MEMOIRE. DES d'anesthésie-réanimation

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1 ACADEMIE DE PARIS Année 2014 MEMOIRE pour l obtention du DES d'anesthésie-réanimation Coordonnateur : Monsieur le Professeur Didier JOURNOIS par Clément HOFFMANN né le 17 mai 1984 Présenté et soutenu le vendredi 5 septembre 2014 Comparaison de deux spécialités pharmaceutiques de citrate de fentanyl oro-transmuqueux : Actiq et Effentora pour la réfection des pansements douloureux, sans anesthésie générale, chez le patient brûlé. - Essai pragmatique, contrôlé, randomisé, croisé, en aveugle et monocentrique - Elaboration du Protocole de Recherche Clinique FENTABURNS_2014 et discussions méthodologiques, éthiques et réglementaires. Travail effectué sous la direction du Médecin en Chef (Pr.) Laurent BARGUES et du Médecin en Chef (Dr.) Nicolas DONAT.

2 REMERCIEMENTS Au Médecin Chef des Services (Pr.) Bernard Lenoir, pour avoir coordonné mon DES d Anesthésie-Réanimation de 2009 à 2014 et permis sa validation dans les meilleures conditions. Votre expérience et votre esprit de synthèse m ont beaucoup aidé dans l apprentissage de ma spécialité. Au Médecin en Chef (Pr.) Laurent Bargues, pour m avoir si bien accueilli au CTB et m avoir fait l honneur d accepter la réalisation de ce protocole de recherche clinique. Votre expérience dans le domaine de la brûlure m a beaucoup appris et votre efficience au travail m a toujours impressionné. Au Médecin en Chef (Dr.) Nicolas Donat, pour m avoir proposé ce travail de mémoire de DES d Anesthésie-Réanimation et pour m avoir dirigé dans son élaboration. Merci d avoir toujours su parfaitement assumer ton rôle de Directeur de mémoire et de m avoir soutenu face à l adversité rencontrée. Ta simplicité et ton humour font que travailler avec toi est un vrai plaisir. Au Médecin en Chef (Dr.) Thomas Leclerc, pour m avoir initié sur la Méthode et les statistiques en recherche clinique malgré vos nombreuses missions et la préparation de l Agrégation. Merci également pour votre soutien et votre intervention auprès des autorités compétentes lorsque cela a été nécessaire. Votre rigueur au travail et votre dévouement me servent d exemples. Au Médecin en Chef (Dr.) Patrick Jault et au Médecin Principal (Dr.) Audrey Cirodde, pour votre accueil et votre compagnonnage. Audrey, j espère que l amitié que nous partageons depuis déjà cinq ans perdurera longtemps. A «Maman» Odile et à Jean, respectivement cadre de santé et IRUS au CTB, et aux équipes paramédicales du CTB pour leur accueil si chaleureux, leurs expériences partagées, leurs services rendus et pour la simplicité de nos échanges. A mon épouse, Elisabeth, pour ta présence au quotidien, pour avoir toujours su me soutenir dans mes nombreuses (et folles) entreprises et me remotiver quand il le fallait. Un merveilleux projet de vie nous attend vivement décembre! A ma famille et à mes amis. 2

3 TABLE DES MATIERES LISTE DES ABREVIATIONS INTRODUCTION JUSTIFICATION DE L ETUDE Rappel sur la brûlure Définitions et physiopathologie de la brûlure Les pansements et soins locaux La douleur du patient brûlé et sa prise en charge Le citrate de fentanyl Généralités Propriétés pharmacodynamiques Propriétés pharmacocinétiques Le citrate de fentanyl par voie oro-transmuqueuse Positionnement de la recherche Etat de l art Expérience du Centre de Traitement des Brûlés de l Hôpital d Instruction des Armées Percy Intérêt scientifique Intérêt pour le Service de Santé des Armées et pour le Ministère de la Défense Bénéfices et risques pour les personnes se prêtant à la recherche Bénéfices Risques Balance bénéfices / risques PATIENTS ET METHODES OBJECTIFS ET CRITERES DE JUGEMENT Objectif et critère de jugement principal Objectifs et critères de jugement secondaires DESIGN DE L ETUDE Méthodologie générale de l étude Schéma de l étude POPULATION ETUDIEE Description de la population Critères d inclusion de l étude Critères de non-inclusion de l étude Critères d exclusion de l étude TRAITEMENTS UTILISES PENDANT L ETUDE Description des traitements nécessaires et modalités d administration Médicaments et traitements autorisés et interdits Méthodes de suivi de l observance au traitement Circuit des médicaments de l étude DEROULEMENT DE L ETUDE Techniques d études et d analyses Calendrier de l étude Identification des données sources ne figurant pas dans le dossier médical Règles d arrêt de la participation d une personne GESTION DES DONNEES ET STATISTIQUES Recueil et traitement des données de l étude Statistiques PHARMACOVIGILANCE ET GESTION DES EVENEMENTS INDESIRABLES Définitions Liste des effets indésirables attendus

4 Gestion des événements indésirables Modalités et durée du suivi des personnes suite à la survenue d événements indésirables ASPECTS ADMINISTRATIFS ET REGLEMENTAIRES Droit d accès aux données et documents source Monitoring de l essai Inspection / Audit Considérations éthiques Amendements au protocole Déclaration aux autorités compétentes Financements et assurances Rapport final et publications FRAIS ET COÛTS DE L ETUDE DISCUSSIONS METHODOLOGIQUES, ETHIQUES ET REGLEMENTAIRES DESIGN DE L ETUDE CHOIX DES OBJECTIFS ET CRITERES DE JUGEMENT SCHEMA THERAPEUTIQUE STATISTIQUES ETHIQUE LIMITES DE L ETUDE ETAT D AVANCEMENT DES DEMARCHES ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES CONCLUSION LISTE DES ANNEXES

5 LISTE DES ABREVIATIONS ADP AG ANSM AMM ARC BPC BSPP CHU CPP CNIL CRF CTB DAPSA EBM EN EI EIA EIG EIGI EII EvI EvIG EvIGI FC FR GCS HIA IADE ICH IDE IMAO IMC INSERM MR NIP PAD PAM PAS PRC PSUR RCP SCB SFETB SpO 2 SSA TOE Accès Douloureux Paroxystiques Anesthésie Générale Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé Autorisation de Mise sur le Marché Attaché de Recherche Clinique Bonnes Pratiques Cliniques Brigade des Sapeurs-Pompiers de Paris Centre Hospitalier Universitaire Comité de Protection des Personnes Commission Nationale de l Informatique et des Libertés Case Report Form (Cahier d observation) Centre de Traitement des Brûlés Direction des Approvisionnements en Produits de Santé des Armées Evidence-Based Medicine Echelle Numérique Effet Indésirable Effet Indésirable Attendu Effet Indésirable Grave Effet Indésirable Grave Inattendu Effet Indésirable Inattendu Evénement Indésirable Evénement Indésirable Grave Evénement Indésirable Grave Inattendu Fréquence Cardiaque Fréquence Respiratoire Glasgow Coma Scale (échelle de coma de Glasgow) Hôpital d Instruction des Armées Infirmier(e) Anesthésiste Diplômé(e) d Etat International Conference on Harmonization (Conférence internationale pour l harmonisation) Infirmier(e) Diplômé(e) d Etat Inhibiteurs de la MonoAmine Oxydase Indice de Masse Corporelle Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Méthodologie de Référence Numéro d Inclusion Patient Pression Artérielle Diastolique Pression Artérielle Moyenne Pression Artérielle Systolique Protocole de Recherche Clinique Periodic Safety Update Report (rapport périodique actualisé de sécurité) Résumé des Caractéristiques d un Produit Surface Corporelle Brûlée Société Française d Etude et de Traitement des Brûlures Saturation Périphérique en Oxygène Service de Santé des Armées Théâtre d Opération Extérieure 5

6 1. INTRODUCTION Pour tout un chacun, le mot de brûlure est synonyme de douleurs et de souffrances intenses. La douleur du patient brûlé évolue selon deux composantes qui s associent de façon variable : une douleur de fond permanente d intensité modérée et des accès douloureux paroxystiques, notamment déclenchés par les différentes manœuvres thérapeutiques [1]. Ainsi, que la brûlure soit minime ou étendue, superficielle ou profonde, la prise en charge de la douleur du patient brûlé est essentielle et repose sur une analgésie multimodale, dont la morphine reste la molécule de référence. L anesthésie générale (AG) est parfois le seul moyen de contrôler les douleurs les plus intenses liées au débridement et à l excision de la peau brûlée et à la réfection des pansements de brûlures. Depuis une dizaine d années, des alternatives à l AG pour la réfection des pansements de brûlures sont apparues, par exemple le fentanyl par voie transmuqueuse. Plusieurs formes galéniques, avec des profils d absorption et des biodisponibilités différents, sont disponibles en France et sont utilisées en dehors de l autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication. A ce jour, aucune étude n a comparé les différentes spécialités pharmaceutiques entre elles, en terme d efficacité, de tolérance et de praticité d usage, dans cette population. Notre équipe a l expérience de l utilisation du citrate de fentanyl sous forme de comprimé avec applicateur buccal (Actiq ) et du citrate de fentanyl sous forme de comprimé gingival muco-adhésif, forme dite oravescente (Effentora ) et a observé une importante variabilité de l effet antalgique de l Actiq. Notre hypothèse principale est que le profil d absorption différent de l Effentora et sa plus grande biodisponibilité par rapport à l Actiq entraîne une meilleure efficacité en terme d effet antalgique. Nos hypothèses secondaires sont que la forme galénique de l Effentora permet l obtention d un effet antalgique préventif plus reproductible, qu elle offre une praticité accrue par rapport à celle de l Actiq et qu elle sera préférée par le patient. Afin d optimiser la prise en charge analgésique et le confort des patients brûlés lors de la réfection des pansements douloureux, sans AG, nous souhaitons comparer l effet antalgique préventif de l Actiq avec celui de l Effentora. Pour garantir l applicabilité des résultats de l étude, nous avons élaboré un Protocole de Recherche Clinique (PRC), conforme aux exigences de la médecine fondée sur des preuves (Evidence-Based Medicine, EBM) et aux normes de la recherche biomédicale. 6

7 Conscient du caractère ambitieux d un tel projet, limité par le temps nécessaire aux démarches administratives et réglementaires, et en accord avec le coordonnateur du Diplôme d Etudes Spécialisées d Anesthésie-Réanimation, ce mémoire présente la conception du PRC FENTABURNS_2014 puis discute les différents choix méthodologiques et, enfin, fait part de l état d avancement des démarches réglementaires réalisées. 7

8 2. JUSTIFICATION DE L ETUDE 2.1. RAPPEL SUR LA BRULURE Définitions et physiopathologie de la brûlure (d après [2]) La brûlure cutanée représente une agression très particulière : dans la mesure où la peau est l organe le plus étendu du corps humain, son atteinte entraîne des répercussions locales et systémiques. Localement, les lésions se caractérisent par trois zones concentriques, du centre vers la périphérie ou de la surface vers la profondeur : nécrose par coagulation, irréversible ; stase avec ischémie ; enfin hyperhémie. Sans prise en charge adéquate, ces lésions tendent spontanément à s aggraver. Les lésions sont conventionnellement classées selon leur profondeur en degrés, traduisant avec une corrélation imparfaite le niveau d atteinte histologique et le pronostic de cicatrisation (figure 1). Le 1 er degré (typiquement l érythème solaire) n est pas une brûlure au sens strict : les lésions en sont exclusivement locales et ne participent pas aux phénomènes généraux. Figure 1 - Profondeur des brûlures : définitions de la Société Française d Etude et de Traitement des Brûlures (SFETB). A l échelle de l organisme, les brûlures provoquent un syndrome inflammatoire précoce, très intense, prolongé, et dose-dépendant car corrélé à la quantité (surface et profondeur) de tissus 8

9 brûlés. L hyperperméabilité capillaire induite n est pas limitée aux zones brûlées. Elle entraîne une plasmorragie majeure, elle aussi dose-dépendante. Au-delà de la 8 ème heure environ, la fuite capillaire persiste mais ne concerne plus les grosses molécules (protéines). Elle régresse en quelques jours. Il en résulte une hypovolémie efficace, un œdème interstitiel diffus, et une hémoconcentration. Parallèlement, la microcirculation est très altérée, avec des phénomènes de vasoconstriction-vasodilatation dépendant des territoires et du délai postbrûlure. La traduction systémique de ces phénomènes est d abord un choc hypovolémique et hypokinétique, partiellement compensé : bas débit cardiaque avec précharge diminuée, précharge-dépendance malgré un inotropisme diminué, et résistances vasculaires conservées ou augmentées. Sous traitement, la situation évolue secondairement (48 ème heure environ) vers un profil vasoplégique hyperkinétique : débit cardiaque élevé, résistances vasculaires basses, précharge-dépendance marquée. S y ajoute une immunodépression marquée et prolongée. Cette séquence physiopathologique impacte directement la chronologie des thérapeutiques, dont la référence est toujours l heure de la brûlure (H0). La prise en charge précoce a pour principal objet, sur le plan local, de préserver les tissus viables en évitant l aggravation des lésions, et sur le plan général, de prévenir les défaillances d organes. Le remplissage vasculaire y occupe une place centrale. Dans la suite de la phase aiguë, l enjeu est la restitution chirurgicale d une couverture cutanée fonctionnelle, parallèlement à la suppléance des défaillances, à la prévention et au traitement des infections, et à la prise en charge de la douleur. La réhabilitation, initiée dès la phase aiguë, prend ensuite la place centrale. La durée d hospitalisation est estimée à 1 jour par pourcentage de surface corporelle brûlée (SCB) superficielle et à 2 jours par pourcentage de SCB profonde [3]. La durée des soins à la phase aiguë représente environ 1/6 de la durée totale du traitement. Ainsi, pour un patient ayant une SCB totale égale à 30 % dont 15 % de SCB en 3 ème degré, la durée d hospitalisation est d environ 7 semaines pour une durée totale de traitement d environ 1 an. Malgré de grands progrès thérapeutiques, cette pathologie traumatique est marquée par une mortalité globale encore élevée, aux alentours de 8 % et même de 34 % en cas de brûlures respiratoires associées [4]. Les infections sont actuellement la première cause de mortalité du brûlé. 9

10 Les pansements et soins locaux La prise en charge du brûlé grave est standardisée et fait l objet d un large consensus professionnel. Les pansements de brûlures, quotidiens les dix premiers jours, sont essentiels à la fois pour le processus de cicatrisation et pour prévenir l infection qui ralentit le processus d épidermisation ou de couverture cutanée définitive [5]. Ils représentent une activité intense de soins dans les centres de traitement de brûlés (CTB). Ces pansements sont réalisés en chambre de réanimation, au bloc opératoire ou, dans de rares cas désormais, en salle de bains (figure 2). Le traitement chirurgical précoce des brûlures de 3 ème degré reste cependant prioritaire. Les brûlures de 2 ème degré font l objet de pansements itératifs pour obtenir une cicatrisation dirigée des lésions superficielles et une délimitation précise des brûlures profondes à opérer. Figure 2 - Réfection d un pansement post greffe cutanée en chambre. La cicatrisation des brûlures se divise en cinq phases [6] dont la chronologie est la suivante : 1- Prévention initiale des infections ; 2- Détersion ; 3- Granulation ou bourgeonnement ; 4- Epidermisation ; 5- Maturation. 10

11 Différents topiques sont employés au cours des différentes phases de cicatrisation [7]. Les pansements argentiques (Flammazine, Flammacérium ) sont indiqués de façon quotidienne les 7 à 10 premiers jours avant l utilisation tous les 2 à 3 jours de l association Tulle gras procicatrisants et Bétadine gel [8, 9]. D autres topiques antiseptiques peuvent être utilisés sur les brûlures mais également des agents antibiotiques locaux comme l acétate de mafénide (Sulfamylon ) en cas de colonisation/infection cutanée [10]. Après une greffe dermo-épidermique, le patient bénéficie d un pansement par protocole Tulle gras et Bétadine gel. Le premier pansement post-greffe (1 er PG), réalisé au 3 ème jour, évalue la vitalité de la greffe et recherche d éventuels arguments pour une infection cutanée précoce. Le deuxième pansement post greffe (2 ème PG), réalisé au 6 ème jour, confirme la viabilité de la greffe et permet le retrait des agrafes. Il s agit d une étape douloureuse. A partir du troisième pansement post greffe (3 ème PG), la fréquence des pansements est fixée à 2 ou 3 jours. Le stimulus douloureux est réduit autorisant la réalisation de la procédure sans AG avec une sédation légère ou une analgésie par citrate de fentanyl transmuqueux. Ce sont ces procédures de pansements post greffe, après ablation des agrafes, qui seront sélectionnés pour notre PRC. Les séances de pansements sont particulièrement douloureuses : les plaies sont nettoyées par action mécanique et application de solution antibiotique ; les phlyctènes sont découpées ; les agrafes des greffes doivent être retirées à la pince. La douleur provoquée par la réalisation des pansements impose un niveau d anesthésie d autant plus profond que la phase de la prise en charge est précoce et intensive La douleur du patient brûlé et sa prise en charge (d après [11]) Les phénomènes douloureux qui peuvent émailler l évolution d une brûlure constituent par leur intensité, leur répétition et leur durée une des expériences les plus pénibles qu il soit donné de rencontrer en clinique humaine. La douleur qui succède immédiatement à la brûlure est due à une stimulation des nocicepteurs cutanés situés dans l épiderme et dans le derme [12]. Les terminaisons nerveuses qui ont été complètement détruites (brûlures du 3 ème degré) deviennent silencieuses jusqu à ce qu elles régénèrent et soient exposées à nouveau à des stimulations nociceptives. A l opposé, celles qui sont restées intactes ou qui sont partiellement détruites continueront à générer des influx douloureux. 11

12 Presqu immédiatement après la brûlure, la réponse inflammatoire sensibilise les nocicepteurs au niveau de la lésion et dans son voisinage immédiat [13]. Ces phénomènes périphériques (hyperalgésie primaire) sont très vraisemblablement augmentés par des modifications du système nerveux central (hyperexcitabilité) et sont favorisés par les stimuli nociceptifs répétés (hyperalgésie secondaire) [14, 15]. Etant donnée que toute manipulation de la lésion peut déclencher ces mécanismes, il n est pas surprenant que les phénomènes douloureux soient plus importants pendant les actes thérapeutiques tels que les pansements, qu au repos ; ni que la sensibilité à la douleur augmente avec le temps, d autant plus que le traitement de la douleur n a pas été approprié, et que des nociceptions répétées (actes chirurgicaux, pansements, réanimation), ont été infligés. Des douleurs chroniques dont la symptomatologie évoque une origine neuropathique ont été décrites au niveau des brûlures cicatrisées. Elles peuvent être dues à des anomalies au niveau des fibres nerveuses régénérées, à des insuffisances de réinnervation, ou encore à des phénomènes plus centraux [16, 17]. La douleur du patient brûlé évolue selon deux composantes qui s associent de façon variable : une douleur de fond permanente d intensité modérée et des accès douloureux paroxystiques (ADP, figure 3) [1]. La douleur continue due aux lésions est ressentie au niveau de la brûlure mais aussi au niveau des sites donneurs de greffe [18]. Les ADP sont le plus souvent induits par les actes thérapeutiques comme les débridements et les pansements, mais aussi les soins infirmiers, les actes de soins intensifs, de kinésithérapie, et les interventions chirurgicales. Ces ADP correspondent à des niveaux très élevés de douleur [18, 19]. Les phénomènes douloureux sont éminemment variables d un patient à l autre, évoluent dans le temps et nécessitent d être en permanence contrôlés et réévalués. Figure 3 - Les deux composantes de la douleur du patient brûlé. 12

13 L analgésie du patient brûlé est d autant plus importante que les phénomènes douloureux retardent la guérison de la brûlure. Tout d abord, un traitement de la douleur insuffisant peut entraîner une perte de confiance entre l équipe soignante et le malade, créant de part et d autre des comportements inadaptés qui compliquent considérablement la prise en charge de la brûlure. Ensuite, la douleur participe à l augmentation de l hypermétabolisme engendré par la brûlure et est un facteur supplémentaire de dénutrition, de diminution des défenses immunitaires et de sensibilité à l infection [20]. Enfin, la douleur insuffisamment prise en charge peut favorisée l émergence de troubles psychiatriques pendant la phase aiguë du traitement (délires, comportements inadaptés) et plus tard pendant la phase de réhabilitation (syndromes anxio-dépressifs et états de stress post-traumatiques) [21-23]. Le traitement pharmacologique constitue l arme principale pour traiter la douleur du patient brûlé en raison de la nature et de l intensité de la douleur visée. Le fond douloureux permanent est traité par une analgésie multimodale, au mieux par les morphiniques agonistes, essentiellement la morphine. Pendant les phases les plus aiguës du traitement de la brûlure (premières 48 heures, périodes postopératoires), une perfusion continue avec la possibilité de bolus additionnels donne le maximum d efficacité et de flexibilité. Ceci peut être réalisé dans l idéal par un système d analgésie contrôlée par le patient [17, 24]. Lorsque les besoins parentéraux de base ont été définis, il est possible de passer à la voie orale en utilisant un ratio d équivalence de 3/1. Les morphiniques oraux à libération prolongée ont l intérêt de procurer un niveau stable d analgésie ; des doses supplémentaires de morphiniques à courte durée d action peuvent être données pour les recrudescences douloureuses. Les anxiolytiques sont une médication d appoint dans le traitement de la douleur du brûlé, principalement parce que la peur et l anxiété sont une réponse constante à la brûlure et à la douleur que en résulte. Cependant, en raison de leurs effets secondaires importants (somnolence, confusion, dépression respiratoire), leur utilisation doit être limitée au traitement pharmacologique strict de l anxiété, après s être assuré que la douleur est bien contrôlée par les médications analgésiques [25]. Les morphiniques de court délai et à courte durée d action sont indiqués dans le traitement des accès douloureux paroxystiques du patient brûlé, notamment déclenchés par les différents actes thérapeutiques. Ainsi, le citrate de fentanyl et l alfentanil sont de bons candidats pour répondre à ces exigences. Le rémifentanyl dont l élimination est encore plus rapide et plus complète que l alfentanil est particulièrement intéressant chez le sujet âgé ou lorsque la 13

14 période post-pansement n est pas douloureuse. Il faut être cependant attentif au «réveil» brutal de la douleur lorsqu il cesse d être efficace. Pour les actes thérapeutiques moins douloureux, une prémédication avec des morphiniques oraux à libération immédiate (Actiskenan, Sévédrol, Oxynorm ) peut être suffisante et éventuellement complétée par des doses parentérales de fentanyl ou d alfentanil si nécessaire. L anesthésie générale est quelquefois le seul moyen de contrôler des douleurs très intenses lors des pansements de brûlures étendues et des débridements. Les traitements de courte durée d action, permettant un réveil rapide et n altérant pas les possibilités nutritionnelles, doivent être privilégiés. Aucun agent anesthésique n est entièrement satisfaisant au lit du malade en matière d efficacité et de sécurité [26] LE CITRATE DE FENTANYL Généralités (d après [27]) Le citrate de fentanyl est un antalgique opioïde de palier OMS III. Dérivé morphinique semi-synthétique, il a été découvert dans les années 1960 par le Docteur Janssen. Son nom et sa formule chimiques sont respectivement : N-(1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl)-N-phenylpropanamide et C 22 H 28 N 2 O (figure 4). Figure 4 - Formule chimique du citrate de fentanyl. Sa 1 ère utilisation fut comme anesthésique par voie parentérale dans les années 1970 sous le nom de Sublimaze. Trois autres dérivés ont depuis été commercialisés : alfentanil (Rapifen ), rémifentanil (Ultiva ) et le sufentanil (Sufenta ). Ils sont 7 à 10 fois plus puissants que le fentanyl et sont utilisés comme anesthésiques et antalgiques en anesthésieréanimation. 14

15 La commercialisation en 1998 d une forme transdermique de fentanyl sous forme de patch (Durogésic ) a introduit cette molécule dans la prise en charge des douleurs chroniques stables d origine cancéreuse, intenses et/ou résistantes aux autres antalgiques Propriétés pharmacodynamiques Le citrate de fentanyl appartient au groupe pharmaceutique : analgésiques, opioïdes, code ATC : N02AB03. Plusieurs différences pharmacodynamiques existent entre la morphine et le fentanyl (figure 5). Le fentanyl, agoniste morphinomimétique pur, agit essentiellement sur les récepteurs morphiniques µ cérébraux, médullaires et musculaires lisses. L affinité du fentanyl pour ces récepteurs est hautement spécifique. Figure 5 - Propriétés pharmacodynamiques de la morphine et du fentanyl (d après [27]). 15

16 Pour les morphinomimétiques, la constante d affinité ou d inhibition est Ki : plus elle est faible, plus la molécule est affine. Le citrate de fentanyl possède un Ki de 1,6 pour le récepteur µ alors que la morphine a un Ki de 5,7. Ainsi, il est 3,5 fois plus affine que la morphine pour ce récepteur. Ses effets thérapeutiques principaux sont l analgésie et la sédation. Les effets pharmacologiques secondaires sont la dépression respiratoire, la bradycardie, l hypothermie, la constipation, le myosis, la dépendance physique et l euphorie. Les effets analgésiques du citrate de fentanyl sont liés à ses concentrations plasmatiques. En règle générale, les concentrations efficace et toxique augmentent parallèlement à l augmentation de la tolérance aux morphiniques. Il existe une grande variabilité interindividuelle du taux de développement d une tolérance morphinique et les différentes spécialités pharmaceutiques de citrate de fentanyl ne sont pas équivalentes entre elles. Par conséquent, la titration de la dose de la spécialité choisie permettant d obtenir l effet recherché doit être réalisée pour chaque patient et lors de chaque changement de spécialité. Tous les agonistes des récepteurs morphiniques µ, y compris le fentanyl, induisent une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque de dépression respiratoire est moindre chez les patients qui reçoivent un traitement morphinique de fond, car ses patients développent une tolérance à la dépression respiratoire Propriétés pharmacocinétiques Le citrate de fentanyl est une substance beaucoup plus lipophile que la morphine, ce qui entraîne plusieurs différences pharmacocinétiques (figure 6). Figure 6 - Propriétés pharmacocinétiques de la morphine et du fentanyl (d après [27]). 16

17 Après administration intraveineuse, l action rapide du fentanyl est liée à sa courte ½ vie de distribution (1,7 min). Il est également absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par la voie gastro-intestinale. La diffusion à travers la barrière hémato-encéphalique se fait de façon passive, fonction des concentrations de part et d autre de cette dernière. Avec le sufentanil, le fentanyl est le plus liposoluble des opioïdes : son coefficient octanol/eau est 800 fois supérieur à celui de la morphine, molécule très peu liposoluble. L équilibre des deux côtés de la barrière est donc très rapidement atteint. Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 85 %, principalement l alpha-1 glycoprotéine, sous forme non ionisé. Des variations de ph physiologiques peuvent faire varier l ionisation du principe actif et augmenter par conséquent la fraction libre diffusible. Le citrate de fentanyl subit un métabolisme par effet de premier passage hépatique et intestinal, mais ses métabolites ne contribuent pas à ses effets thérapeutiques et sont éliminés par voie urinaire. Le métabolisme hépatique se fait via l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Ainsi, les inducteurs enzymatiques, par exemple la rifampicine, peuvent diminuer l efficacité du fentanyl alors que les inhibiteurs, par exemple les antifongiques azolés, peuvent augmenter son action avec un risque accru de dépression respiratoire. La cinétique du fentanyl n est pas modifiée chez le patient insuffisant rénal ou cirrhotique, ce qui en fait un analgésique de choix dans ces circonstances. Après administration intraveineuse de fentanyl, moins de 7 % de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans les urines, 1 % environ est excrété sous forme inchangée dans les selles et donc plus de 90 % de la dose administrée est excrétée par biotransformation en métabolites N-désalkylés et hydroxylés inactifs. La clairance plasmatique totale du fentanyl est d environ 0,5 L/h/kg. Elle pourrait être réduite chez les patients âgés, cachectiques, entraînant alors la prolongation de la ½ vie terminale du médicament. Cette dernière est de 18 h par voie intraveineuse : la molécule est stockée dans les tissus musculaires et adipocytaires puis diffuse progressivement dans la circulation générale. Ce phénomène de relargage est depuis longtemps déjà décrit lors de la phase de réveil d une AG, source de sédation excessive avec risque de dépression respiratoire tardive. Les propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques du citrate de fentanyl font l objet de nombreuses recherches pour de nouvelles applications dans le domaine de la douleur. Depuis la mise sur le marché du Durogésic, deux autres spécialités de fentanyl 17

18 transdermique ont également été mises sur le marché : Matrifen et Ionsys, respectivement pour le traitement des douleurs chroniques intenses et celui des douleurs postopératoires aiguës modérées à sévères en milieu hospitalier. Par ailleurs, de nouvelles spécialités de citrate de fentanyl sont apparues dans l indication des ADP du patient cancéreux utilisant une autre voie d administration : la voie transmuqueuse, orale ou nasale Le citrate de fentanyl par voie oro-transmuqueuse De par ses propriétés physico-chimiques (faible poids moléculaire et forte lipophilie), le citrate de fentanyl est un candidat idéal à l absorption par voie transmuqueuse. Comparativement à la morphine, il possède une lipophilie 800 fois supérieure, une affinité pour les récepteurs morphiniques µ 3 fois supérieure et un effet antalgique 100 fois supérieur. La 1 ère spécialité pharmaceutique de citrate de fentanyl transmuqueux qui a été commercialisée est l Actiq, comprimé avec applicateur buccal par le laboratoire Cephalon en 1998 (figure 7). Figure 7 - Actiq : comprimé avec applicateur buccal. De nombreuses études ont prouvé son efficacité dans les ADP du patient cancéreux [28-33]. A ce jour, six spécialités de fentanyl par voie transmuqueuse sont disponibles en France : - quatre avec une administration buccale : Actiq comprimé avec applicateur buccal (AMM en mars 2002), Effentora comprimé gingival oravescent (AMM en avril 2008), Abstral comprimé sublingual (AMM en février 2009) et Breakyl film orodispersible (AMM en juillet 2011) ; - deux avec une administration nasale : Instanyl spray nasal (AMM en juillet 2009) et Pecfent spray nasal (AMM en août 2010). Ces différentes galéniques n ont pour le moment l AMM en France que pour les ADP chez le patient cancéreux recevant déjà un traitement de fond par morphiniques. Ces traitements sont réservés aux patients considérés comme tolérants au traitement morphinique de fond, c est-àdire les patients recevant depuis plus d une semaine un traitement bien toléré par au moins : 18

19 60 mg/jour de morphine ou 30 mg/jour d oxycodone ou 8 mg/jour d hydromorphone ou 25 µg/h de fentanyl transdermique. Ces spécialités sont soumises aux règles de prescription des stupéfiants : prescription en toutes lettres, limitée à 28 jours, sur ordonnances sécurisées, avec une délivrance fractionnée de 7 jours maximum, sauf mention «délivrance en une fois». Cependant, des études sur les douleurs postopératoires et chez le patient brûlé commencent à voir le jour tant son profil pharmacocinétique est adapté. Concernant la voie oro-transmuqueuse, la très forte vascularisation et la perméabilité de la muqueuse buccale facilitent le passage des médicaments à travers elle, par diffusion passive selon un gradient de concentration. Il existe deux types de mécanisme de passage : la voie paracellulaire et la voie transcellulaire. Le fentanyl, composé lipophile, emprunte la voie transcellulaire, voie de passage la plus rapide de par sa surface et du fait du faible nombre d espaces intercellulaires. Contrairement à l Actiq, l Effentora utilise la technologie de diffusion OraVescent. Cette technologie repose sur des modifications locales de ph et de perméabilité muqueuse facilitant la dissolution et le passage transmuqueux du principe actif [34]. Notre PRC ne concerne que l Actiq et l Effentora, dont les principaux paramètres pharmacocinétiques sont résumés dans le tableau ci-dessous (figure 8). Figure 8 - Propriétés pharmacocinétiques de l Actiq et de l Effentora (d après [35]). Par son puissant effet antalgique, ses avantages pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (délai d action rapide et courte durée d action) ainsi que par les avantages de sa voie d administration, notamment en matière de démédicalisation du patient, le citrate de fentanyl par voie transmuqueuse semble parfaitement adapté au traitement de la douleur provoquée par la réfection des pansements de brûlures en phase de réhabilitation. 19

20 2.3. POSITIONNEMENT DE LA RECHERCHE Etat de l art Malgré les progrès indéniables réalisés dans les domaines de l évaluation et de la prise en charge de la douleur du patient brûlé, obtenir une analgésie efficace lors des actes thérapeutiques douloureux, notamment lors de la réfection des pansements de brûlure, reste une problématique quotidienne et un défi majeur pour les équipes soignantes. Le citrate de fentanyl est employé dès la fin des années 1960 pour l anesthésie et l analgésie du patient brûlé [36]. Plusieurs études ont montré ensuite la faisabilité d une sédation vigile avec le fentanyl intraveineux pour la réfection des pansements de brûlures [1, 37]. Cependant, Linneman et al. ont montré, d une part, que les doses intraveineuses moyennes requises de fentanyl étaient élevées : 8 ± 7 µg/kg et, d autre part, une incidence élevée des dépressions respiratoires (31 %), sans pour autant nécessité d intubation oro-trachéale car transitoires [37]. Les auteurs ont souligné l importance de la mise en place de protocoles de service avec monitorage du patient et entraînement des équipes. Des protocoles d analgésie intraveineuse contrôlée par le patient ont été mis en place pour, d une part, faire face à l importance des variabilités intra- et interindividuelles en terme de douleur et donc de doses analgésiques requises et, d autre part, pour réduire la survenue d effets indésirables. Badetti et al. ont évalué le fentanyl comme analgésique principal, en analgésie contrôlée par le patient chez 22 adultes brûlés graves. Les posologies moyennes efficaces étaient de 1 µg/kg par bolus pour une dose maximale de 7 µg/kg par 4 heures. Ce protocole était efficace sur la douleur de fond, mais insuffisant pour les actes thérapeutiques douloureux (bains, pansements) [38]. Plus tard, Prakash et al. ont rapporté l efficacité d une telle procédure pour la réfection des pansements de brûlures dans une population de 60 patients brûlés [39]. Le bolus optimal était de 30 µg, précédé d une dose de charge 1 µg/kg et associé à une période réfractaire de 5 min. Depuis la mise sur le marché du citrate de fentanyl transmuqueux, moins d une dizaine d études ont comparé son efficacité avec celle du placebo, de la morphine orale, de l oxycodone, ou encore de l hydromorphone lors de la réfection des pansements douloureux du patient brûlé [40-44]. La majorité de ces études a des cohortes modestes, concerne une population pédiatrique et l Actiq. Sharar et al. ont ainsi comparé, dans un essai croisé en double insu, l Actiq (10 µg/kg) à l hydromorphone (60 µg/kg) dans une population hospitalière de 14 enfants brûlés, âgés de 4 à 17 ans. Les principaux résultats étaient une 20

21 meilleure anxiolyse avant et pendant la procédure (p = 0,03) ainsi qu une meilleure analgésie avant la procédure (p = 0,03), avec cependant un effet analgésique similaire des deux traitements au cours de la procédure [40]. Quelques années plus tard, dans un essai randomisé, contrôlé et en double insu, la même équipe a comparé l Actiq (10 µg/kg) à l oxycodone (0,2 mg/kg) dans une population de 22 enfants brûlés, âgés de 5 à 14 ans, traités en ambulatoire. Les scores de douleur avant et après la procédure ainsi que la tolérance étaient comparables entre les deux traitements. Les scores de douleur maximale pendant la procédure du groupe Actiq étaient statistiquement inférieurs à ceux du groupe oxycodone (respectivement 24,5 ± 22,5 et 41,8 ± 35,1, p = 0,072). Le goût et l appétence de l Actiq étaient préférés [41]. Robert et al. ont comparé, dans un essai randomisé, contrôlé, croisé et en double insu, l Actiq (10 µg/kg) à la morphine orale (0,6 mg/kg) dans une population hospitalière de 8 enfants brûlés, âgés de 3 à 7 ans. En terme d efficacité analgésique et d anxiolyse, l Actiq était significativement supérieur à la morphine orale lors de la phase d antisepsie (p < 0,05) et comparable aux autres temps du pansement [42]. Deux études ont comparé le fentanyl par voie naso-transmuqueuse à la morphine orale lors de la réfection des pansements douloureux du patient brûlé, l une dans une population adulte, l autre dans une population pédiatrique [43, 44]. Au cours d un essai croisé randomisé, en double insu, dans une population de 26 adultes brûlés, Finn et al. ont comparé le fentanyl par voie nasotransmuqueuse, sous forme d analgésie contrôlée par le patient, à la morphine orale. Les doses moyennes totales reçues de fentanyl et de morphine étaient respectivement de 1,48 ± 0,57 µg/kg et de 0,35 ± 0,12 mg/kg. En per-procédure, il n existait pas de différence significative concernant les scores de douleur (différence moyenne -0,75, IC 95 % (-1,97 à 0,47), p = 0,22). Les deux traitements étaient équivalents en terme d efficacité et de tolérance. Peu de temps après, Borland et al., au cours d une étude similaire mais réalisée en milieu pédiatrique (24 enfants brûlés), sont parvenus aux mêmes conclusions [44]. A ce jour, les études sur l utilisation du fentanyl transmuqueux lors des procédures douloureuses chez le patient brûlé restent rares, avec uniquement des cohortes de faible taille. Toutes ont montré que le citrate de fentanyl était équivalent, en terme d efficacité, de sécurité d utilisation et de tolérance, à la morphine orale et à ses dérivés. Le fentanyl par voie transmuqueuse semble ainsi bien répondre aux caractéristiques de la douleur aiguë du patient brûlé provoquée par certaines procédures thérapeutiques. Cependant, aucune d entre elles n a utilisé l Effentora ni n a comparé deux spécialités pharmaceutiques de fentanyl transmuqueux entre elles dans cette population spécifique. 21

22 Expérience du Centre de Traitement des Brûlés de l Hôpital d Instruction des Armées Percy Le CTB de l Hôpital d Instruction des Armées (HIA) Percy a été inauguré en Il succède au premier centre militaire de traitement des brûlés installé à l HIA Percy durant la guerre d Algérie. Le CTB a pour mission première le soutien médical des Forces, c est-à-dire le soutien médical des combattants blessés par brûlures sur les théâtres d opérations extérieures (TOE) mais soutient aussi en métropole la Brigade des Sapeurs-Pompiers de Paris (BSPP) particulièrement exposée. Le CTB assure également une mission de service public puisque 90 % de ses patients sont civils. Il s agit du plus grand CTB de la région parisienne avec 16 lits de réanimation et de soins continus. Il accueille aussi bien des adultes que des enfants (figure 9). Chaque année, environ 200 patients (dont 37 % sont des brûlés graves) sont hospitalisés et consultations pour suivi de brûlures sont réalisées. En un an, 500 chirurgies spécialisées et pansements de brûlures sont réalisés pour les patients du service. Figure 9 - Adulte et enfant brûlés pris en charge au CTB Percy. Dans le cadre de notre activité quotidienne, nous utilisons le citrate de fentanyl par voie orotransmuqueux pour les patients brûlés dont le pansement ne nécessite pas d AG. Dans cette indication, l utilisation du citrate de fentanyl est donc faite hors AMM. Il s agit le plus fréquemment de patients en fin de parcours de soins dont la SCB non cicatrisée est réduite (SCB < 15 %). Lors du 2 ème PG, les agrafes chirurgicales fixant la greffe de peau sont retirées. Un pansement sans anesthésie, avec du citrate de Fentanyl transmuqueux par exemple, n est envisageable qu après cette étape. 22

23 Nous avons utilisé successivement deux spécialités pharmaceutiques de citrate de fentanyl oro-transmuqueux : de 2008 à 2010 l'actiq et depuis 2010 l Effentora. Nous utilisions l Actiq à la dose de 400 µg avec possibilité d une dose complémentaire de 200 µg en cas de douleurs persistantes au démarrage du pansement. Nous utilisons l Effentora à la dose de 300 µg avec possibilité d une dose complémentaire de 100 µg en cas de douleurs persistantes au démarrage du pansement. L administration est faite 30 minutes avant le début du pansement. Ces protocoles sont destinés au patient tout venant adulte, de plus de 50 kg, indépendamment de sa consommation de morphinique. Ces dosages ont été choisis comme un compromis entre l efficacité analgésique et la survenue d effets secondaires. Ces protocoles d utilisation reposent sur l expérience du service et sur un avis d expert. Au cours de procédures de réfection de pansements dans une population de 9 patients non brûlés, MacIntyre et al. ont utilisé l Actiq avec une posologie initiale de 200 µg et une posologie maximale autorisée de 400 µg [45]. Cependant, plus de la moitié des patients ont eu recours au protocole analgésique de secours, la dose maximale de 400 µg étant insuffisante. Aronoff et al. considèrent raisonnable l utilisation d une dose de 400 µg d Actiq comme prémédication avant une procédure douloureuse chez un patient monitoré [46]. Darwish et al. ont montré une biodisponibilité supérieure de l Effentora par rapport à l Actiq [47]. A partir de ces données, Messina et al. recommandent, en cas de remplacement de l Actiq par l Effentora, une dose d Effentora diminuée d environ 30 % par rapport à la dose efficace d Actiq [48]. Par exemple, pour une dose de 400 µg d Actiq, une dose de 300 µg d Effentora est recommandée. Les principaux effets indésirables observés sont, d une part, un échec d analgésie malgré une dose complémentaire de citrate de fentanyl (10 %) et, d autre part, les effets secondaires attendus des morphiniques (sédation, apnées, nausées, vomissements). Aucun événement indésirable grave n a été rapporté depuis l utilisation du citrate fentanyl par voie orotransmuqueuse dans notre centre. Une importante variabilité de l effet antalgique préventif a été observée lors de l utilisation de l Actiq par notre équipe. Le changement de spécialité pharmaceutique est indépendant de notre choix ; il est lié aux contrats d approvisionnements passés par la Pharmacie Centrale des Armées. Les coûts des deux spécialités sont cependant similaires ; une unité de citrate de fentanyl transmuqueux valant moins de 4 euros (environ 3,6 ). 23

24 Intérêt scientifique Comme nous venons de le voir, chez le patient brûlé, très peu d études cliniques ont été réalisées avec les formes transmuqueuses de fentanyl et la majeure partie de ces dernières concerne une population pédiatrique. Le plus souvent, elles comparent une des spécialités pharmaceutiques de citrate de fentanyl (Actiq, Instanyl ) soit au placebo, soit à la morphine orale, ou à d autres dérivés morphiniques (hydromorphone, oxycodone). Toutes ces études ont montré la faisabilité de la réfection des pansements, sans AG, en utilisant le citrate de fentanyl par voie transmuqueuse et ont fait la preuve d une efficacité similaire. En revanche, aucune étude n a utilisé l Effentora ni comparé deux spécialités pharmaceutiques de citrate de fentanyl transmuqueux entre elles dans cette population spécifique. Enfin, aucune étude française n est disponible à ce jour. Le principal intérêt de l étude est de comparer deux spécialités de citrate de fentanyl par voie oro-transmuqueuse dans une population d adultes brûlés afin d optimiser la prise en charge analgésique, de justifier le choix entre deux spécialités pharmaceutiques et d évaluer nos pratiques professionnelles Intérêt pour le Service de Santé des Armées et pour le Ministère de la Défense Plusieurs intérêts pour l institution militaire peuvent être identifiés. La mission du SSA est le soutien médical des forces armées en opérations et lors de toute autre forme d engagements opérationnels. Les brûlures sont fréquentes sur les théâtres d opérations extérieures (TOE) puisque 5 à 10 % des blessés de guerre ont des brûlures [49]. Ces dernières sont liées, dans deux tiers des cas, à des actions de combat [50]. Dans les conflits asymétriques actuels, les agents lésionnels responsables de brûlures sont en majorité les engins explosifs improvisés (71 %), à l origine de brûlures graves (figure 10) [50]. Même si le plus souvent, les brûlures sont peu étendues, dans près de 20 % des cas, la SCB dépasse 20 % [49]. La face et les mains sont les régions anatomiques les plus fréquemment atteintes ; plus d un brûlé de guerre sur 2 présente une brûlure des mains [51, 52]. En comparaison au patient brûlé civil, le brûlé de guerre est plus grave : incidence plus élevée des inhalations de fumées, des brûlures de 3 ème degré et des lésions associées (scores ISS supérieurs) [51, 53]. Notre PRC s intéresse à la douleur du patient brûlé, problématique d actualité et défi majeur 24

25 pour les équipes soignantes, et cherche ainsi à améliorer la prise en charge globale de ces patients dans le cadre du contrat opérationnel du SSA. Figure 10 - Explosion d un engin explosif improvisé au passage d un véhicule de l avant blindé et son conducteur brûlé, Afghanistan. Ensuite, la prise en charge de la brûlure fait partie des savoir-faire du SSA. Comme cela a été souligné antérieurement, aucune publication scientifique n est actuellement disponible concernant l utilisation de l Effentora chez le patient brûlé, ni même concernant la comparaison de deux spécialités pharmaceutiques de fentanyl transmuqueux dans cette population spécifique. Ainsi, notre PRC, en plus de répondre à nos objectifs initiaux, permettrait de faire connaître à la communauté scientifique nos pratiques quotidiennes et ainsi de valoriser l expertise du SSA dans le domaine de la brûlure, et plus particulièrement dans la prise en charge des ADP. Enfin, cette expertise dans la prise en charge de l ADP pourrait être transposée à la gestion de l analgésie du blessé de guerre. En effet, sur les TOE, l austérité de l environnement et le contexte opérationnel rendent difficiles l évaluation et la prise en charge de la douleur. La littérature médico-militaire nord-américaine a décrit, dès 2003, l utilisation du citrate de fentanyl par voie transmuqueuse pour la prise en charge de la douleur du combattant blessé et a montré des résultats satisfaisants en terme d efficacité et de sécurité d utilisation en contexte opérationnel [54-59]. En situation d exception, tel qu un afflux saturant de blessés, la gestion de l analgésie par le citrate de fentanyl par voie transmuqueuse permet de libérer du temps médical et paramédical. Une meilleure connaissance du citrate de fentanyl nous permettrait 25

26 ainsi d acquérir une expertise suffisante pour proposer son utilisation dans un cadre opérationnel BENEFICES ET RISQUES POUR LES PERSONNES SE PRETANT A LA RECHERCHE Bénéfices Bénéfice individuel Les bénéfices individuels attendus pour les personnes se prêtant à ce PRC sont : - une meilleure prise en charge analgésique ; - une surveillance accrue de la tolérance des traitements ; - une meilleure évaluation de la satisfaction du patient. Ces bénéfices pourront être objectivés à la fois subjectivement par le patient lui-même et objectivement par l équipe médicale à l aide de l échelle numérique de douleur et de questionnaires de tolérance et de satisfaction Bénéfice collectif Les bénéfices collectifs attendus de ce PRC sont : - une amélioration des connaissances sur le fentanyl transmuqueux chez le patient brûlé ; - une optimisation de la prise en charge de la douleur du patient brûlé ; - une meilleure connaissance des pratiques professionnelles du CTB de l HIA Percy ; - une meilleure efficience des équipes médicales et paramédicales lors des séances de pansements de brûlure. 26

27 Risques Risque individuel Ø Risques et contraintes physiques La brûlure entraîne des douleurs physiques intenses prises en charge quotidiennement par l équipe médicale. L inclusion du patient dans le protocole n entraîne pas de douleur physique supplémentaire. L inclusion du patient dans le protocole nécessite qu il coopère avec l équipe médicale, notamment en évaluant régulièrement l intensité de sa douleur, et qu il renseigne par écrit deux questionnaires, portant sur la tolérance du traitement et sur sa satisfaction globale, à la fin de chacun des 2 pansements. En dehors de ces 2 contraintes temporaires mineures, aucune autre contrainte physique ne se surajoute. Le patient étant déjà hospitalisé, aucune journée d hospitalisation ni aucune consultation ni aucun déplacement supplémentaire n est nécessaire. Le protocole de recherche ne nécessite également pas d examens cliniques ou biologiques, douloureux ou non, supplémentaires. Etant donné que les 2 séances de pansements de brûlures seront réalisées dans les mêmes conditions que celles habituellement pratiquées dans notre centre, aucun risque physique supplémentaire n existe. Ø Risques liés à la maladie Les deux principaux risques d évolution naturelle défavorable de la brûlure sont la survenue d une infection cutanée, nécessitant un traitement antibiotique adapté aux germes retrouvés, et l absence de cicatrisation cutanée (épidermisation), nécessitant un traitement chirurgical de recouvrement par greffe cutanée. L inclusion du patient dans le protocole n interfère en rien avec ces deux possibles risques. En cas de survenue pendant la période d inclusion, les décisions diagnostiques et thérapeutiques seront identiques à celles habituellement adoptées en cas de survenue de telles complications. Ø Risques liés aux traitements à l essai et aux traitements associés (EI) Les traitements étudiés dans le protocole : Actiq et Effentora sont tous les deux du citrate de fentanyl administré par voie oro-transmuqueuse, sous forme respectivement d un comprimé avec applicateur buccal et d un comprimé gingival oravescent. Les principaux effets indésirables attendus sont les effets indésirables typiques des morphiniques. Le plus 27