une période d inclusion de 2 ans (5 mois en rétrospectif et 19 mois en prospectif) est donc requise pour disposer d un nombre de patients suffisants au total et par ligne de traitement. En effet, une période de recrutement de 2 ans devrait permettre d avoir accès aux données d environ patients, dont 480 patients porteurs d une mutation activatrice de l EGFR (6% des patients). Sur ces 480 patients porteurs d une mutation activatrice de l EGFR, 204 patients devraient être traités par erlotinib (42,5% des patients avec la mutation), 60 par erlotinib en 1 re ligne de traitement (12,5% des patients avec la mutation) et 144 par erlotinib en 2 e ligne ou plus (30% des patients avec la mutation). Ce recueil de données sera rémunéré jusqu à 600 Euros pour un patient suivi pendant deux ans, soit 7 visites. 5

6 2. Table des matières 1 Synopsis Table des matières Introduction Le cancer du poumon 3.2 Mutation activatrice de l EGFR et thérapies ciblées dans le cancer du poumon 3.3 Prise en charge du CBNPC localement avancé ou métastatique 3.4 Erlotinib 3.5 Rationnel de l étude 4 Objectifs de l étude Objectif principal 4.2 Objectifs secondaires 5 Investigateurs et organisation de l étude Promoteur de l étude 5.2 Investigateur-coordinateur de l étude 5.3 Comité de pilotage de l étude 5.4 Centres et investigateurs 5.5 Centre de gestion et analyse statistique 6 Schéma général de l étude Constitution de la cohorte et recueil des données à l inclusion 6.2 Suivi des patients 7 Population de l étude Information des patients, consentement, et modalités de recrutement 7.2 Nombre de patients 7.3 Critères d inclusion 7.4 Critères de non-inclusion 7.5 Traitements antérieurs et/ou concomitants 7.6 Sortie d étude 8 Critères d évaluation Les critères d évaluation 8.2 Les données recueillies 9 Procédures de l étude Recrutement des médecins et des patients 9.2 Recueil des données 9.3 Rémunération des investigateurs 9.4 Transmission des données 9.5 Communication des résultats 10 Analyse statistique Taille de l échantillon 10.2 Méthodes statistiques 11 Considérations légales et éthiques Considérations éthiques 11.2 Information des patients 11.3 Pharmacovigilance 11.4 Amendement au protocole 11.5 Archivage 12 Liste des abréviations Références Annexes Cancer du poumon - Classification internationale (TNM, 7 e édition) 14.2 Indice de performance (PS, pour performance status) 14.3 Note d information aux patients 14.4 Questionnaire 14.5 Fiche Pharmacovigilance 6

7 3. Introduction 3.1 Le cancer du poumon Incidence et mortalité Le cancer du poumon occupe une place prépondérante en France en termes de nouveaux cas diagnostiqués chaque année. Avec nouveaux cas estimés en 2011, chez l homme et chez la femme, le cancer du poumon est par sa fréquence au 2 e rang des cancers chez l homme après le cancer de la prostate ( nouveaux cas) et au 3 e rang des cancers chez la femme après le cancer du sein et le cancer colorectal ( et nouveaux cas, respectivement) [1]. Si, depuis quelques années, l incidence du cancer du poumon en France semble se stabiliser chez l homme (taux standardisé monde : 51,7 en 1990, 52,6 en 2000, et selon les dernières projections, 52,7 en 2011), elle reste élevée et proche de celle observée dans l Union européenne, au Canada ou aux États-Unis. Chez la femme, au contraire, depuis 30 ans l incidence du cancer du poumon en France ne cesse d augmenter, probablement du fait de l augmentation du tabagisme féminin. Le taux d incidence standardisé monde est passé chez la femme en France de 3,6 en 1980, à 5,6 en 1990, à 9,7 en 2000 et, selon les dernières projections, à 20,7 en Ce taux est proche de celui observé dans l Union européenne, mais reste inférieur à celui des femmes canadiennes ou américaines [1][2]. Le cancer du poumon occupe une place prépondérante en France en termes de décès. En France, en 2011, on estime à le nombre de décès par cancer du poumon. Le cancer du poumon était de loin la 1 re cause de décès par cancer chez l homme ( décès estimés en 2011 contre pour le cancer colorectal et pour le cancer de la prostate) et la 3 e cause de décès par cancer chez la femme (8 100 décès estimés en 2011 contre pour le cancer du sein et pour le cancer colorectal) [1]. Si depuis les années 2000, avec un taux standardisé monde de 46,7 entre 1984 et 1988, 47,7 entre 1994 et 1998, 42,3 entre 2004 et 2008 et, selon les dernières projections, 37,9 en 2011, la mortalité par cancer du poumon diminue chez l homme, elle ne cesse au contraire d augmenter chez la femme : taux standardisé monde de 4,6 entre 1984 et 1988, 6,6 entre 1994 et 1998, 9,9 entre 2004 et 2008 et, selon les dernières projections, 12,6 en Le taux de mortalité chez les femmes en France n atteint toutefois pas le taux de mortalité chez les hommes en France, ou les taux de mortalité rapportés chez les femmes aux États-Unis ou au Canada [1]. Le cancer du poumon touche des personnes relativement jeunes. En France, en 2011, 46,1% des hommes et 52,4% des femmes chez qui un cancer du poumon était diagnostiqué avaient moins de 65 ans. L âge moyen au diagnostic était de 64 ans pour les femmes et de 65 ans pour les hommes. De plus, 39% des décès par cancer du poumon chez l homme et 44% chez la femme survenaient avant l âge de 65 ans [1]. En 2000 et en 2010, le Collège des pneumologues des hôpitaux généraux (CPHG) a promu les études KBP-2000-CPHG et KBP CPHG [3][4]. Ces deux études réalisées à 10 ans d intervalle incluaient tous les patients suivis dans les services de pneumologie des centres hospitaliers généraux (CHG) pour un cancer bronchopulmonaire primitif (CBP) diagnostiqué entre le 1 er janvier et le 31 décembre. Leurs résultats montrent qu en 10 ans, l âge moyen des patients au moment du diagnostic a légèrement augmenté, passant de 64,3 +/- 11,5 ans en 2000 à 65,5 +/- 11,3 ans en 2010 (p<0,0001) [5]. Le cancer du poumon est de mauvais pronostic. En France, selon l Institut national du cancer (INCa), entre 1989 et 1997, les taux de survie des patients après diagnostic étaient respectivement de 43% à 1 an et de 14% à 5 ans. Le pronostic est d autant plus défavorable qu au moment du diagnostic les patients sont âgés (> 75 ans) ou ont une tumeur localement avancée ou métastatique [2]. Selon l étude KBP-2000-CPHG [3], le taux de survie à un an en 2000 chez les patients avec un CBP diagnostiqué et suivis dans un service de pneumologie d un CHG était d environ 38%. Seulement 10,4% de ces patients étaient toujours vivants à 5 ans. Dix ans plus tard, le taux de survie à 1 an s était amélioré ; il est d environ 44% (données non publiées) Classification et stadification Le diagnostic de certitude du cancer du poumon repose sur les résultats de l examen anatomopathologique [6]. Cet examen va également permettre de préciser le type histologique de la tumeur et orienter le traitement [7] Types histologiques Les types histologiques les plus souvent rencontrés selon la classification histologique des cancers du poumon de l Organisation mondiale de la santé (OMS) [8] sont : les carcinomes épidermoïdes ; les carcinomes à petites cellules ; les adénocarcinomes ; les carcinomes à grandes cellules. En pratique, ces différents types histologiques sont regroupés en 2 catégories : les cancers non à petites cellules (CNPC) ; les cancers à petites cellules (CPC). La prise en charge des patients va dépendre de ces 2 catégories. Ainsi, lors de CNPC, lorsque le stade du cancer et l état du patient le permettent, la chirurgie est le traitement de référence, alors que lors de CPC le traitement des stades limités repose sur la radiochimiothérapie systématiquement suivie d une irradiation prophylactique cérébrale. Pour les 2 types de cancer, le traitement de référence des stades avancés repose sur une chimiothérapie plus ou moins associée pour les CNPC à une radiothérapie. En France, la plupart des cancers du poumon sont des cancers non à petites cellules [6]. Les résultats des études KBP-2000-CPHG et KBP-2010-CPHG montrent que sur les et nouveaux cas de CBP diagnostiqués respectivement entre le 1 er janvier et le 31 décembre 2000 et 2010, 83,4% et 86,5% étaient des cancers bronchopulmonaires non à petites cellules (CBNPC) [5]. 7

8 Si le ratio CPC/CNPC est relativement stable depuis 10 ans, la proportion d adénocarcinomes parmi les CBNPC a par contre significativement augmenté en 10 ans (+50,7%). Le pourcentage d adénocarcinomes parmi les CBNPC est passé de 34,9% à 52,6% (p<0,0001), faisant de l adénocarcinome le type histologique le plus fréquemment retrouvé en France [5]. L augmentation du risque d adénocarcinome observée entre 2000 et 2010 était indépendante du sexe, de l âge et du statut tabagique du patient [5]. Elle était d ailleurs plus marquée chez l homme que chez la femme (+54,6% en 10 ans versus +22,3%) : chez l homme, 48,7% des CBNPC en 2010 contre 31,5% en 2000 étaient des adénocarcinomes et chez la femme, 64,6% des CBNPC en 2010 contre 52,8% en Le pourcentage d adénocarcinomes parmi les CBNPC restait cependant toujours plus élevé chez les femmes, les nonfumeurs et les sujets jeunes que chez les autres patients (Tab.1). Tab.1 Pourcentage de patients par type histologique de CBNPC en 2010 en fonction de leur sexe, leur âge et de leur tabagisme - Résultats de l étude KBP-2010-CPHG (N = 6 083) Carcinome Adénocarcinome Carcinome à grandes Autres (y compris épidermoïde cellules cancers mixtes) Sexe Hommes 34,9 48,7 12,2 4,1 Femmes 16,7 64,6 12,9 5,8 Âge 50 ans 14,8 64,9 13,5 6,9 51 à 70 ans 29,5 54,5 11,9 4,0 > 70 ans 36,0 46,4 12,8 4,7 Tabac Non fumeurs 8,8 72,5 11,4 7,4 Ex-fumeurs 36,4 47,2 11,6 4,7 Fumeurs 30,7 52,3 13,4 3, Stades Le système de stadification du CBP actuellement utilisé est la 7 e édition de la classification TNM (pour tumor, node, metastasis) [9]. Cette version révisée en 2009 prend en compte la taille et la localisation de la tumeur primitive, le nombre et le site des ganglions lymphatiques régionaux qui contiennent des cellules cancéreuses, et la propagation du cancer, ou métastases, vers une autre partie du corps (voir Annexe). Les résultats de ce classement permettent de définir différents stades. La prise en charge du cancer va dépendre du stade du cancer [10]. Le Tab.2 résume les modalités de prise en charge des CBNPC en fonction du stade. Tab.2 Modalités thérapeutiques de prise en charge d un CBNPC selon le stade Stade TNM (7 e édition) Chirurgie Radiothérapie Chimiothérapie ou thérapie ciblée IA T1 N0 M0 IB T2 N0 M0 II T1 ou T2 N1 M0 T3 N0 M0 I ou II non opérable T3 N1 M0 IIIA T1 ou T3 N2 M0 T4 N0 ou N1 M0 IIIB Tous T N3 M0 T4 N2 M0 IV Tous T Tous N M1 Modalités thérapeutiques de référence, systématiques (sauf contre-indications). Selon les situations (peut être parfois envisagée en association au traitement de référence). 8 En France, le CBNPC est le plus souvent diagnostiqué au stade métastatique (stade IV). Selon les études, le cancer du poumon serait diagnostiqué au stade métastatique (stade IV) dans 40% à 50% des cas et au stade localement avancé (stade III) dans 20% des cas [10]. Dans l étude KBP-2010-CPHG, 9,5% des patients avaient un CBNPC de stade IIIB et 58,3% des patients un CBNPC de stade IV (TNM 7 e édition) au moment du diagnostic [5]. 3.2 Mutation activatrice de l EGFR et thérapies ciblées dans le cancer du poumon La découverte des mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR, pour epidermal growth factor receptor) et de leur lien avec la réponse à 2 thérapies ciblées, erlotinib et géfitinib (2 traitements inhibiteurs de la tyrosine kinase de l EGFR [TKI pour tyrosine-kinase inhibitors]), a permis de mettre en évidence un groupe spécifique de patients identifiés selon les critères moléculaires de leur CBP. En Europe, on estime à environ 15% le pourcentage de patients présentant une mutation activatrice de l EGFR [10]. Lors de l étude KBP-2010-CPHG, une recherche de mutation du récepteur de l EGFR au moment du diagnostic du cancer était réalisée chez environ un tiers des patients au moment du diagnostic et environ 1 tumeur sur 10 était alors porteuse d une mutation de l EGFR. Au total sur les patients de l étude KBP-2010-CPHG, 203 avaient une mutation activatrice de l EGFR connue.

9 3.2.1 Les mutations de l EGFR L EGFR est une glycoprotéine transmembranaire constituée d une seule chaine polypeptidique normalement présente sur les cellules épithéliales et mésenchymateuses. Cette glycoprotéine appartient à la famille des récepteurs à activité tyrosine kinase. Les récepteurs à activité tyrosine kinase jouent un rôle majeur dans la transduction du signal cellulaire. L EGFR est oncogénique et a un rôle dans l apparition et le développement des cancers [11]. Dans les cellules normales, la fixation de son ligand à l EGFR déclenche son activation, ce qui entraine une cascade d évènements intracellulaires aboutissant à la croissance, à la prolifération et au contrôle de l apoptose [12]. L activité biologique de l EGFR peut être dérégulée par des mécanismes variés. Dans les cellules cancéreuses, une mutation activatrice de l EGFR va bloquer l apoptose et augmenter la prolifération cellulaire et la production de facteurs angiogéniques qui faciliteront également le processus de métastases. La dérégulation de l activité biologique de l EGFR peut être mesurée de 3 façons : La surexpression de la protéine EGFR : Cette surexpression est mesurée par immunohistochimie. Cette technique donne une indication sur la présence de l EGFR à la surface des cellules mais ne permet pas de déterminer si la voie EGFR est ou non active. Une surexpression de l EGFR est observée chez plus de 60% des patients atteints d un CBNPC métastatique et est corrélée à un mauvais pronostic [13]. L amplification du gène EGFR : Cette amplification génomique est mesurée par une technique d hybridation in situ. Cette technique renseigne sur le nombre de copies d ADN que la cellule produit. Il est supposé qu une cellule qui contient un grand nombre de copies du gène de l EGFR va surexprimer cette glycoprotéine à la surface cellulaire et donc favoriser la voie EGFR dans la cellule. La mutation de la tyrosine kinase de l EGFR : Cette mutation est détectée par séquençage ou RT-PCR (reverse transcriptase polymerase chain reaction) ou ARMS (Scorpion amplification refractory mutation system). La présence d une mutation activatrice de la tyrosine kinase de l EGFR va entrainer la production d un récepteur de l EGFR différent responsable d une hyperactivation de la voie EGFR. Les mutations du gène de l EGFR dans les cellules tumorales lors de CBNPC sont trouvées au sein des 4 premiers exons du domaine tyrosine kinase (18, 19, 20 et 21). Ce sont des délétions dans l exon 19, des mutations ponctuelles faux sens dans les exons 18 à 21, et des duplications et/ou insertions dans l exon 20, maintenant le cadre de lecture [14]. Les délétions au sein de l exon 19 et la mutation ponctuelle L858R, située dans l exon 21, représentent à elles seules 85% des mutations de l EGFR. Une analyse groupée des données présentes dans le dossier d autorisation de mise sur le marché (AMM) du géfitinib montre que la fréquence des mutations dans une population de patients européens est de 40% chez les non-fumeurs contre 7% chez les fumeurs, de 17% chez les femmes contre 6% chez les hommes, et de 16% lors d adénocarcinome contre 3% chez les autres patients [11]. Les mutations de l EGFR sont plus fréquentes chez les patients non-fumeurs, les femmes, les personnes d origine asiatique et chez les patients atteints d un adénocarcinome [15][16]. La fréquence des mutations de l EGFR n est cependant jamais suffisamment élevée pour que les facteurs cliniques puissent prédire la présence d une mutation activatrice de l EGFR et se substituent à la détermination du statut EGFR. La fréquence des mutations de l EGFR donne cependant une indication sur les groupes de patients chez qui rechercher prioritairement la présence de ces mutations activatrices de l EGFR dans leur tumeur La recherche de mutations activatrices de l EGFR La recherche de mutations activatrices de l EGFR peut être effectuée sur pièce opératoire (quand le patient est opérable, ce qui est rare), biopsie, prélèvement cytologique (ponction tumorale, liquide pleural, lavage bronchique ). La technique de séquençage a longtemps été considérée comme le «gold standard», néanmoins des techniques alternatives existent (pyroséquençage, high resolution melting analysis [HRMA] couplé ou non au séquençage, discrimination allélique, analyse de fragment), et un test de détection des 29 mutations les plus fréquentes conférant une sensibilité ou une résistance aux TKI-EGFR de l EGFR (TheraScreen EGFR29, Qiagen) est commercialisé. En France, l INCa a mis en place à partir de 2006 un programme spécifique pour soutenir la structuration de la génétique moléculaire via le développement de plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers. Au total, 28 plateformes soutenues par l INCa et la Direction de l hospitalisation et de l organisation des soins (DHOS) et reparties sur l ensemble du territoire réalisent ces tests pour l ensemble des patients de leur région, quels que soient les établissements de leur prise en charge. Pour garantir la qualité des résultats obtenus sur l ensemble du territoire français, l INCa a mis en place un programme d assurance qualité basé sur plusieurs axes : publication d un guide des bonnes pratiques pour la recherche de mutations somatiques dans les tumeurs solides, publication d une charte des plateformes de génétique moléculaire, mise en place d un programme d évaluation externe de la qualité. L objectif est d avoir des plateformes de génétique moléculaire accréditées selon la norme ISO15189 [17]. En 2010, selon l INCa, la recherche de mutations activatrices de l EGFR a été réalisée pour patients contre en Entre 2009 et 2010, le nombre d examens réalisés a ainsi été multiplié par 6 [17]. Le taux de mutations identifiées était de 10,5% (11,7% en 2009). Il variait en fonction du laboratoire entre 6,9% et 20,6%. Lors de l étude KBP-2010-CPHG, la recherche de mutation activatrice de l EGFR était plus fréquemment réalisée chez les femmes que chez les hommes : 48,5% versus 31,5% des tumeurs testées. Quand le test était réalisé, le résultat était plus souvent positif chez les femmes que chez les hommes (20,6% versus 5,2%, p<0,001) (données en cours de publication). 9

10 3.3 Prise en charge du CBNPC localement avancé ou métastatique Selon les recommandations publiées par l INCa en juin 2011 [6], pour tout carcinome non à petites cellules non épidermoïde, le bilan initial doit prévoir une recherche de mutation du gène EGFR lorsque le patient présente une tumeur localement avancée ou métastatique et qu un traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase de l EGFR est envisagé Stratégie thérapeutique de 1 re intention Lors de la prise en charge d un CBNPC localement avancé ou métastatique, la stratégie thérapeutique de 1 re intention tient compte de l état de santé et de l âge du patient et de la présence ou non d une mutation activatrice de l EGFR. Chez les patients ayant un indice de performance (PS pour performance status) égal à 3 ou 4 - En l absence de mutation de l EGFR, le traitement est symptomatique. - En présence d une mutation de l EGFR, un TKI (erlotinib ou géfinitib) peut être prescrit. La durée du traitement est jusqu à la progression de la tumeur. Cette prescription est préalablement discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP). Aucune autre chimiothérapie n est recommandée. Chez les patients ayant un PS égal à 2 ou chez les patients de plus de 75 ans ayant un PS égal à 0 ou 1 - En l absence de mutation de l EGFR, le patient est traité soit par une bithérapie à base de carboplatine et d une molécule de 3 e génération (docétaxel, gemcitabine, paclitaxel, vinorelbine, ou pémétrexed pour les tumeurs à prédominance non épidermoïde), soit par une molécule de 3 e génération en monothérapie. Dans tous les cas, 4 à 6 cycles de chimiothérapie sont réalisés. - En présence d une mutation de l EGFR, un traitement identique peut être appliqué, mais un traitement jusqu à progression par TKI doit lui être préféré. Chez les patients de moins de 75 ans ayant un PS égal à 0 ou 1 - En l absence de mutation EGFR, le patient est traité soit par une bithérapie à base de cisplatine (ou de carboplatine en cas de contreindication au cisplatine) et d une molécule de 3 e génération, soit par une bithérapie à base de 2 molécules de 3 e génération (en cas de contre-indications aux sels de platine). Dans tous les cas, 4 à 6 cycles de chimiothérapie sont réalisés. L administration de bévacizumab en association est à discuter en RCP pour les CBNPC à prédominance non épidermoïde. - En présence d une mutation de l EGFR, le patient peut être traité comme le patient sans mutation EGFR ou recevoir un TKI jusqu à progression. Lors de l étude KBP-2010-CPHG, presque 50% des patients avec une mutation de l EGFR étaient traités en 1re intention par un TKI (erlotinib ou géfitinib) Stratégie thérapeutique de maintenance Le traitement de maintenance chez les patients avec une maladie stable après un traitement de 1 re intention classique à base de sels de platine se discute en RCP. Il s agit soit de bévacizumab (si cette molécule a été préalablement associée à la chimiothérapie de 1 re intention), soit de pémétrexed. La durée de traitement en l absence de toxicité est jusqu à progression. En avril 2010, l AMM du TARCEVA (erlotinib, Laboratoire Roche) a été étendue au traitement de maintenance chez les patients avec une maladie stable après 4 cycles d une première ligne de traitement à base de sels de platine. Le TARCEVA n est pas remboursé dans cette indication Stratégie thérapeutique de 2 e intention Après échec d au moins une ligne de chimiothérapie, la stratégie thérapeutique de 2 e intention lors de CBNPC localement avancé ou métastatique tient compte de l état de santé et de la présence ou non d une mutation activatrice de l EGFR. Chez les patients ayant un PS égal à 3 ou 4 - En l absence de mutation de l EGFR, le traitement est un traitement symptomatique plus ou moins associé à l erlotinib. La décision d associer un TKI est prise en RCP. - En présence d une mutation de l EGFR, le traitement est uniquement symptomatique si le patient a déjà reçu un TKI en 1 re ligne. Si le patient n a jamais été traité par un TKI, un TKI pourra être administré. La décision de traitement par un TKI est discutée en RCP. Chez les patients ayant un PS égal à 0, 1 ou 2 - En l absence de mutation de l EGFR, une monothérapie à base de pémétrexed, docétaxel ou d erlotinib sera prescrite. En l absence de toxicité, le traitement est maintenu jusqu à progression. - En présence d une mutation de l EGFR, une chimiothérapie classique (voir 1 re ligne) sera prescrite jusqu à progression si le patient a déjà reçu un TKI en 1 re ligne. Si le patient n a jamais été préalablement traité par un TKI, il recevra un TKI. Le traitement est maintenu jusqu à progression [10]. Finalement, tout patient porteur d une mutation activatrice connue de l EGFR reçoit un TKI en 1 re ligne ou en 2 e ligne. Certains patients reçoivent de l erlotinib en traitement de maintenance. Il n y a pas de bénéfice en survie globale démontré à ce jour à prescrire le TKI en 1 re ligne versus en 2 e ligne, après une chimiothérapie en présence d une mutation activatrice de l EGFR. 10

11 3.4 Erlotinib L erlotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de l EGFR humain de type 1. C est un puissant inhibiteur de la phosphorylation intracellulaire de l EGFR. Dans les modèles non cliniques, cette inhibition conduit à l arrêt de la prolifération et/ou à une mort cellulaire. L erlotinib est indiqué : Depuis septembre 2005, dans les formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC, indépendamment du statut mutationnel EGFR, après échec d au moins une ligne de chimiothérapie ; Depuis avril 2010, en monothérapie dans le traitement de maintenance chez les patients avec une maladie stable, après 4 cycles d une 1 re ligne de chimiothérapie standard à base de sels de platine, dans les formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC indépendamment du statut mutationnel EGFR ; Depuis août 2011, en 1 re ligne de traitement chez les patients adultes avec CBNPC avancé ou métastatique porteurs d une mutation activatrice de l EGFR. Dans cette dernière indication, le TARCEVA (erlotinib, Laboratoire Roche) est remboursé à 100% depuis novembre Chez les patients atteints d un CBNPC, la posologie quotidienne recommandée d erlotinib est de 150 mg à prendre au moins 1 heure avant le repas et 2 heures après un repas. Le pic de concentration plasmatique est obtenu environ 4 heures après l administration orale. La prise d aliments peut augmenter l exposition après une prise orale. La consommation de tabac diminue les concentrations plasmatiques d erlotinib : les fumeurs traités par l erlotinib doivent donc être encouragés à arrêter de fumer. Erlotinib est métabolisé par les cytochromes hépatiques (CYP3A4, principalement, et à un moindre degré CYP1A2) et excrété sous forme de métabolites à plus de 90% dans les fèces Efficacité L efficacité d erlotinib en monothérapie en 1 re ligne de traitement chez les patients ayant un CBNPC avec une mutation activatrice de l EGFR a été démontrée dans un essai clinique de phase III randomisé, ouvert (ML20650, EURTAC) [18]. Cette étude a été conduite chez des patients caucasiens atteints d un CBNPC de stade IIIB et IV avec une mutation activatrice de l EGFR (délétion de l exon 19 ou mutation de l exon 21) et sans chimiothérapie ni traitement anticancéreux systémique préalable. Les patients ont été affectés par randomisation 1:1 à un traitement par erlotinib (150 mg) ou une chimiothérapie à base de doublet de sels de platine. Le critère principal était la survie sans progression (PFS, pour progression free survival). Une diminution de 58% du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée sous erlotinib. La médiane de la PFS était de 9,4 mois dans le bras traité par l erlotinib et de 5,2 mois dans le bras traité par chimiothérapie. Le risque relatif (HR, pour hazard ratio) était de 0,42 (intervalle de confiance à 95% [IC 95%] : 0,27-0,64 ; p < 0,0001) dans le bras traité par erlotinib (n = 77) versus le bras traité par chimiothérapie [n = 76]). L efficacité d erlotinib en monothérapie dans le traitement de maintenance du CBNPC après une 1 re ligne de chimiothérapie a été démontrée dans un essai clinique randomisé en double aveugle contrôlé versus placebo (B018192, SATURN) [18]. Cette étude a été conduite chez 889 patients atteints d un CBNPC localement avancé ou métastatique n ayant pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de doublet de sels de platine. Les patients ont été affectés par randomisation 1:1 à un traitement par erlotinib (150 mg) ou un placebo jusqu à progression de la maladie. Le critère principal de l étude était la PFS chez tous les patients et chez les patients dont l expression de l EGFR de la tumeur était positive (déterminée par immunohistochimie). Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l inclusion des patients étaient bien équilibrées entre les 2 bras de traitement. Les patients ayant un PS > 1, des comorbidités hépatiques ou rénales significatives, n étaient pas inclus dans l étude. Chez les patients avec une maladie stable (n = 487), le HR pour la PFS était de 0,68 (IC 95% : 0,56-0,83 ; p < 0,0001) dans le bras «erlotinib» par rapport au bras «placebo» et la médiane pour la PFS était de 12,1 semaines dans le bras «erlotinib» et de 11,3 semaines dans le bras «placebo». Le HR pour la survie globale était de 0,72 (IC 95% : 0,59-0,89 ; p = 0,0019) dans le bras «erlotinib» par rapport au bras «placebo» et la médiane pour la survie globale était de 11,9 mois dans le bras «erlotinib» et de 9,6 mois dans le bras «placebo». L effet sur la survie globale a été exploré sur différents sous-groupes de patients avec une maladie stable. Il n a pas été montré de différences qualitatives majeures entre les patients avec un carcinome épidermoïde et ceux avec un carcinome non épidermoïde, et entre les patients avec mutations activatrices de l EGFR et ceux sans mutation activatrice de l EGFR. L efficacité d erlotinib en monothérapie en traitement de 2 e ou 3 e ligne a été démontrée dans un essai randomisé en double aveugle contrôlé versus placebo (BR 21) [18]. Cette étude a été conduite chez 731 patients atteints d un CBNPC localement avancé ou métastatique après échec d au moins une ligne de chimiothérapie. Les patients ont été affectés par randomisation 2:1 à un traitement par erlotinib (150 mg) ou placebo, par voie orale, une fois par jour. Les critères d évaluation de l étude étaient notamment la survie globale (critère principal), la PFS, le taux et la durée de réponse. Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre les 2 groupes de traitement. Environ 2/3 des patients étaient de sexe masculin et le PS était de 2 chez environ 1/3 des patients et de 3 chez 9% des patients. Une chimiothérapie incluant un sel de platine avait été antérieurement administrée chez 93% des patients du groupe «erlotinib» et 92% des patients du groupe «placebo», et respectivement 36% et 37% des patients avaient été traités par un taxane. 11

12 Le HR de décès après ajustement était de 0,73 (IC 95% : 0,60-0,87 ; p = 0,001) dans le groupe «erlotinib» par rapport au groupe «placebo». Le pourcentage de patients en vie à 12 mois était de 31,2% dans le groupe «erlotinib» et de 21,5% dans le groupe «placebo». La médiane de survie globale était de 6,7 mois dans le groupe «erlotinib» (IC 95% : 5,5-7,8 mois) versus 4,7 mois dans le groupe «placebo» (IC 95% : 4,1-6,3 mois). La médiane de la PFS était de 9,7 semaines dans le groupe «erlotinib» (IC 95% : 8,4-12,4 semaines) comparée à 8,0 semaines dans le groupe «placebo» (IC 95% : 7,9-8,1 semaines). Le taux de réponse objective selon les critères RECIST (response evaluation criteria in solid tumors) a été de 8,9 % (IC 95 % : 6,4-12,0 %) dans le groupe «erlotinib». Erlotinib avait un effet similaire sur la survie globale chez les patients dont le PS initial était de 2-3 ou de 0-1, chez les hommes ou les femmes, chez les patients âgés de moins de 65 ans ou les patients plus âgés, chez les patients ayant reçu auparavant un seul traitement de chimiothérapie ou plus d un traitement de chimiothérapie, chez les patients caucasiens ou asiatiques, chez les patients avec un adénocarcinome ou un carcinome épidermoïde (mais pas chez les patients avec d autres types histologiques), chez les patients diagnostiqués au stade IV ou diagnostiqués à un stade < IV. Erlotinib avait un meilleur bénéfice chez les patients n ayant jamais fumé par comparaison avec les fumeurs ou anciens fumeurs. Parmi les 45% de patients dont le statut d expression EGFR était connu, le risque relatif était de 0,68 (IC 95% : 0,49-0,94) pour les patients avec des tumeurs ayant une mutation de l EGFR et de 0,93 (IC 95 % : 0,63-1,36) pour les patients avec des tumeurs sans mutation de l EGFR (déterminé par immunohistochimie en utilisant le kit EGFR pharmadx et définissant le statut non muté de l EGFR comme taux inférieur à 10% des cellules tumorales colorées) Tolérance Les effets secondaires d erlotinib sont résumés dans le Tab.3. [18]. Tab.3 Effets secondaires classés par catégorie de fréquence et classe de système d organe (SOC) Affections Très fréquent : 1/10 Fréquent : <1/10 et 1/100 Peu fréquent : <1/100 et 1/1 000 Rare : <1/1 000 et 1/ Très rare : <1/ Oculaires Kératite, conjonctivite Perforation Modifications ou ulcération des cils de la cornée Respiratoires Épistaxis API (graves, dont certaines fatales) Gastro-intestinales Hépatobiliaires Affections de la peau et du tissu sous-cutané Diarrhées (dont certaines fatales) Anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques (ALAT, ASAT, bilirubine) Hémorragies gastrointestinales (associées à AINS ou warfarine) Alopécie, sécheresse cutanée, paronychies, folliculite, acné/ dermatite acnéiforme, fissures peau Perforations gastro-intestinales (certaines fatales) Hirsutisme, ongles cassants et perte d ongles, réactions cutanées légères telles que hyperpigmentation Insuffisances hépatiques (certaines fatales, associées à troubles hépatiques ou traitements hépatotoxiques concomitants) AINS : antiinflammatoires non stéroïdiens ; ALAT : alanine aminotransférase ; API : Affections pulmonaires interstitielles ; ASAT : aspartate aminotransférase. Syndrome de Stevens- Johnson/Lyell (nécrose épidermique toxique) (certains cas fatals) 3.5 Rationnel de l étude L augmentation du nombre et du pourcentage de femmes parmi les patients atteints de CBNPC et l augmentation du nombre et du pourcentage d adénocarcinomes parmi les CBNPC associées à la plus grande prévalence de mutation de l EGFR chez les femmes et en cas d adénocarcinome devraient conduire à une augmentation du nombre de demandes de recherche de mutation de l EGFR et à une augmentation du nombre de patients présentant une tumeur avec une mutation activatrice de l EGFR. Or, tout patient atteint de CBNPC localement avancé ou métastatique porteur d une mutation activatrice connue de l EGFR recevra un TKI (erlotinib et géfitinib) soit en 1 re ligne, soit en 2 e ligne de traitement, et certains patients recevront en traitement de maintenance de l erlotinib. Le nombre de prescriptions de TKI en général et d erlotinib plus particulièrement, devrait donc augmenter. Les prescriptions d erlotinib devraient également augmenter avec, depuis novembre 2012, le remboursement à 100% du TARCEVA (erlotinib, Laboratoire Roche) dans le traitement de 1 re ligne des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC chez les patients présentant des mutations activatrices de l EGFR. Jusqu ici, le TARCEVA n était indiqué et remboursé que dans le traitement des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC après échec d au moins une ligne de chimiothérapie. C est dans ce contexte que le CPHG se propose de mener une étude épidémiologique chez les patients ayant un CBNPC avec une mutation activatrice de l EGFR et traités par l erlotinib, quelle que soit la ligne de traitement, afin notamment de mieux connaitre les modalités de prescription de l erlotinib et de décrire les caractéristiques des patients traités par ce TKI. 12

13 4 Objectifs de l étude 4.1 Objectif principal 1. Décrire les caractéristiques des patients traités par erlotinib (quelle que soit la ligne de traitement et par ligne de traitement) pour un CBNPC avec mutation activatrice de l EGFR. 4.2 Objectifs secondaires 2. Décrire les conditions de réalisation de la recherche de ces mutations (origine du prélèvement, technique utilisée et délais) ; 3. Décrire les mutations activatrices de l EGFR ayant conduit à l initiation du traitement par erlotinib (localisation et type de mutation) ; 4. Décrire les conditions de prescription et d arrêt (fin programmée de traitement, intolérance/toxicité, progression, mutation EGFR ou autre à préciser) du traitement par erlotinib ; 5. Évaluer l impact du traitement anticancéreux en termes de réponse tumorale (critères RECIST, pour response evaluation criteria in solid tumors), réponse clinique (évaluation par le médecin), morbidité et mortalité, évènements indésirables et qualité de vie (QdV) (évaluation par le patient). Les objectifs 1, 2, 3 et 4 permettent de déterminer les conditions de prescription et d utilisation d erlotinib en pratique clinique et de s assurer du bon usage du médicament. L objectif 5 permet d évaluer l impact du traitement sur la santé de la population. Les objectifs 4 et 5 impliquent un suivi dans le temps. 5 Investigateurs et organisation de l étude 5.1 Promoteur de l étude Le promoteur de l étude est le Collège des pneumologues des hôpitaux généraux (La Maison du poumon, 66 boulevard Saint-Michel, Paris), représenté par le Dr Francis MARTIN, pneumologue au centre hospitalier général (CHG) de Compiègne et président du CPHG. 5.2 Investigateur-coordinateur de l étude L investigateur-coordinateur de l étude est le Dr Didier DEBIEUVRE, pneumologue au CHG de Mulhouse (Centre hospitalier de Mulhouse, service de pneumologie, hôpital Émile Muller, 20 rue du Dr Laennec, BP 1370, Mulhouse cedex). 5.3 Comité de pilotage de l étude Le comité de pilotage est constitué de 5 membres : Président : - Dr Didier DEBIEUVRE, pneumologue (CHG Mulhouse) Autres membres : - Dr Chrystèle LOCHER, pneumologue (CHG Meaux) - Dr Jacques LE TREUT, pneumologue (CHG Aix-en-Provence) - Dr Olivier MOLINIER, pneumologue (CHG Le Mans) - Dr Lionel MOREAU, pneumologue (CHG Colmar) 5.4 Centres et investigateurs L étude se déroulera en France métropolitaine et dans les départements et régions d outre-mer et les collectivités d outre-mer (DROM- COM). Les centres d étude seront les services de pneumologie des CHG. Tous les médecins exerçant dans un service de pneumologie d un CHG seront invités par courrier à participer à l étude. Une cinquantaine de centres sont attendus pour l étude. 5.5 Centre de gestion et analyse statistique La gestion de l étude a été confiée par le CPHG à la société Margaux Orange (20 rue du Mail, Paris) dont le directeur scientifique est le Dr Nejma ABBED. Le recueil des données électroniques a été confié à la société ClinInfo (99 rue de Gerland, entrée 7, Lyon). Les analyses statistiques seront réalisées sous la responsabilité du Dr Caroline LE GALL, biostatisticienne, épidémiologiste (Méthodomics, 60 rue Nationale, Mortagne-sur-Sèvre). 13

14 6 Schéma général de l étude EGFR-2013-CPHG est une étude pharmaco-épidémiologique observationnelle, descriptive, longitudinale, avec recueil rétrospectif et prospectif (étude ambispective) de données auprès d une cohorte de patients traités par erlotinib pour un CBNPC localement avancé ou métastatique avec une mutation activatrice de l EGFR. Cette étude nationale, multicentrique, n affecte pas la prise en charge médicale des patients : aucun examen complémentaire ne sera réalisé pour l étude et aucun traitement ne sera administré spécifiquement pour cette étude. De plus, les visites de l étude bien que régulières s inscrivent dans le rythme normal et habituel de suivi et d évaluation du traitement chez ces patients. EGFR-2013-CPHG comprend 2 grandes périodes : La période de constitution de la cohorte et le recueil des données à l inclusion La 1 re visite du 1 er patient devrait avoir lieu le 1 er février 2014, et la 1 re visite du dernier patient, le 31 août La durée de la période d inclusion sera de 19 mois. Tous les patients ayant initié le traitement à partir du 1 er septembre 2013 pourront être inclus sous réserve de respecter tous les critères d inclusion et aucun des critères de non-inclusion. La période de suivi et le recueil des données au cours du suivi Le suivi commencera le jour de l initiation du traitement par erlotinib et se terminera le jour de la dernière visite du dernier patient, soit en théorie du du 1 er septembre 2013 au 31 août La durée maximale de suivi pour chaque patient sera de 24 mois. L étude prévoit le recueil de données au cours de 7 visites. Tab.4 présente le schéma de l étude selon que le patient a initié ou non le traitement par erlotinib à l inclusion. Le Tab.5 présente le calendrier de l étude. Tab.4 Schéma du l étude Cas 1 : Le traitement par erlotinib est initié à la visite d inclusion (partie prospective de l étude) Visites Mois V1 M0 V2 M3 V3 M6 V4 M9 V5 M12 M15 V6 M18 M21 V7 M24 Initiation du traitement (M0) 1 re prescription d erlotinib Visite d inclusion (Vi) Vérification des critères d inclusion et de noninclusion Visite de suivi du traitement FACT-L Cas 2 : Le traitement par erlotinib est initié avant l inclusion (partie rétrospective de l étude) Visites V1* V2 V3 V4 V5 V6 V7 Mois M0 M3 M6 M9 M12 M15 M18 M21 M24 Initiation du traitement (M0) Visite d inclusion (Vi) Visite de suivi du traitement 1 re prescription d erlotinib Vérification des critères d inclusion et de non-inclusion * Remplissage rétrospectif ; remplissage rétrospectif ou prospectif selon la date de la visite d inclusion et la date de la visite d initiation du traitement. 14

15 Tab.5 Calendrier de l étude Envoi du courrier d invitation pour participer à l étude Retour des bulletins investigateurs 2 mois Envoi des questionnaires et lien + code d accès à l e-crf 15 j Inclusion des patients dans la cohorte 19 mois Recueil des données 43 mois Data management 4 mois 4 mois Analyses statistiques 4 mois 4 mois Rapports 2 mois 4 mois Publication 2 mois e-crf : electronic-case report form. 6.1 Constitution de la cohorte et recueil des données à l inclusion En décembre 2013, tous les médecins exerçant dans un service de pneumologie d un CHG seront invités par un courrier à participer à l étude. De décembre 2013 à janvier 2014, les médecins acceptant de participer à l étude retourneront au centre de gestion le bulletin investigateur joint au courrier d invitation. En janvier 2014, les médecins ayant accepté de participer à l étude (médecins investigateurs) recevront par courrier (papier et électronique) les documents de l étude, et le lien et les codes d accès à leur questionnaire électronique (e-crf, pour electronic-case report form) (voir Annexe). À partir du 1 er février 2014 et jusqu au 31 août 2015 (inclus), soit pendant 19 mois, chaque médecin investigateur inclura consécutivement tout patient volontaire suivi dans le service pour un CBNPC avancé (stade IIIB non irradiable) ou métastatique (stade IV) avec une mutation activatrice de l EGFR et traité par erlotinib depuis le 1 er septembre 2013 ou initiant un traitement par erlotinib entre le 1 er février 2014 et le 31 août Les médecins investigateurs rempliront : Pour tous les patients inclus, la page correspondant à la visite d inclusion (Vi) ; Pour les patients ayant initié le traitement avant la visite d inclusion dans l étude (soit entre le 1 er septembre 2013 et le 1 er février 2014 jour de la date du début de l étude dans le centre), la page correspondant à la V1, visite d initiation du traitement (M0) ; Pour tous les patients ayant initié leur traitement plus de 3 mois avant la visite d inclusion (par exemple : patients ayant initié le traitement par erlotinib début septembre 2013), la page correspondant à la visite de suivi à 3 mois (V2, M3). Pour cette période de l étude, les médecins investigateurs s engagent à un recueil exhaustif de l ensemble des cas de CBNPC traités par erlotinib. La constitution de la cohorte prendra 19 mois (du 1 er février 2014 au 31 août 2015). 6.2 Suivi des patients Du 1 er septembre 2013 au 31 août 2017, les médecins investigateurs s engagent à un recueil exhaustif et régulier des données de suivi de tous leurs patients inclus. Le Tab.4 résume les données recueillies à l initiation du traitement, à l inclusion et au cours du suivi. La durée totale de suivi pour un patient sera de 24 mois et la durée totale de suivi de l ensemble des patients sera de 43 mois. Le recueil des données se fera sur un e-crf disponible sur un site dédié à l étude. L e-crf sera complété, lors de chaque visite, par les médecins investigateurs et les attachés de recherche travaillant avec eux. 7 Population de l étude 7.1 Information des patients, consentement, et modalités de recrutement Tout patient ayant un CBNPC localement avancé (stade IIIB non irradiable) ou métastatique (stade IV) avec une mutation activatrice de l EGFR et traité par erlotinib, vu en consultation dans le service de pneumologie d un des CHG participant à l étude, sera informé oralement et par écrit de l étude, de ses objectifs et de sa durée (voir Annexe). Les patients volontaires pour participer à l étude donneront leur accord oral préalablement à leur inclusion dans l étude et au remplissage par le médecin investigateur d au moins un des items du questionnaire. Le médecin indiquera cet accord dans le dossier source du patient (dossier médical de l hôpital) conformément aux règles de bonnes pratiques. 15

16 7.2 Nombre de patients Avec une cinquantaine de centres investigateurs, cette étude devrait permettre de recueillir les données d environ 200 patients, chaque centre incluant 3 à 5 patients dans l étude (voir Section 10.1). 7.3 Critères d inclusion Les patients pourront être inclus dans l étude s ils respectent les critères suivants : - Âge 18 ans ; - CBNPC localement avancé ou métastatique (stade IIIB non irradiable ou IV) ; - CBNPC avec mutation activatrice de l EGFR ; - Patient devant initier ou ayant initié depuis le 1 er septembre 2013 un traitement par erlotinib quels que soient la ligne de traitement et le type histologique du cancer ; - Patient suivi par un médecin dans un service de pneumologie d un CHG ; - Patient informé par oral et par écrit sur l étude et ayant consenti au recueil des données le concernant dans la cadre de l étude. 7.4 Critères de non-inclusion Les patients ne seront pas inclus dans l étude s ils présentent les caractéristiques suivantes : - Patient traité par erlotinib dans le cadre d un essai thérapeutique ; - Patient ne pouvant pas être suivi pendant toute la durée de l étude ; - Patient jugé inapte à répondre aux questions de l étude pour des raisons linguistiques, cognitives ou organisationnelles ; - Patient privé de liberté à la suite d une décision judiciaire ou administrative. 7.5 Traitements antérieurs et/ou concomitants Aucun traitement n est interdit pour l étude qui est non interventionnelle. Les traitements préventifs des effets secondaires connus d erlotinib prescrits et pris seront relevés dans l e-crf dans l objectif de mieux connaitre la prise en charge des patients et la tolérance du produit. 7.6 Sortie d étude - Les raisons de sortie de l étude seront indiquées dans une page de l e-crf prévue à cet effet. - La date de la visite de fin d étude sera notée. - Les sorties d étude avant la fin programmée de suivi seront classées selon les catégories suivantes : o Perdu de vue (si oui, préciser les mesures mises en œuvre pour retrouver le patient) ; o Non-respect des procédures de l étude (si oui, préciser la cause : par exemple, absence répétée aux visites de suivi) ; o Retrait d étude souhaité par le patient (si oui, préciser le motif invoqué par le patient) ; o Retrait d étude pour évènement indésirable (si oui, préciser le type) ; o Évènement indésirable grave (si oui, préciser le type) ; o Décès lié au cancer et date du décès (si oui, préciser si lié à la progression du cancer) ; o Autre motif (si oui, à préciser). 8 Critères d évaluation 8.1 Les critères d évaluation La description de la population traitée reposera sur l analyse descriptive des patients, de leur tumeur et de ses caractéristiques (voir Sections , et ). L efficacité du traitement sera estimée par la réponse clinique évaluée par le médecin et par la réponse tumorale mesurée selon les critères RECIST (réponse complète, réponse partielle, stabilité tumorale et progression). Le taux de réponse au traitement correspondra aux patients ayant une amélioration ou une stabilité de leur état pour la réponse clinique et ayant une réponse stable, partielle ou complète pour la réponse tumorale. L évaluation des réponses est laissée au seul jugement de chaque médecin investigateur (pas de lecture centralisée par un comité d experts). L indice de performance (PS) et le poids évalués à chaque visite seront également des indicateurs d efficacité clinique. Le statut tabagique qui interfère avec l activité du traitement sera évalué à chaque visite. La tolérance du traitement sera mesurée par l observance évaluée sur la déclaration du patient, le nombre d évènements indésirables (graves et non graves) rapportés durant l étude et la prise des traitements préventifs des effets secondaires connus d erlotinib prescrits. La qualité de vie sera évaluée à l aide du questionnaire autoadministré FACT-L (pour functional assessment of cancer therapy lung). Ce questionnaire est composé de 34 items (version 4). L impact sur la qualité de vie ne pourra être évalué que chez les patients initiant le traitement par erlotinib à l inclusion. La mortalité sera mesurée par la survie globale depuis le diagnostic du cancer et depuis l initiation du traitement par erlotinib. La survie sans progression sera évaluée grâce aux critères RECIST. La mortalité et la survie sans progression seront représentées par des courbes de Kaplan-Meier. 16

17 8.2 Les données recueillies L e-crf présenté en Annexe est l outil de recueil des données permettant de répondre aux objectifs de l étude. L e-crf a été élaboré spécifiquement par le comité scientifique de l étude, puis testé dans les services de quelques-uns des membres du comité de pilotage avant d être finalisé. Les données seront recueillies à l inclusion et au cours du suivi. Visites Tab.6 Schéma du recueil des données Visite d inclusion* V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 Mois M0 à M5 M0 M3 M6 M9 M12 M18 M24 Critères d inclusion/non-inclusion & consentement Patient - Âge, sexe, origine ethnique - Tabagisme - Taille - Poids, indice de performance - FACT-L CBNPC - Ancienneté, type histologique, stade (TNM), localisation des métastases Mutation EGFR - Recherche antérieure - Caractéristiques de la recherche à l origine du traitement - Caractéristiques de mutation Stratégie thérapeutique antérieure Erlotinib Traitements préventifs des effets secondaires connus d erlotinib - Prescrits - Pris Réponse clinique (médecin) Réponse tumorale (RECIST) Observance thérapeutique déclarée Évènements indésirables Évènements indésirables graves (grossesses incluses) M : mois ; V : visite. * Pour les patients débutant le traitement par erlotinib après l inclusion, la visite d inclusion = V1 Uniquement pour les patients ayant débuté le traitement par erlotinib avant la visite d inclusion. ç Tout au long de l étude è Données à l inclusion La date et le motif de la visite (initiation du traitement par erlotinib ou renouvellement du traitement) seront notés. Les données à recueillir à la visite d inclusion sont les suivantes : Le patient - Initiales ; - Date de naissance (mois et année, calcul de l âge) ; - Pays, ville et département de naissance ; - Ville et département du domicile ; - Origine ethnique (caucasien, africain, asiatique) ; - Sexe (homme, femme) ; - Taille (cm) ; - Poids (kg) ; - Indice de performance (performance status OMS : PS0 à PS4) ; - Tabagisme : o Statut tabagique : non-fumeur, ex-fumeur, fumeur actif ; o Consommation pour fumeur actif et ex-fumeur : fumeur actif : année de début du tabagisme, ex-fumeur : année de début et année de fin du tabagisme, fumeur ou ex-fumeur : consommation de tabac en paquets-année ; - FACT-L, version 4 (uniquement pour patient inclus dans l étude avant l initiation du traitement par erlotinib). 17

18 Le CBNPC - Date du prélèvement ayant permis le diagnostic du CBNPC (calcul ancienneté) ; - Type histologique du CBNPC (classification anatomopathologique : adénocarcinome, épidermoïde, grandes cellules, bronchioloalvéolaire ou autre à préciser) ; - Stade de la tumeur au diagnostic (TNM 7 e édition : IIIB ou IV) ; - Présence et localisation des métastases (poumon controlatéral, ganglion extrathoracique, cerveau, foie, os, surrénales ou autre à préciser) La mutation activatrice de l EGFR - Recherche de mutation activatrice de l EGFR antérieure n ayant pas conduit à l instauration d un TKI (oui/non) et date et résultats (muté, non muté), si applicable ; - Recherche de mutation activatrice de l EGFR ayant conduit à l instauration du traitement par erlotinib : o Date de prélèvement ; o Date d envoi à la plateforme ; o Date de réception du résultat ; o Origine du prélèvement (tumeur, ganglion lymphatique thoracique, poumon controlatéral, ganglion extrathoracique, cerveau, foie, os, surrénales, ou autre à préciser) ; o Plateforme d analyse ; o Technique utilisée (séquençage direct, détection ciblée, autre méthode, méthode inconnue) ; o Résultat : Localisation de la mutation (exon 18, 19, 20, 21 ou autre à préciser) ; Type de mutation (del19, L858R, L861Q, G719S, G719A, G719C ou autre à préciser) Stratégie thérapeutique antérieure (si applicable) - Type de traitement : chirurgie d exérèse curative (si oui, date), radiothérapie (si oui, thoracique curative ou palliative/antalgique), radiochimiothérapie (si oui, concomitante ou séquentielle), chimiothérapie (si oui, néoadjuvante ou adjuvante) ; - Si traitement médicamenteux, o Type de traitements (thérapie ciblée, non ciblée ou les 2) ; o Molécules utilisées (thérapies non ciblées : cisplatine, carboplatine, docétaxel, gemcitabine, paclitaxel, pémétrexed, topotécan, vinorelbine, VP16 [vépéside] ou autre à préciser ; thérapies ciblées : géfinitib, antiangiogénique ou autre à préciser). - Motif de l arrêt (fin programmée de traitement, intolérance/toxicité, progression, mutation EGFR ou autre à préciser) Traitements prescrits - Erlotinib : dose prescrite (150, 100, 50 mg ou autre) ; - Traitements prescrits en prévention des effets secondaires d erlotinib (antibiotiques, antihistaminiques, antiémétiques, antidiarrhéiques, collyres, crèmes émollientes ou autre à préciser) Données à l initiation du traitement par erlotinib (M0) Ces données ne seront à recueillir que pour les patients ayant initié le traitement avant la visite d inclusion dans l étude. La date de la visite sera notée. Les données sont les suivantes : Le patient - Poids (kg) ; - Tabagisme (non-fumeur, ex-fumeur, fumeur) ; - Indice de performance (PS0 à PS4) Traitements prescrits - Erlotinib : o Date 1 re prescription ; o Dose (150, 100, 50 mg ou autre) ; - Traitements prescrits en prévention des effets secondaires d erlotinib (voir Section ) Données lors du suivi (à M3, M6, M9, M12, M18 et M24) La date de la visite sera notée Le patient - Poids (kg) ; - Tabagisme (si fumeur actif) : arrêt (oui/non) ; - Indice de performance (PS0 à PS4) ; - FACT-L - version 4 (uniquement à M6, M12, M18 et M24 pour les patients ayant initié le traitement par erlotinib au moment de l inclusion et toujours sous traitement par erlotinib) Évaluation du traitement entre 2 visites de suivi de l étude - Réponse clinique (avis du médecin investigateur : amélioration, stabilité, dégradation) et réponse tumorale selon les critères RECIST (réponse complète, réponse partielle, maladie stable, progression) pour les patients avec un renouvellement du traitement par erlotinib à la visite précédente ; - Observance au traitement par erlotinib évaluée par interview du patient : arrêt transitoire et, si oui, durée, arrêt et motif (intolérance, toxicité avérée, mauvaise observance/oubli sur plusieurs jours, ou autre à préciser), non-prise d une ou plusieurs doses (oubli passager) pour les patients avec un renouvellement du traitement par erlotinib à la visite précédente ;

19 - Évènements indésirables expérimentés et rapportés après interview par le patient avec un renouvellement du traitement par erlotinib à la visite précédente ; - Traitements préventifs des effets secondaires pris depuis la visite précédente rapportés après interview du patient, pour les patients avec un renouvellement du traitement par erlotinib à la visite précédente (pour liste, voir Section ) ; - Pour chaque évènement indésirable, l investigateur notera : o La date d apparition et de fin ; o La nature de l évènement indésirable (évènement indésirable ou évènement indésirable grave, description et si grossesse date de début et de fin) ; o La sévérité (grade 1 ou mineure, n interférant pas avec l activité habituelle du patient ; grade 2 ou modérée, interférant légèrement avec l activité habituelle du patient ; grade 3 ou sévère, modifiant considérablement l activité habituelle du patient) ; o Les actions mises en œuvre du fait de l évènement (médicaments, consultation, consultation et médicaments, hospitalisation, autre) o Les conséquences (arrêt du traitement par erlotinib ou arrêt d étude) ; o L évolution (non résolu, en cours de résolution, résolu sans séquelle, résolu avec séquelle, décès dû à l effet, décès auquel l effet a pu contribuer, décès sans rapport avec l effet, inconnue) ; Il jugera également de la relation entre l évènement et le produit (sans relation, ou relation possible, probable ou certaine) Traitements prescrits à la fin de la visite de suivi - Erlotinib : modification de la dose par rapport à la précédente visite de suivi de l étude et (i), si oui, date de la modification, nouvelle dose prescrite (150, 100, 50 mg ou autre) et motif du changement (intolérance/toxicité ou autre à préciser) ou bien arrêt définitif du traitement et, si oui, date de l arrêt et motif (progression, intolérance/toxicité ou autre à préciser) ; (ii) si non, modification de la dose entre les deux visites de suivi, et si oui, date de début, dose prescrite. - Traitements préventifs des effets secondaires du traitement prescrits pour les patients avec un renouvellement du traitement par erlotinib à la visite de suivi (voir liste Section ) ; - Nouvelle thérapie anticancéreuse et, si oui, descriptif (pour descriptif, voir Section , hors chirurgie d exérèse curative) Données recueillies tout au long de l étude - Évènements indésirables graves considérés ou non par l investigateur comme reliés au traitement par erlotinib, grossesses incluses (voir Section 11.3). Le recueil des évènements indésirables graves se fera par interview et examen des patients. La date de notification de l évènement indésirable grave sera notée. Pour chaque évènement indésirable grave rapporté, l investigateur notera : - La date d apparition et de fin ; - La nature de l évènement indésirable grave ; - La sévérité (grade 1 ou mineure, n interférant pas avec l activité habituelle du patient ; grade 2 ou modérée, interférant légèrement avec l activité habituelle du patient ; grade 3 ou sévère, modifiant considérablement l activité habituelle du patient) ; - Les actions mises en œuvre du fait de l évènement (médicaments, consultation, consultation et médicaments, hospitalisation, autre) ; - Les conséquences (voir Section , définition EIG). Il jugera également de la relation entre l évènement et le produit (sans relation, ou relation possible, probable ou certaine) et précisera les traitements concomitants prescrits. 9 Procédures de l étude 9.1 Recrutement des médecins et des patients Le recrutement des médecins investigateurs est fondé sur le volontariat. Ce choix a permis lors des études KBP-2000-CPHG et KBP-2010-CPHG de garantir une répartition nationale des inclusions et une homogénéité des données. La liste des centres investigateurs potentiels correspond aux services de pneumologie des CHG dans lesquels au moins un pneumologue est membre du CPHG. Tous les médecins exerçant dans les services de pneumologie de ces CHG seront invités à participer à l enquête par un courrier de l investigateur-coordonnateur et du président du CPHG. Un bulletin-investigateur à compléter par les médecins acceptant de participer à l étude, un résumé du protocole (Section 1) et un exemplaire du questionnaire vierge à titre d exemple (Annexe) seront joints à ce courrier. Les médecins acceptant de participer à l étude retourneront au centre de gestion de l étude le bulletin-investigateur complété avant la fin du mois de janvier La période de recrutement des médecins investigateurs est de l ordre de 2 mois (décembre 2013 à janvier 2014). À partir du 1 er février 2014 et jusqu au 31 août 2015, tous les patients vus par les médecins investigateurs et répondant aux critères d inclusion et ne présentant pas de critères de non-inclusion se verront proposer de participer à l étude. Celle-ci leur sera présentée oralement et au moyen d une note d information écrite (Annexe). Seuls les patients informés et ayant donné leur accord oral pour participer à l étude seront inclus. Les médecins investigateurs déclareront dans le dossier du patient sa participation à cette étude observationnelle. La période de recrutement des patients est de 19 mois (février 2014 à fin août 2015). 19

20 9.2 Recueil des données Dans le mois précédant la période de constitution de la cohorte, les médecins participant à l étude recevront le protocole de l étude et le lien avec leurs codes d accès à l e-crf. Les investigateurs recevront également une formation à l utilisation de l e-crf. Les médecins investigateurs compléteront le questionnaire pour chaque patient inclus lors des consultations régulières (généralement mensuelles ou trimestrielles) programmées lorsque ces consultations coïncideront avec les visites de l étude. Si le patient interrompt l étude pendant le suivi, le médecin complétera le questionnaire de fin d étude et donnera le motif de sortie d étude (Section 7.6). Si un patient est manquant à l une des visites de l étude, le médecin fera son possible pour le contacter afin de recueillir les informations nécessaires, au minimum, pour remplir la fiche de fin d étude du questionnaire. Toutes les questions devront être impérativement renseignées par les médecins investigateurs. Les médecins en participant s engagent à un recueil exhaustif des données pour chaque patient. 9.3 Rémunération des investigateurs Le recueil des données sera rémunéré 600 pour un patient suivi pendant deux ans. Le détail de la rémunération se fera ainsi : - M0 Inclusion : M3 : 60 - M6 : 60 - M9 : 60 - M12 : 60 - M18 : 60 - M24 fin d étude : Transmission des données Le centre logistique assure la gestion des retours de documents de l étude et le monitoring à distance. Un numéro de téléphone et une adresse seront mis à la disposition des médecins participants. Le centre logistique répondra à chaque demande spécifique tout au long de l étude. Des informations complémentaires sont fournies dans le Mode opératoire de Margaux Orange concernant l étude EGFR-2013-CPHG qui décrit les interactions entre l équipe chargée de l étude chez Margaux Orange et le gestionnaire des données. 9.5 Communication des résultats Le comité scientifique s engage à transmettre les résultats de l étude à tous les médecins investigateurs ayant participé à l étude. La liste des médecins investigateurs sera systématiquement associée à toute publication. Au moins une publication est prévue à la fin de l étude (voir Tab.5). 10 Analyse statistique Les analyses statistiques seront réalisées sous le logiciel R version ( ), («Trick or Treat», Copyright 2012 The R Foundation for Statistical Computing) Taille de l échantillon L analyse statistique étant descriptive, le calcul de la taille de l échantillon n est pas basé sur un test d hypothèse statistique. Le nombre de patients avec une mutation activatrice de l EGFR traités par erlotinib inclus au total et par ligne de traitement devra cependant être suffisant pour l analyse descriptive des données. Le taux de mutation activatrice de l EGFR retrouvé chez les patients testés en 2010 était de 10,5% selon les données de l INCa et de 10,4% selon l étude KBP-2010-CPHG. Compte tenu des changements épidémiologiques observés (femmes, non-fumeurs, adénocarcinomes), ce taux devrait rester proche de 10% y compris en cas d augmentation du nombre de recherches. De plus, dans l étude KBP-2010-CPHG, une recherche de mutation activatrice de l EGFR avait été réalisée chez un peu plus d un tiers des patients. Du fait de la meilleure connaissance par les centres des modalités pratiques de ces tests et de l augmentation depuis quelques années du nombre de femmes et du nombre d adénocarcinomes (principales cibles de ces tests), le taux de recherche d une mutation activatrice de l EGFR devrait avoir augmenté depuis En l estimant à 60%, 6% des patients vus dans les centres investigateurs devraient donc être testés et présenter une mutation activatrice de l EGFR. Lors de l étude KBP-2010-CPHG, environ la moitié des patients avec une mutation activatrice de l EGFR recevaient un TKI en 1 re ligne de traitement. Selon le laboratoire producteur, erlotinib représente un quart des prescriptions de TKI en 1 re ligne de traitement. En se basant sur un même ratio de prescription erlotinib/géfitinib et ce malgré le récent remboursement d erlotinib dans cette indication, 50% des patients avec une mutation activatrice de l EGFR devraient être traités par un TKI et 12,5% des patients avec une mutation activatrice de l EGFR devraient être traités par erlotinib en 1 re ligne de traitement et donc pouvoir être inclus dans l étude. Pour les 50% de patients avec une mutation activatrice de l EGFR ne recevant pas un TKI en 1 re ligne, environ 80%, soit 40% des patients, devraient être traités par un TKI en 2 e ligne ou plus. Les 20% de patients avec une mutation activatrice de l EGFR restant ne seront pas traités car décédés trop précocement, participant à un protocole de recherche... Considérant qu erlotinib représente la vaste majorité des prescriptions de TKI après la 1 re ligne de traitement (soit environ 75% des prescriptions), 30% des patients avec une mutation 20