MEDICAMENTS DE LA DOULEUR (de palier II et III)

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1 MEDICAMENTS DE LA DOULEUR (de palier II et III) UE Neurosensoriel-Pharmacologie Michel ANDREJAK 19/09/2013 L3

2 Antalgiques/Analgésiques Médicaments capables diminuer ou d abolir la perception des sensations douloureuses sans entraîner de perte de conscience classe hétérogène de médicaments ayant des mécanismes d action variés, centraux ou périphériques Conditions d utilisation variables +++ Effets indésirables Savoir réévaluer l efficacité thérapeutique et adapter les posologies

3 Différents types de douleur (rappel) : Douleurs par excès de nociception : Les plus fréquentes Lésions qui provoquent un excès d influx nerveux Aiguës ou chroniques Douleurs neurogènes : Lésions du SN : section d un nerf, zona Spontanées ou engendrées par un stimulus normalement non douloureux mais perçu de façon exagéré Permanentes (fourmillements, piqûre ) ou paroxystiques Douleurs psychogènes : Douleur qu on arrive pas à classer dans les 2 catégories précédentes Sans lésions apparentes Rôle de facteurs psychologiques et du psychisme

4 Palier 3 : opiacés majeurs (morphine et autres opioïdes forts) ± analgésiques non morphiniques = douleurs sévères à très sévères Palier 2 : antalgiques opioïdes faibles (codéine,, tramadol). ± analgésiques non morphiniques = douleurs modérées à sévères Palier 1 : analgésiques non morphiniques (paracétamol, salicylés ou autres AINS, etc) = douleurs faibles à modérées, action «périphérique»

5 Evaluation de la douleur (rappel) : 3 méthodes afin d évaluer la douleur : L échelle numérique ou EN : on demande au patient de noter sa douleur entre 0 et 10 L échelle visuelle analogique ou EVA : utilisation de réglette comprenant 2 faces distinctes +++ L échelle verbale simple ou EVS : le patient décrit sa douleur selon 4 items : pas de douleur, douleur faible, douleur modérée, douleur intense

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7 Les antalgiques de palier I : (rappel) Douleurs d intensité faible EVA entre 0 et 4 Médicaments non morphiniques : Paracétamol Aspirine AINS non salicylés

8 Effet analgésique central seuil de perception de la douleur Dénaturation du message douloureux réactions corticales et sous-corticales

9 Mécanisme d action des morphiniques : activation de récepteurs opiacés Existence de sous-types : µ, κ et δ Situés dans le SNC, la ME, le SNP Récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés à de protéines G i plusieurs effets : adénylcyclase AMP c Ouverture de canaux K + hyperpolarisation Inhibition de l ouverture de canaux calciques au niveau présynaptique Existence d un système opioïde endogène (enkephalines, endorphines)

10 Propriétés pharmacologiques de la morphine (1) A- Action analgésique L action principale de la morphine supprime électivement la douleur, les autres sensations n étant pas altérées Aussi bien sur les douleurs spontanées que sur les douleurs provoquées Réduit les réactions spontanées provoquées par la douleur Etat d indifférence à la douleur Le mécanisme de l action analgésique de la morphine apparaît complexe Sites d action

11 Sites d action Propriétés pharmacologiques de la morphine (2) au niveau des nerfs périphériques sensitifs : effet plutôt modeste (diminution de la libération de médiateurs pronociceptifs et pro-inflammatoires) au niveau spinal corne dorsale de la ME et ganglions rachidiens, diminution de la libération de substance P justifie l efficacité de l administration intrarachidienne au niveau bulbaire, augmente l activité des neurones sérotoninergiques descendants à partir des noyaux du raphé médian (voies bulbo-spinales inhibitrices) sites suprabulbaires :

12 Propriétés pharmacologiques de la morphine (3) B- Actions psychodysleptiques, psychomotrices et motrices : Interviennent dans l effet analgésique (état d indifférence à la douleur) Sédation, dans certaines conditions, excitation Les facultés d idéation, d attention et de mémoire sont diminuées. Provoquent l euphorie, suivie parfois de dysphorie et tendance à l introspection avec désintérêt du monde extérieur Hallucinations à doses élevées (surtout patients âgés)

13 Propriétés pharmacologiques de la morphine (4) C- Action respiratoire : Dépression dose-dépendante Concerne la fréquence et l amplitude des mouvements respiratoires et le volume courant Compensée par la stimulation respiratoire que provoque la douleur Mécanisme principal : diminution de sensibilité des centres respiratoires Inhibition du centre de la toux (effet anti-tussif)

14 Propriétés pharmacologiques de la morphine (5) D- Actions émétisante : Chemoreceptive trigger zone (chémorecepteurs de l area postrema) = CTZ Atténuée par les bloqueurs des récepteurs dopaminergiques (neuroleptiques phénothiaziniques et butyrophénones) E- Œil : Myosis Peu sensible à la tolérance

15 Propriétés pharmacologiques de la morphine (6) F- Sécrétions hormonales Libération d hormone antidiurétique Réduction de la libération d ACTH provoquée par le stress la libération de prolactine et d hormone de croissance réduit celle de LH d où une diminution chez l homme des taux de testostérone + FSH et ACTH G- Appareil cardiovasculaire : Hypotension et bradycardie, inhibition sympathique, stimulation vagale.

16 Propriétés pharmacologiques de la morphine (7) H- Température centrale : à fortes doses, hypothermie I - Muscles lisses : contracturants des muscles lisses Estomac : renforce les contractions gastriques avec spasme du pylore Intestin : constipation (très fréquente) et réduction des sécrétions digestives +++ Voies biliaires : possibilité d un spasme du sphincter d Oddi Voies urinaires : la morphine augmente le tonus et l amplitude des contractions de l uretère. le tonus du muscle détrusor, du trigone et du sphincter vésical

17 Pharmacocinétique et modalités d administration De nombreuses voies d administration sont utilisables : injectable, orale ou intra-thécale. Par voie orale, résorption irrégulière avec un premier passage hépatique important. Biodisponibilité = 30 %. Avec le sulfate de morphine, des formes retard ont été développées pour la prise en charge de douleurs chroniques. Volume de distribution de 3 à 5 l / kg. Le métabolisme est en grande partie hépatique avec glycuroconjugaison et formation de métabolites actifs (M 6 glucuronide) et d autres inactifs. La demi-vie plasmatique de la morphine est d environ 4 heures.

18 Modalités d administration de la morphine I:Voies parentérales sous-cutanée et intraveineuse tmax en 10 à 20 minutes en sc, immédiat en iv. (chlorhydrate ou sulfate, action équivalente) durée d action 3 à 5h après sc, 2à 3 après iv, utilisation en perf sc (pompe) Cas particulier PCA (analgésie contrôlée par le patient) pompe permettant perf iv continue : débit de base + bolus à la demande. Règle des 28 jours pour la voie orale : Formes retard de sulfate de morphine : Moscontin LP comprimés à 10, 30, 60, 100 et 200 mg, Skénan gélules avec les mêmes dosages, prise deux fois par jour. Forme à durée d action de 24 heures (Kapanol LP, gélules à 20, 50 et 100 mg). Biodisponibilité : 30% X 3 par rapport à la dose parentérale Formes orales d action immédiate et brève (délai 30 min, durée 4h) : MORPHINE buvable ( Oramorph 8 gouttes=10 mg,morphine Cooper amp buvables 10 ou 20 mg ACTISKENAN gélules 5, 10, 20, 30 mg, SEVREDOL cp sécables10, 20 mg

19 Modalités d administration de la morphine II:Voie orale Biodisponibilité : 30% X 3 par rapport à la dose parentérale =Règle des 28 jours pour la voie orale : Formes retard de sulfate de morphine : Moscontin LP comprimés à 10, 30, 60, 100 et 200 mg, Skénan gélules avec les mêmes dosages, prise deux fois par jour. Forme à durée d action de 24 heures (Kapanol LP, gélules à 20, 50 et 100 mg). Formes orales d action immédiate et brève (délai 30 min, durée 4h) : MORPHINE buvable ( Oramorph 8 gouttes=10 mg,morphine Cooper amp buvables 10 ou 20 mg ACTISKENAN gélules 5, 10, 20, 30 mg, SEVREDOL cp sécables10, 20 mg

20 Effets indésirables de la morphine dans le traitement de la douleur (1) Constipation extrêmement fréquente (jusqu à 85%) à prévenir (laxatif) Nausées et vomissements également fréquents (50-60%) Sédation chez ¼ des patients en début de traitement Hallucinations et confusions plus rares (sujets âgés)

21 Effets indésirables de la morphine dans le traitement de la douleur (2) Tolérance (ou accoutumance): nécessité d les doses pour avoir le même effet analgésique Pharmacodépendance assez rare tout au moins chez les patients douloureux (possible après 1 à 2 semaines avec risque de syndrome de sevrage dans les 12 h après l arrêt Dépression respiratoire tout à fait exceptionnelle, nécessité d une augmentation progressive des doses (accoutumance ou besoins), risque en fonction du terrain

22 Contre-indications +++ Chaque fois que l on peut prescrire un analgésique non toxicomanogène. Insuffisance respiratoire chronique et aiguë. Femme enceinte ou allaitante, sauf nécessité impérieuse. Insuffisance hépatique et rénale sévère

23 Antagoniste morphinique (attention ce n est pas un médicament de la douleur) NALOXONE (Narcan ) Antagoniste spécifique et compétitif de la morphine. Traite le surdosage aux opiacés surtout si dépression respiratoire Action immédiate, courte durée (nécessité de traitement d entretien). Lève les effets de la morphine (et de l ensemble des médicaments opiacés)

24 Molécules à rapprocher de la morphine Hydromorphone (Sophidone ) gélules à LP 2 prises/j 4mg=30mg de morphine, douleurs intenses cancéreuses si intolérance à la morphine Oxycodone : Oxycontin LP, Oxynorm = libération immédiate formes orales gélules cp orodispersibles et injectables IV et SC utilisation conjointe LI et LP en particulier en cancérologie

25 Morphinomimétiques dits faibles 1 la Codéine (1) La codéine,(dérivé hémi-synthétique de la morphine) = palier II exceptionnellement seule mais le plus souvent en association avec le paracétamol dans de très nombreuses spécialités (ex : Efferalgan codéine, Codoliprane, Klipal, Lindilane, Codenfan sirop ) A rapprocher ibuprofènecodéïne (Antarène-Codeine ) aspirine-codéine (Aspégic-codéine )

26 Morphinomimétiques dits faibles: 1 la Codéine (2) Effet analgésique 10 fois plus faible que la morphine, durée d action 4h environ (100 mg codéïne = 10 mg morphine) délai d action 30 min duréz environ 12 h La codéine est partiellement métabolisée en morphine d où son effet différent selon polymorphisme génétique (CYP 2D6) Très proche, la dihydrocodéine d action comparable (Dicodin ) Effets indésirables constipation, nausées,somnolence, risque toxicomanogène réel mais limité, éviter prise très prolongée Néocodion utilisé comme antitussif

27 Sources de variation de la réponse à la codéine Macrolides antifongiques azolés 3A4 Codéine 2D6 Norcodéine Codéine 6-glucuronide Morphine +++ Métaboliseur ultrarapide Morphine -3-G Morphine -6-G Insuffisance rénale Élimination rénale Morphine 3-G et 6-G = morphine 3 et 6 glucuronide.

28 Morphinomimétiques dits faibles 2 le tramadol (1) Le tramadol (Topalgic, Contramal, Zamudol ) utilisable par voie orale sous forme de gélules (mais aussi cp orodispersibles, cp effervescents, sécables, solution buvable, formes LP et par voie injectable Effet par fixation sur récepteurs µ + inh recapture 5HT et NA Effet analgésique = 1/5 de la morphine Délai d action :30 min, durée 2-6h

29 Morphinomimétiques dits faibles 2 le tramadol (2) Métabolisme hépatique (métabolite actif), élimination urinaire, t ½ = 6h Exceptionnellement responsable de dépression respiratoire Tachycardie et augmentation de la pression artérielle Risque (rare) de convulsions, surtout constipation, nausées, vomissements Potentiel de dépendance mal connu a priori faible (éviter prise prolongée) Association au paracétamol 37, 5 / 325 mg (Ixprim, Zaldiar ) Éviter l association aux IRS et C-I avec IMAO, CI des agonistes-antagonistes Liste I comme codéïne

30 Morphinomimétiques dits faibles (3) Opium + paracétamol + caféïne = Lamaline Gélules, suppositoires Classé dans Analgésiques opioïdes faibles, liste II Réduire dose si insuffisance respiratoire chronique et chez les pts âgés

31 Analgésiques morphiniques à effet agoniste et antagoniste Pentazocine capable de stimuler les récepteurs kappa mais aussi de bloquer (partiellement) les récepteurs mu. N existe que sous forme injectable (ampoule à 30 mg de Fortal ) comporte un risque toxicomanogène marqué. Effet hypertenseur et tachycardisant. Nalbuphine ou Nubain. Profil pharmacologique proche de celui de la pentazocine, également uniquement injectable mais avec une meilleure maniabilité (liste I), moins de risque de dépendance.

32 Analgésiques morphiniques à effet agoniste et antagoniste Buprénorphine ou Temgésic agoniste partiel des récepteurs mu et antagoniste kappa (association CI avec les autres morphiniques) Utilisée comme analgésique dans les douleurs post-opératoires, dans les douleurs aiguës et chroniques, utilisable par voie souscutanée, intramusculaire ou intraveineuse (liste des stupéfiants) ou sous forme de comprimés sub-linguaux à 0,2 mg (liste I mais avec carnet à souches = 28 j). Possibilité d utilisation par voie épidurale, sous-arachnoïdienne EI: somnolence, nausées, vomissements La buprénorphine est également utilisée sous le nom de Subutex dans l indication de traitement de substitution des toxicomanies (= buprénorphine haut dosage).

33 Morphiniques puissants (1) dextromoramide ou Palfium et la péthidine ou Dolosal. utilisées par voie injectable L activité analgésique de ces molécules est puissante mais le risque toxicomanogène également. Avec les 2, hypotension orthostatique

34 Morphiniques puissants 2 : le fentanyl (1) Le fentanyl analgésique de synthèse, agoniste des récepteurs µ, 80 fois plus puissant que la morphine mais qui a également des effets dépresseurs respiratoires très marqués. Uniquement en anesthésiologie pour la forme iv. Des dérivés du fentanyl utilisés par voie intra-veineuse en anesthésiologie : Alfentanil RAFIPEN Sulfentanil SUFENTA

35 Morphiniques puissants 2 : Fentanyl (2) Le Durogésic patch de fentanyl permettant la libération très progressive de concentrations très faibles et très stables. Nouvelles formes d administration du fentanyl pour accès douloureux paroxystiques chez des pts sous morphiniques pour douleurs chroniques ex Instanyl = voie nasale délai d action 10 min, durée 1h Récemment, nouvelles formes transmuqueuses de fentanyl (Actiq bâtonnet à frotter contre la muqueuse buccale, Abstral orodispersible agissant en 10, Effentora cp à coller contre la gencive délai 6-10

36 Le néfopam = ACUPAN Administration par voie IV ou IM Possibilité per os (sur un sucre)=hors AMM 20 mg à répéter si besoin toutes les 4 à 6h (dose max 120 mg/j) 20 mg de néfopam = 10 mg de morphine par voie SC

37 Le néfopam : mécanisme d action Pas bien connu Agit au niveau central en inhibant la recapture de la sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine Possède des propriétés anticholinergiques faibles Dépourvu d effet dépresseur respiratoire

38 Répartition des analgésiques en fonction des paliers OMS Entre palier 1 et 2 : néfopam Palier 2 (EVA : 4-6) Codéine Tramadol Agonistes-antagonistes (surtout douleurs aiguës) en particulier buprénophine Palier 3 (EVA sup à 6) : opioïdes forts (morphine, oxycodone, hydromorphone, fentanyl)

39 Autres médicaments pour certains types de douleur (1) Des antidépresseurs : douleurs neurogènes : neuropathies périphériques Délai d action 48h Indications : douleurs de désaffération, algies faciales, douleurs rebelles d origine cancéreuse Antidépresseurs tricycliques : imipramine, clomipramine (ANAFRANIL ), amitriptyline (LAROXYL ) ISRSNA (inh de la recapture de la sérotonin e et de la noradrénaline: duloxétine (Cymbalta ), venlafaxine (Effexor )

40 Autres médicaments pour certains types de douleur (2) Des antiépileptiques : Intéressant dans les douleurs neuropathiques et douleurs paroxystiques Carbamazépine = TEGRETOL Gabapentine = NEURONTIN Prégabaline = LYRICA Augmentation progressive de la posologie Efficace au bout de quelques jours ou semaines