MEMOIRE. DES d'anesthésie-réanimation

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1 ACADEMIE DE PARIS Année 2014 MEMOIRE pour l obtention du DES d'anesthésie-réanimation Coordonnateur : Monsieur le Professeur Didier JOURNOIS par Clément HOFFMANN né le 17 mai 1984 Présenté et soutenu le vendredi 5 septembre 2014 Comparaison de deux spécialités pharmaceutiques de citrate de fentanyl oro-transmuqueux : Actiq et Effentora pour la réfection des pansements douloureux, sans anesthésie générale, chez le patient brûlé. - Essai pragmatique, contrôlé, randomisé, croisé, en aveugle et monocentrique - Elaboration du Protocole de Recherche Clinique FENTABURNS_2014 et discussions méthodologiques, éthiques et réglementaires. Travail effectué sous la direction du Médecin en Chef (Pr.) Laurent BARGUES et du Médecin en Chef (Dr.) Nicolas DONAT.

2 REMERCIEMENTS Au Médecin Chef des Services (Pr.) Bernard Lenoir, pour avoir coordonné mon DES d Anesthésie-Réanimation de 2009 à 2014 et permis sa validation dans les meilleures conditions. Votre expérience et votre esprit de synthèse m ont beaucoup aidé dans l apprentissage de ma spécialité. Au Médecin en Chef (Pr.) Laurent Bargues, pour m avoir si bien accueilli au CTB et m avoir fait l honneur d accepter la réalisation de ce protocole de recherche clinique. Votre expérience dans le domaine de la brûlure m a beaucoup appris et votre efficience au travail m a toujours impressionné. Au Médecin en Chef (Dr.) Nicolas Donat, pour m avoir proposé ce travail de mémoire de DES d Anesthésie-Réanimation et pour m avoir dirigé dans son élaboration. Merci d avoir toujours su parfaitement assumer ton rôle de Directeur de mémoire et de m avoir soutenu face à l adversité rencontrée. Ta simplicité et ton humour font que travailler avec toi est un vrai plaisir. Au Médecin en Chef (Dr.) Thomas Leclerc, pour m avoir initié sur la Méthode et les statistiques en recherche clinique malgré vos nombreuses missions et la préparation de l Agrégation. Merci également pour votre soutien et votre intervention auprès des autorités compétentes lorsque cela a été nécessaire. Votre rigueur au travail et votre dévouement me servent d exemples. Au Médecin en Chef (Dr.) Patrick Jault et au Médecin Principal (Dr.) Audrey Cirodde, pour votre accueil et votre compagnonnage. Audrey, j espère que l amitié que nous partageons depuis déjà cinq ans perdurera longtemps. A «Maman» Odile et à Jean, respectivement cadre de santé et IRUS au CTB, et aux équipes paramédicales du CTB pour leur accueil si chaleureux, leurs expériences partagées, leurs services rendus et pour la simplicité de nos échanges. A mon épouse, Elisabeth, pour ta présence au quotidien, pour avoir toujours su me soutenir dans mes nombreuses (et folles) entreprises et me remotiver quand il le fallait. Un merveilleux projet de vie nous attend vivement décembre! A ma famille et à mes amis. 2

3 TABLE DES MATIERES LISTE DES ABREVIATIONS INTRODUCTION JUSTIFICATION DE L ETUDE Rappel sur la brûlure Définitions et physiopathologie de la brûlure Les pansements et soins locaux La douleur du patient brûlé et sa prise en charge Le citrate de fentanyl Généralités Propriétés pharmacodynamiques Propriétés pharmacocinétiques Le citrate de fentanyl par voie oro-transmuqueuse Positionnement de la recherche Etat de l art Expérience du Centre de Traitement des Brûlés de l Hôpital d Instruction des Armées Percy Intérêt scientifique Intérêt pour le Service de Santé des Armées et pour le Ministère de la Défense Bénéfices et risques pour les personnes se prêtant à la recherche Bénéfices Risques Balance bénéfices / risques PATIENTS ET METHODES OBJECTIFS ET CRITERES DE JUGEMENT Objectif et critère de jugement principal Objectifs et critères de jugement secondaires DESIGN DE L ETUDE Méthodologie générale de l étude Schéma de l étude POPULATION ETUDIEE Description de la population Critères d inclusion de l étude Critères de non-inclusion de l étude Critères d exclusion de l étude TRAITEMENTS UTILISES PENDANT L ETUDE Description des traitements nécessaires et modalités d administration Médicaments et traitements autorisés et interdits Méthodes de suivi de l observance au traitement Circuit des médicaments de l étude DEROULEMENT DE L ETUDE Techniques d études et d analyses Calendrier de l étude Identification des données sources ne figurant pas dans le dossier médical Règles d arrêt de la participation d une personne GESTION DES DONNEES ET STATISTIQUES Recueil et traitement des données de l étude Statistiques PHARMACOVIGILANCE ET GESTION DES EVENEMENTS INDESIRABLES Définitions Liste des effets indésirables attendus

4 Gestion des événements indésirables Modalités et durée du suivi des personnes suite à la survenue d événements indésirables ASPECTS ADMINISTRATIFS ET REGLEMENTAIRES Droit d accès aux données et documents source Monitoring de l essai Inspection / Audit Considérations éthiques Amendements au protocole Déclaration aux autorités compétentes Financements et assurances Rapport final et publications FRAIS ET COÛTS DE L ETUDE DISCUSSIONS METHODOLOGIQUES, ETHIQUES ET REGLEMENTAIRES DESIGN DE L ETUDE CHOIX DES OBJECTIFS ET CRITERES DE JUGEMENT SCHEMA THERAPEUTIQUE STATISTIQUES ETHIQUE LIMITES DE L ETUDE ETAT D AVANCEMENT DES DEMARCHES ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES CONCLUSION LISTE DES ANNEXES

5 LISTE DES ABREVIATIONS ADP AG ANSM AMM ARC BPC BSPP CHU CPP CNIL CRF CTB DAPSA EBM EN EI EIA EIG EIGI EII EvI EvIG EvIGI FC FR GCS HIA IADE ICH IDE IMAO IMC INSERM MR NIP PAD PAM PAS PRC PSUR RCP SCB SFETB SpO 2 SSA TOE Accès Douloureux Paroxystiques Anesthésie Générale Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé Autorisation de Mise sur le Marché Attaché de Recherche Clinique Bonnes Pratiques Cliniques Brigade des Sapeurs-Pompiers de Paris Centre Hospitalier Universitaire Comité de Protection des Personnes Commission Nationale de l Informatique et des Libertés Case Report Form (Cahier d observation) Centre de Traitement des Brûlés Direction des Approvisionnements en Produits de Santé des Armées Evidence-Based Medicine Echelle Numérique Effet Indésirable Effet Indésirable Attendu Effet Indésirable Grave Effet Indésirable Grave Inattendu Effet Indésirable Inattendu Evénement Indésirable Evénement Indésirable Grave Evénement Indésirable Grave Inattendu Fréquence Cardiaque Fréquence Respiratoire Glasgow Coma Scale (échelle de coma de Glasgow) Hôpital d Instruction des Armées Infirmier(e) Anesthésiste Diplômé(e) d Etat International Conference on Harmonization (Conférence internationale pour l harmonisation) Infirmier(e) Diplômé(e) d Etat Inhibiteurs de la MonoAmine Oxydase Indice de Masse Corporelle Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Méthodologie de Référence Numéro d Inclusion Patient Pression Artérielle Diastolique Pression Artérielle Moyenne Pression Artérielle Systolique Protocole de Recherche Clinique Periodic Safety Update Report (rapport périodique actualisé de sécurité) Résumé des Caractéristiques d un Produit Surface Corporelle Brûlée Société Française d Etude et de Traitement des Brûlures Saturation Périphérique en Oxygène Service de Santé des Armées Théâtre d Opération Extérieure 5

6 1. INTRODUCTION Pour tout un chacun, le mot de brûlure est synonyme de douleurs et de souffrances intenses. La douleur du patient brûlé évolue selon deux composantes qui s associent de façon variable : une douleur de fond permanente d intensité modérée et des accès douloureux paroxystiques, notamment déclenchés par les différentes manœuvres thérapeutiques [1]. Ainsi, que la brûlure soit minime ou étendue, superficielle ou profonde, la prise en charge de la douleur du patient brûlé est essentielle et repose sur une analgésie multimodale, dont la morphine reste la molécule de référence. L anesthésie générale (AG) est parfois le seul moyen de contrôler les douleurs les plus intenses liées au débridement et à l excision de la peau brûlée et à la réfection des pansements de brûlures. Depuis une dizaine d années, des alternatives à l AG pour la réfection des pansements de brûlures sont apparues, par exemple le fentanyl par voie transmuqueuse. Plusieurs formes galéniques, avec des profils d absorption et des biodisponibilités différents, sont disponibles en France et sont utilisées en dehors de l autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication. A ce jour, aucune étude n a comparé les différentes spécialités pharmaceutiques entre elles, en terme d efficacité, de tolérance et de praticité d usage, dans cette population. Notre équipe a l expérience de l utilisation du citrate de fentanyl sous forme de comprimé avec applicateur buccal (Actiq ) et du citrate de fentanyl sous forme de comprimé gingival muco-adhésif, forme dite oravescente (Effentora ) et a observé une importante variabilité de l effet antalgique de l Actiq. Notre hypothèse principale est que le profil d absorption différent de l Effentora et sa plus grande biodisponibilité par rapport à l Actiq entraîne une meilleure efficacité en terme d effet antalgique. Nos hypothèses secondaires sont que la forme galénique de l Effentora permet l obtention d un effet antalgique préventif plus reproductible, qu elle offre une praticité accrue par rapport à celle de l Actiq et qu elle sera préférée par le patient. Afin d optimiser la prise en charge analgésique et le confort des patients brûlés lors de la réfection des pansements douloureux, sans AG, nous souhaitons comparer l effet antalgique préventif de l Actiq avec celui de l Effentora. Pour garantir l applicabilité des résultats de l étude, nous avons élaboré un Protocole de Recherche Clinique (PRC), conforme aux exigences de la médecine fondée sur des preuves (Evidence-Based Medicine, EBM) et aux normes de la recherche biomédicale. 6

7 Conscient du caractère ambitieux d un tel projet, limité par le temps nécessaire aux démarches administratives et réglementaires, et en accord avec le coordonnateur du Diplôme d Etudes Spécialisées d Anesthésie-Réanimation, ce mémoire présente la conception du PRC FENTABURNS_2014 puis discute les différents choix méthodologiques et, enfin, fait part de l état d avancement des démarches réglementaires réalisées. 7

8 2. JUSTIFICATION DE L ETUDE 2.1. RAPPEL SUR LA BRULURE Définitions et physiopathologie de la brûlure (d après [2]) La brûlure cutanée représente une agression très particulière : dans la mesure où la peau est l organe le plus étendu du corps humain, son atteinte entraîne des répercussions locales et systémiques. Localement, les lésions se caractérisent par trois zones concentriques, du centre vers la périphérie ou de la surface vers la profondeur : nécrose par coagulation, irréversible ; stase avec ischémie ; enfin hyperhémie. Sans prise en charge adéquate, ces lésions tendent spontanément à s aggraver. Les lésions sont conventionnellement classées selon leur profondeur en degrés, traduisant avec une corrélation imparfaite le niveau d atteinte histologique et le pronostic de cicatrisation (figure 1). Le 1 er degré (typiquement l érythème solaire) n est pas une brûlure au sens strict : les lésions en sont exclusivement locales et ne participent pas aux phénomènes généraux. Figure 1 - Profondeur des brûlures : définitions de la Société Française d Etude et de Traitement des Brûlures (SFETB). A l échelle de l organisme, les brûlures provoquent un syndrome inflammatoire précoce, très intense, prolongé, et dose-dépendant car corrélé à la quantité (surface et profondeur) de tissus 8

9 brûlés. L hyperperméabilité capillaire induite n est pas limitée aux zones brûlées. Elle entraîne une plasmorragie majeure, elle aussi dose-dépendante. Au-delà de la 8 ème heure environ, la fuite capillaire persiste mais ne concerne plus les grosses molécules (protéines). Elle régresse en quelques jours. Il en résulte une hypovolémie efficace, un œdème interstitiel diffus, et une hémoconcentration. Parallèlement, la microcirculation est très altérée, avec des phénomènes de vasoconstriction-vasodilatation dépendant des territoires et du délai postbrûlure. La traduction systémique de ces phénomènes est d abord un choc hypovolémique et hypokinétique, partiellement compensé : bas débit cardiaque avec précharge diminuée, précharge-dépendance malgré un inotropisme diminué, et résistances vasculaires conservées ou augmentées. Sous traitement, la situation évolue secondairement (48 ème heure environ) vers un profil vasoplégique hyperkinétique : débit cardiaque élevé, résistances vasculaires basses, précharge-dépendance marquée. S y ajoute une immunodépression marquée et prolongée. Cette séquence physiopathologique impacte directement la chronologie des thérapeutiques, dont la référence est toujours l heure de la brûlure (H0). La prise en charge précoce a pour principal objet, sur le plan local, de préserver les tissus viables en évitant l aggravation des lésions, et sur le plan général, de prévenir les défaillances d organes. Le remplissage vasculaire y occupe une place centrale. Dans la suite de la phase aiguë, l enjeu est la restitution chirurgicale d une couverture cutanée fonctionnelle, parallèlement à la suppléance des défaillances, à la prévention et au traitement des infections, et à la prise en charge de la douleur. La réhabilitation, initiée dès la phase aiguë, prend ensuite la place centrale. La durée d hospitalisation est estimée à 1 jour par pourcentage de surface corporelle brûlée (SCB) superficielle et à 2 jours par pourcentage de SCB profonde [3]. La durée des soins à la phase aiguë représente environ 1/6 de la durée totale du traitement. Ainsi, pour un patient ayant une SCB totale égale à 30 % dont 15 % de SCB en 3 ème degré, la durée d hospitalisation est d environ 7 semaines pour une durée totale de traitement d environ 1 an. Malgré de grands progrès thérapeutiques, cette pathologie traumatique est marquée par une mortalité globale encore élevée, aux alentours de 8 % et même de 34 % en cas de brûlures respiratoires associées [4]. Les infections sont actuellement la première cause de mortalité du brûlé. 9

10 Les pansements et soins locaux La prise en charge du brûlé grave est standardisée et fait l objet d un large consensus professionnel. Les pansements de brûlures, quotidiens les dix premiers jours, sont essentiels à la fois pour le processus de cicatrisation et pour prévenir l infection qui ralentit le processus d épidermisation ou de couverture cutanée définitive [5]. Ils représentent une activité intense de soins dans les centres de traitement de brûlés (CTB). Ces pansements sont réalisés en chambre de réanimation, au bloc opératoire ou, dans de rares cas désormais, en salle de bains (figure 2). Le traitement chirurgical précoce des brûlures de 3 ème degré reste cependant prioritaire. Les brûlures de 2 ème degré font l objet de pansements itératifs pour obtenir une cicatrisation dirigée des lésions superficielles et une délimitation précise des brûlures profondes à opérer. Figure 2 - Réfection d un pansement post greffe cutanée en chambre. La cicatrisation des brûlures se divise en cinq phases [6] dont la chronologie est la suivante : 1- Prévention initiale des infections ; 2- Détersion ; 3- Granulation ou bourgeonnement ; 4- Epidermisation ; 5- Maturation. 10

11 Différents topiques sont employés au cours des différentes phases de cicatrisation [7]. Les pansements argentiques (Flammazine, Flammacérium ) sont indiqués de façon quotidienne les 7 à 10 premiers jours avant l utilisation tous les 2 à 3 jours de l association Tulle gras procicatrisants et Bétadine gel [8, 9]. D autres topiques antiseptiques peuvent être utilisés sur les brûlures mais également des agents antibiotiques locaux comme l acétate de mafénide (Sulfamylon ) en cas de colonisation/infection cutanée [10]. Après une greffe dermo-épidermique, le patient bénéficie d un pansement par protocole Tulle gras et Bétadine gel. Le premier pansement post-greffe (1 er PG), réalisé au 3 ème jour, évalue la vitalité de la greffe et recherche d éventuels arguments pour une infection cutanée précoce. Le deuxième pansement post greffe (2 ème PG), réalisé au 6 ème jour, confirme la viabilité de la greffe et permet le retrait des agrafes. Il s agit d une étape douloureuse. A partir du troisième pansement post greffe (3 ème PG), la fréquence des pansements est fixée à 2 ou 3 jours. Le stimulus douloureux est réduit autorisant la réalisation de la procédure sans AG avec une sédation légère ou une analgésie par citrate de fentanyl transmuqueux. Ce sont ces procédures de pansements post greffe, après ablation des agrafes, qui seront sélectionnés pour notre PRC. Les séances de pansements sont particulièrement douloureuses : les plaies sont nettoyées par action mécanique et application de solution antibiotique ; les phlyctènes sont découpées ; les agrafes des greffes doivent être retirées à la pince. La douleur provoquée par la réalisation des pansements impose un niveau d anesthésie d autant plus profond que la phase de la prise en charge est précoce et intensive La douleur du patient brûlé et sa prise en charge (d après [11]) Les phénomènes douloureux qui peuvent émailler l évolution d une brûlure constituent par leur intensité, leur répétition et leur durée une des expériences les plus pénibles qu il soit donné de rencontrer en clinique humaine. La douleur qui succède immédiatement à la brûlure est due à une stimulation des nocicepteurs cutanés situés dans l épiderme et dans le derme [12]. Les terminaisons nerveuses qui ont été complètement détruites (brûlures du 3 ème degré) deviennent silencieuses jusqu à ce qu elles régénèrent et soient exposées à nouveau à des stimulations nociceptives. A l opposé, celles qui sont restées intactes ou qui sont partiellement détruites continueront à générer des influx douloureux. 11

12 Presqu immédiatement après la brûlure, la réponse inflammatoire sensibilise les nocicepteurs au niveau de la lésion et dans son voisinage immédiat [13]. Ces phénomènes périphériques (hyperalgésie primaire) sont très vraisemblablement augmentés par des modifications du système nerveux central (hyperexcitabilité) et sont favorisés par les stimuli nociceptifs répétés (hyperalgésie secondaire) [14, 15]. Etant donnée que toute manipulation de la lésion peut déclencher ces mécanismes, il n est pas surprenant que les phénomènes douloureux soient plus importants pendant les actes thérapeutiques tels que les pansements, qu au repos ; ni que la sensibilité à la douleur augmente avec le temps, d autant plus que le traitement de la douleur n a pas été approprié, et que des nociceptions répétées (actes chirurgicaux, pansements, réanimation), ont été infligés. Des douleurs chroniques dont la symptomatologie évoque une origine neuropathique ont été décrites au niveau des brûlures cicatrisées. Elles peuvent être dues à des anomalies au niveau des fibres nerveuses régénérées, à des insuffisances de réinnervation, ou encore à des phénomènes plus centraux [16, 17]. La douleur du patient brûlé évolue selon deux composantes qui s associent de façon variable : une douleur de fond permanente d intensité modérée et des accès douloureux paroxystiques (ADP, figure 3) [1]. La douleur continue due aux lésions est ressentie au niveau de la brûlure mais aussi au niveau des sites donneurs de greffe [18]. Les ADP sont le plus souvent induits par les actes thérapeutiques comme les débridements et les pansements, mais aussi les soins infirmiers, les actes de soins intensifs, de kinésithérapie, et les interventions chirurgicales. Ces ADP correspondent à des niveaux très élevés de douleur [18, 19]. Les phénomènes douloureux sont éminemment variables d un patient à l autre, évoluent dans le temps et nécessitent d être en permanence contrôlés et réévalués. Figure 3 - Les deux composantes de la douleur du patient brûlé. 12

13 L analgésie du patient brûlé est d autant plus importante que les phénomènes douloureux retardent la guérison de la brûlure. Tout d abord, un traitement de la douleur insuffisant peut entraîner une perte de confiance entre l équipe soignante et le malade, créant de part et d autre des comportements inadaptés qui compliquent considérablement la prise en charge de la brûlure. Ensuite, la douleur participe à l augmentation de l hypermétabolisme engendré par la brûlure et est un facteur supplémentaire de dénutrition, de diminution des défenses immunitaires et de sensibilité à l infection [20]. Enfin, la douleur insuffisamment prise en charge peut favorisée l émergence de troubles psychiatriques pendant la phase aiguë du traitement (délires, comportements inadaptés) et plus tard pendant la phase de réhabilitation (syndromes anxio-dépressifs et états de stress post-traumatiques) [21-23]. Le traitement pharmacologique constitue l arme principale pour traiter la douleur du patient brûlé en raison de la nature et de l intensité de la douleur visée. Le fond douloureux permanent est traité par une analgésie multimodale, au mieux par les morphiniques agonistes, essentiellement la morphine. Pendant les phases les plus aiguës du traitement de la brûlure (premières 48 heures, périodes postopératoires), une perfusion continue avec la possibilité de bolus additionnels donne le maximum d efficacité et de flexibilité. Ceci peut être réalisé dans l idéal par un système d analgésie contrôlée par le patient [17, 24]. Lorsque les besoins parentéraux de base ont été définis, il est possible de passer à la voie orale en utilisant un ratio d équivalence de 3/1. Les morphiniques oraux à libération prolongée ont l intérêt de procurer un niveau stable d analgésie ; des doses supplémentaires de morphiniques à courte durée d action peuvent être données pour les recrudescences douloureuses. Les anxiolytiques sont une médication d appoint dans le traitement de la douleur du brûlé, principalement parce que la peur et l anxiété sont une réponse constante à la brûlure et à la douleur que en résulte. Cependant, en raison de leurs effets secondaires importants (somnolence, confusion, dépression respiratoire), leur utilisation doit être limitée au traitement pharmacologique strict de l anxiété, après s être assuré que la douleur est bien contrôlée par les médications analgésiques [25]. Les morphiniques de court délai et à courte durée d action sont indiqués dans le traitement des accès douloureux paroxystiques du patient brûlé, notamment déclenchés par les différents actes thérapeutiques. Ainsi, le citrate de fentanyl et l alfentanil sont de bons candidats pour répondre à ces exigences. Le rémifentanyl dont l élimination est encore plus rapide et plus complète que l alfentanil est particulièrement intéressant chez le sujet âgé ou lorsque la 13

14 période post-pansement n est pas douloureuse. Il faut être cependant attentif au «réveil» brutal de la douleur lorsqu il cesse d être efficace. Pour les actes thérapeutiques moins douloureux, une prémédication avec des morphiniques oraux à libération immédiate (Actiskenan, Sévédrol, Oxynorm ) peut être suffisante et éventuellement complétée par des doses parentérales de fentanyl ou d alfentanil si nécessaire. L anesthésie générale est quelquefois le seul moyen de contrôler des douleurs très intenses lors des pansements de brûlures étendues et des débridements. Les traitements de courte durée d action, permettant un réveil rapide et n altérant pas les possibilités nutritionnelles, doivent être privilégiés. Aucun agent anesthésique n est entièrement satisfaisant au lit du malade en matière d efficacité et de sécurité [26] LE CITRATE DE FENTANYL Généralités (d après [27]) Le citrate de fentanyl est un antalgique opioïde de palier OMS III. Dérivé morphinique semi-synthétique, il a été découvert dans les années 1960 par le Docteur Janssen. Son nom et sa formule chimiques sont respectivement : N-(1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl)-N-phenylpropanamide et C 22 H 28 N 2 O (figure 4). Figure 4 - Formule chimique du citrate de fentanyl. Sa 1 ère utilisation fut comme anesthésique par voie parentérale dans les années 1970 sous le nom de Sublimaze. Trois autres dérivés ont depuis été commercialisés : alfentanil (Rapifen ), rémifentanil (Ultiva ) et le sufentanil (Sufenta ). Ils sont 7 à 10 fois plus puissants que le fentanyl et sont utilisés comme anesthésiques et antalgiques en anesthésieréanimation. 14

15 La commercialisation en 1998 d une forme transdermique de fentanyl sous forme de patch (Durogésic ) a introduit cette molécule dans la prise en charge des douleurs chroniques stables d origine cancéreuse, intenses et/ou résistantes aux autres antalgiques Propriétés pharmacodynamiques Le citrate de fentanyl appartient au groupe pharmaceutique : analgésiques, opioïdes, code ATC : N02AB03. Plusieurs différences pharmacodynamiques existent entre la morphine et le fentanyl (figure 5). Le fentanyl, agoniste morphinomimétique pur, agit essentiellement sur les récepteurs morphiniques µ cérébraux, médullaires et musculaires lisses. L affinité du fentanyl pour ces récepteurs est hautement spécifique. Figure 5 - Propriétés pharmacodynamiques de la morphine et du fentanyl (d après [27]). 15

16 Pour les morphinomimétiques, la constante d affinité ou d inhibition est Ki : plus elle est faible, plus la molécule est affine. Le citrate de fentanyl possède un Ki de 1,6 pour le récepteur µ alors que la morphine a un Ki de 5,7. Ainsi, il est 3,5 fois plus affine que la morphine pour ce récepteur. Ses effets thérapeutiques principaux sont l analgésie et la sédation. Les effets pharmacologiques secondaires sont la dépression respiratoire, la bradycardie, l hypothermie, la constipation, le myosis, la dépendance physique et l euphorie. Les effets analgésiques du citrate de fentanyl sont liés à ses concentrations plasmatiques. En règle générale, les concentrations efficace et toxique augmentent parallèlement à l augmentation de la tolérance aux morphiniques. Il existe une grande variabilité interindividuelle du taux de développement d une tolérance morphinique et les différentes spécialités pharmaceutiques de citrate de fentanyl ne sont pas équivalentes entre elles. Par conséquent, la titration de la dose de la spécialité choisie permettant d obtenir l effet recherché doit être réalisée pour chaque patient et lors de chaque changement de spécialité. Tous les agonistes des récepteurs morphiniques µ, y compris le fentanyl, induisent une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque de dépression respiratoire est moindre chez les patients qui reçoivent un traitement morphinique de fond, car ses patients développent une tolérance à la dépression respiratoire Propriétés pharmacocinétiques Le citrate de fentanyl est une substance beaucoup plus lipophile que la morphine, ce qui entraîne plusieurs différences pharmacocinétiques (figure 6). Figure 6 - Propriétés pharmacocinétiques de la morphine et du fentanyl (d après [27]). 16

17 Après administration intraveineuse, l action rapide du fentanyl est liée à sa courte ½ vie de distribution (1,7 min). Il est également absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par la voie gastro-intestinale. La diffusion à travers la barrière hémato-encéphalique se fait de façon passive, fonction des concentrations de part et d autre de cette dernière. Avec le sufentanil, le fentanyl est le plus liposoluble des opioïdes : son coefficient octanol/eau est 800 fois supérieur à celui de la morphine, molécule très peu liposoluble. L équilibre des deux côtés de la barrière est donc très rapidement atteint. Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 85 %, principalement l alpha-1 glycoprotéine, sous forme non ionisé. Des variations de ph physiologiques peuvent faire varier l ionisation du principe actif et augmenter par conséquent la fraction libre diffusible. Le citrate de fentanyl subit un métabolisme par effet de premier passage hépatique et intestinal, mais ses métabolites ne contribuent pas à ses effets thérapeutiques et sont éliminés par voie urinaire. Le métabolisme hépatique se fait via l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Ainsi, les inducteurs enzymatiques, par exemple la rifampicine, peuvent diminuer l efficacité du fentanyl alors que les inhibiteurs, par exemple les antifongiques azolés, peuvent augmenter son action avec un risque accru de dépression respiratoire. La cinétique du fentanyl n est pas modifiée chez le patient insuffisant rénal ou cirrhotique, ce qui en fait un analgésique de choix dans ces circonstances. Après administration intraveineuse de fentanyl, moins de 7 % de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans les urines, 1 % environ est excrété sous forme inchangée dans les selles et donc plus de 90 % de la dose administrée est excrétée par biotransformation en métabolites N-désalkylés et hydroxylés inactifs. La clairance plasmatique totale du fentanyl est d environ 0,5 L/h/kg. Elle pourrait être réduite chez les patients âgés, cachectiques, entraînant alors la prolongation de la ½ vie terminale du médicament. Cette dernière est de 18 h par voie intraveineuse : la molécule est stockée dans les tissus musculaires et adipocytaires puis diffuse progressivement dans la circulation générale. Ce phénomène de relargage est depuis longtemps déjà décrit lors de la phase de réveil d une AG, source de sédation excessive avec risque de dépression respiratoire tardive. Les propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques du citrate de fentanyl font l objet de nombreuses recherches pour de nouvelles applications dans le domaine de la douleur. Depuis la mise sur le marché du Durogésic, deux autres spécialités de fentanyl 17

18 transdermique ont également été mises sur le marché : Matrifen et Ionsys, respectivement pour le traitement des douleurs chroniques intenses et celui des douleurs postopératoires aiguës modérées à sévères en milieu hospitalier. Par ailleurs, de nouvelles spécialités de citrate de fentanyl sont apparues dans l indication des ADP du patient cancéreux utilisant une autre voie d administration : la voie transmuqueuse, orale ou nasale Le citrate de fentanyl par voie oro-transmuqueuse De par ses propriétés physico-chimiques (faible poids moléculaire et forte lipophilie), le citrate de fentanyl est un candidat idéal à l absorption par voie transmuqueuse. Comparativement à la morphine, il possède une lipophilie 800 fois supérieure, une affinité pour les récepteurs morphiniques µ 3 fois supérieure et un effet antalgique 100 fois supérieur. La 1 ère spécialité pharmaceutique de citrate de fentanyl transmuqueux qui a été commercialisée est l Actiq, comprimé avec applicateur buccal par le laboratoire Cephalon en 1998 (figure 7). Figure 7 - Actiq : comprimé avec applicateur buccal. De nombreuses études ont prouvé son efficacité dans les ADP du patient cancéreux [28-33]. A ce jour, six spécialités de fentanyl par voie transmuqueuse sont disponibles en France : - quatre avec une administration buccale : Actiq comprimé avec applicateur buccal (AMM en mars 2002), Effentora comprimé gingival oravescent (AMM en avril 2008), Abstral comprimé sublingual (AMM en février 2009) et Breakyl film orodispersible (AMM en juillet 2011) ; - deux avec une administration nasale : Instanyl spray nasal (AMM en juillet 2009) et Pecfent spray nasal (AMM en août 2010). Ces différentes galéniques n ont pour le moment l AMM en France que pour les ADP chez le patient cancéreux recevant déjà un traitement de fond par morphiniques. Ces traitements sont réservés aux patients considérés comme tolérants au traitement morphinique de fond, c est-àdire les patients recevant depuis plus d une semaine un traitement bien toléré par au moins : 18

19 60 mg/jour de morphine ou 30 mg/jour d oxycodone ou 8 mg/jour d hydromorphone ou 25 µg/h de fentanyl transdermique. Ces spécialités sont soumises aux règles de prescription des stupéfiants : prescription en toutes lettres, limitée à 28 jours, sur ordonnances sécurisées, avec une délivrance fractionnée de 7 jours maximum, sauf mention «délivrance en une fois». Cependant, des études sur les douleurs postopératoires et chez le patient brûlé commencent à voir le jour tant son profil pharmacocinétique est adapté. Concernant la voie oro-transmuqueuse, la très forte vascularisation et la perméabilité de la muqueuse buccale facilitent le passage des médicaments à travers elle, par diffusion passive selon un gradient de concentration. Il existe deux types de mécanisme de passage : la voie paracellulaire et la voie transcellulaire. Le fentanyl, composé lipophile, emprunte la voie transcellulaire, voie de passage la plus rapide de par sa surface et du fait du faible nombre d espaces intercellulaires. Contrairement à l Actiq, l Effentora utilise la technologie de diffusion OraVescent. Cette technologie repose sur des modifications locales de ph et de perméabilité muqueuse facilitant la dissolution et le passage transmuqueux du principe actif [34]. Notre PRC ne concerne que l Actiq et l Effentora, dont les principaux paramètres pharmacocinétiques sont résumés dans le tableau ci-dessous (figure 8). Figure 8 - Propriétés pharmacocinétiques de l Actiq et de l Effentora (d après [35]). Par son puissant effet antalgique, ses avantages pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (délai d action rapide et courte durée d action) ainsi que par les avantages de sa voie d administration, notamment en matière de démédicalisation du patient, le citrate de fentanyl par voie transmuqueuse semble parfaitement adapté au traitement de la douleur provoquée par la réfection des pansements de brûlures en phase de réhabilitation. 19

20 2.3. POSITIONNEMENT DE LA RECHERCHE Etat de l art Malgré les progrès indéniables réalisés dans les domaines de l évaluation et de la prise en charge de la douleur du patient brûlé, obtenir une analgésie efficace lors des actes thérapeutiques douloureux, notamment lors de la réfection des pansements de brûlure, reste une problématique quotidienne et un défi majeur pour les équipes soignantes. Le citrate de fentanyl est employé dès la fin des années 1960 pour l anesthésie et l analgésie du patient brûlé [36]. Plusieurs études ont montré ensuite la faisabilité d une sédation vigile avec le fentanyl intraveineux pour la réfection des pansements de brûlures [1, 37]. Cependant, Linneman et al. ont montré, d une part, que les doses intraveineuses moyennes requises de fentanyl étaient élevées : 8 ± 7 µg/kg et, d autre part, une incidence élevée des dépressions respiratoires (31 %), sans pour autant nécessité d intubation oro-trachéale car transitoires [37]. Les auteurs ont souligné l importance de la mise en place de protocoles de service avec monitorage du patient et entraînement des équipes. Des protocoles d analgésie intraveineuse contrôlée par le patient ont été mis en place pour, d une part, faire face à l importance des variabilités intra- et interindividuelles en terme de douleur et donc de doses analgésiques requises et, d autre part, pour réduire la survenue d effets indésirables. Badetti et al. ont évalué le fentanyl comme analgésique principal, en analgésie contrôlée par le patient chez 22 adultes brûlés graves. Les posologies moyennes efficaces étaient de 1 µg/kg par bolus pour une dose maximale de 7 µg/kg par 4 heures. Ce protocole était efficace sur la douleur de fond, mais insuffisant pour les actes thérapeutiques douloureux (bains, pansements) [38]. Plus tard, Prakash et al. ont rapporté l efficacité d une telle procédure pour la réfection des pansements de brûlures dans une population de 60 patients brûlés [39]. Le bolus optimal était de 30 µg, précédé d une dose de charge 1 µg/kg et associé à une période réfractaire de 5 min. Depuis la mise sur le marché du citrate de fentanyl transmuqueux, moins d une dizaine d études ont comparé son efficacité avec celle du placebo, de la morphine orale, de l oxycodone, ou encore de l hydromorphone lors de la réfection des pansements douloureux du patient brûlé [40-44]. La majorité de ces études a des cohortes modestes, concerne une population pédiatrique et l Actiq. Sharar et al. ont ainsi comparé, dans un essai croisé en double insu, l Actiq (10 µg/kg) à l hydromorphone (60 µg/kg) dans une population hospitalière de 14 enfants brûlés, âgés de 4 à 17 ans. Les principaux résultats étaient une 20

21 meilleure anxiolyse avant et pendant la procédure (p = 0,03) ainsi qu une meilleure analgésie avant la procédure (p = 0,03), avec cependant un effet analgésique similaire des deux traitements au cours de la procédure [40]. Quelques années plus tard, dans un essai randomisé, contrôlé et en double insu, la même équipe a comparé l Actiq (10 µg/kg) à l oxycodone (0,2 mg/kg) dans une population de 22 enfants brûlés, âgés de 5 à 14 ans, traités en ambulatoire. Les scores de douleur avant et après la procédure ainsi que la tolérance étaient comparables entre les deux traitements. Les scores de douleur maximale pendant la procédure du groupe Actiq étaient statistiquement inférieurs à ceux du groupe oxycodone (respectivement 24,5 ± 22,5 et 41,8 ± 35,1, p = 0,072). Le goût et l appétence de l Actiq étaient préférés [41]. Robert et al. ont comparé, dans un essai randomisé, contrôlé, croisé et en double insu, l Actiq (10 µg/kg) à la morphine orale (0,6 mg/kg) dans une population hospitalière de 8 enfants brûlés, âgés de 3 à 7 ans. En terme d efficacité analgésique et d anxiolyse, l Actiq était significativement supérieur à la morphine orale lors de la phase d antisepsie (p < 0,05) et comparable aux autres temps du pansement [42]. Deux études ont comparé le fentanyl par voie naso-transmuqueuse à la morphine orale lors de la réfection des pansements douloureux du patient brûlé, l une dans une population adulte, l autre dans une population pédiatrique [43, 44]. Au cours d un essai croisé randomisé, en double insu, dans une population de 26 adultes brûlés, Finn et al. ont comparé le fentanyl par voie nasotransmuqueuse, sous forme d analgésie contrôlée par le patient, à la morphine orale. Les doses moyennes totales reçues de fentanyl et de morphine étaient respectivement de 1,48 ± 0,57 µg/kg et de 0,35 ± 0,12 mg/kg. En per-procédure, il n existait pas de différence significative concernant les scores de douleur (différence moyenne -0,75, IC 95 % (-1,97 à 0,47), p = 0,22). Les deux traitements étaient équivalents en terme d efficacité et de tolérance. Peu de temps après, Borland et al., au cours d une étude similaire mais réalisée en milieu pédiatrique (24 enfants brûlés), sont parvenus aux mêmes conclusions [44]. A ce jour, les études sur l utilisation du fentanyl transmuqueux lors des procédures douloureuses chez le patient brûlé restent rares, avec uniquement des cohortes de faible taille. Toutes ont montré que le citrate de fentanyl était équivalent, en terme d efficacité, de sécurité d utilisation et de tolérance, à la morphine orale et à ses dérivés. Le fentanyl par voie transmuqueuse semble ainsi bien répondre aux caractéristiques de la douleur aiguë du patient brûlé provoquée par certaines procédures thérapeutiques. Cependant, aucune d entre elles n a utilisé l Effentora ni n a comparé deux spécialités pharmaceutiques de fentanyl transmuqueux entre elles dans cette population spécifique. 21

22 Expérience du Centre de Traitement des Brûlés de l Hôpital d Instruction des Armées Percy Le CTB de l Hôpital d Instruction des Armées (HIA) Percy a été inauguré en Il succède au premier centre militaire de traitement des brûlés installé à l HIA Percy durant la guerre d Algérie. Le CTB a pour mission première le soutien médical des Forces, c est-à-dire le soutien médical des combattants blessés par brûlures sur les théâtres d opérations extérieures (TOE) mais soutient aussi en métropole la Brigade des Sapeurs-Pompiers de Paris (BSPP) particulièrement exposée. Le CTB assure également une mission de service public puisque 90 % de ses patients sont civils. Il s agit du plus grand CTB de la région parisienne avec 16 lits de réanimation et de soins continus. Il accueille aussi bien des adultes que des enfants (figure 9). Chaque année, environ 200 patients (dont 37 % sont des brûlés graves) sont hospitalisés et consultations pour suivi de brûlures sont réalisées. En un an, 500 chirurgies spécialisées et pansements de brûlures sont réalisés pour les patients du service. Figure 9 - Adulte et enfant brûlés pris en charge au CTB Percy. Dans le cadre de notre activité quotidienne, nous utilisons le citrate de fentanyl par voie orotransmuqueux pour les patients brûlés dont le pansement ne nécessite pas d AG. Dans cette indication, l utilisation du citrate de fentanyl est donc faite hors AMM. Il s agit le plus fréquemment de patients en fin de parcours de soins dont la SCB non cicatrisée est réduite (SCB < 15 %). Lors du 2 ème PG, les agrafes chirurgicales fixant la greffe de peau sont retirées. Un pansement sans anesthésie, avec du citrate de Fentanyl transmuqueux par exemple, n est envisageable qu après cette étape. 22

23 Nous avons utilisé successivement deux spécialités pharmaceutiques de citrate de fentanyl oro-transmuqueux : de 2008 à 2010 l'actiq et depuis 2010 l Effentora. Nous utilisions l Actiq à la dose de 400 µg avec possibilité d une dose complémentaire de 200 µg en cas de douleurs persistantes au démarrage du pansement. Nous utilisons l Effentora à la dose de 300 µg avec possibilité d une dose complémentaire de 100 µg en cas de douleurs persistantes au démarrage du pansement. L administration est faite 30 minutes avant le début du pansement. Ces protocoles sont destinés au patient tout venant adulte, de plus de 50 kg, indépendamment de sa consommation de morphinique. Ces dosages ont été choisis comme un compromis entre l efficacité analgésique et la survenue d effets secondaires. Ces protocoles d utilisation reposent sur l expérience du service et sur un avis d expert. Au cours de procédures de réfection de pansements dans une population de 9 patients non brûlés, MacIntyre et al. ont utilisé l Actiq avec une posologie initiale de 200 µg et une posologie maximale autorisée de 400 µg [45]. Cependant, plus de la moitié des patients ont eu recours au protocole analgésique de secours, la dose maximale de 400 µg étant insuffisante. Aronoff et al. considèrent raisonnable l utilisation d une dose de 400 µg d Actiq comme prémédication avant une procédure douloureuse chez un patient monitoré [46]. Darwish et al. ont montré une biodisponibilité supérieure de l Effentora par rapport à l Actiq [47]. A partir de ces données, Messina et al. recommandent, en cas de remplacement de l Actiq par l Effentora, une dose d Effentora diminuée d environ 30 % par rapport à la dose efficace d Actiq [48]. Par exemple, pour une dose de 400 µg d Actiq, une dose de 300 µg d Effentora est recommandée. Les principaux effets indésirables observés sont, d une part, un échec d analgésie malgré une dose complémentaire de citrate de fentanyl (10 %) et, d autre part, les effets secondaires attendus des morphiniques (sédation, apnées, nausées, vomissements). Aucun événement indésirable grave n a été rapporté depuis l utilisation du citrate fentanyl par voie orotransmuqueuse dans notre centre. Une importante variabilité de l effet antalgique préventif a été observée lors de l utilisation de l Actiq par notre équipe. Le changement de spécialité pharmaceutique est indépendant de notre choix ; il est lié aux contrats d approvisionnements passés par la Pharmacie Centrale des Armées. Les coûts des deux spécialités sont cependant similaires ; une unité de citrate de fentanyl transmuqueux valant moins de 4 euros (environ 3,6 ). 23

24 Intérêt scientifique Comme nous venons de le voir, chez le patient brûlé, très peu d études cliniques ont été réalisées avec les formes transmuqueuses de fentanyl et la majeure partie de ces dernières concerne une population pédiatrique. Le plus souvent, elles comparent une des spécialités pharmaceutiques de citrate de fentanyl (Actiq, Instanyl ) soit au placebo, soit à la morphine orale, ou à d autres dérivés morphiniques (hydromorphone, oxycodone). Toutes ces études ont montré la faisabilité de la réfection des pansements, sans AG, en utilisant le citrate de fentanyl par voie transmuqueuse et ont fait la preuve d une efficacité similaire. En revanche, aucune étude n a utilisé l Effentora ni comparé deux spécialités pharmaceutiques de citrate de fentanyl transmuqueux entre elles dans cette population spécifique. Enfin, aucune étude française n est disponible à ce jour. Le principal intérêt de l étude est de comparer deux spécialités de citrate de fentanyl par voie oro-transmuqueuse dans une population d adultes brûlés afin d optimiser la prise en charge analgésique, de justifier le choix entre deux spécialités pharmaceutiques et d évaluer nos pratiques professionnelles Intérêt pour le Service de Santé des Armées et pour le Ministère de la Défense Plusieurs intérêts pour l institution militaire peuvent être identifiés. La mission du SSA est le soutien médical des forces armées en opérations et lors de toute autre forme d engagements opérationnels. Les brûlures sont fréquentes sur les théâtres d opérations extérieures (TOE) puisque 5 à 10 % des blessés de guerre ont des brûlures [49]. Ces dernières sont liées, dans deux tiers des cas, à des actions de combat [50]. Dans les conflits asymétriques actuels, les agents lésionnels responsables de brûlures sont en majorité les engins explosifs improvisés (71 %), à l origine de brûlures graves (figure 10) [50]. Même si le plus souvent, les brûlures sont peu étendues, dans près de 20 % des cas, la SCB dépasse 20 % [49]. La face et les mains sont les régions anatomiques les plus fréquemment atteintes ; plus d un brûlé de guerre sur 2 présente une brûlure des mains [51, 52]. En comparaison au patient brûlé civil, le brûlé de guerre est plus grave : incidence plus élevée des inhalations de fumées, des brûlures de 3 ème degré et des lésions associées (scores ISS supérieurs) [51, 53]. Notre PRC s intéresse à la douleur du patient brûlé, problématique d actualité et défi majeur 24

25 pour les équipes soignantes, et cherche ainsi à améliorer la prise en charge globale de ces patients dans le cadre du contrat opérationnel du SSA. Figure 10 - Explosion d un engin explosif improvisé au passage d un véhicule de l avant blindé et son conducteur brûlé, Afghanistan. Ensuite, la prise en charge de la brûlure fait partie des savoir-faire du SSA. Comme cela a été souligné antérieurement, aucune publication scientifique n est actuellement disponible concernant l utilisation de l Effentora chez le patient brûlé, ni même concernant la comparaison de deux spécialités pharmaceutiques de fentanyl transmuqueux dans cette population spécifique. Ainsi, notre PRC, en plus de répondre à nos objectifs initiaux, permettrait de faire connaître à la communauté scientifique nos pratiques quotidiennes et ainsi de valoriser l expertise du SSA dans le domaine de la brûlure, et plus particulièrement dans la prise en charge des ADP. Enfin, cette expertise dans la prise en charge de l ADP pourrait être transposée à la gestion de l analgésie du blessé de guerre. En effet, sur les TOE, l austérité de l environnement et le contexte opérationnel rendent difficiles l évaluation et la prise en charge de la douleur. La littérature médico-militaire nord-américaine a décrit, dès 2003, l utilisation du citrate de fentanyl par voie transmuqueuse pour la prise en charge de la douleur du combattant blessé et a montré des résultats satisfaisants en terme d efficacité et de sécurité d utilisation en contexte opérationnel [54-59]. En situation d exception, tel qu un afflux saturant de blessés, la gestion de l analgésie par le citrate de fentanyl par voie transmuqueuse permet de libérer du temps médical et paramédical. Une meilleure connaissance du citrate de fentanyl nous permettrait 25

26 ainsi d acquérir une expertise suffisante pour proposer son utilisation dans un cadre opérationnel BENEFICES ET RISQUES POUR LES PERSONNES SE PRETANT A LA RECHERCHE Bénéfices Bénéfice individuel Les bénéfices individuels attendus pour les personnes se prêtant à ce PRC sont : - une meilleure prise en charge analgésique ; - une surveillance accrue de la tolérance des traitements ; - une meilleure évaluation de la satisfaction du patient. Ces bénéfices pourront être objectivés à la fois subjectivement par le patient lui-même et objectivement par l équipe médicale à l aide de l échelle numérique de douleur et de questionnaires de tolérance et de satisfaction Bénéfice collectif Les bénéfices collectifs attendus de ce PRC sont : - une amélioration des connaissances sur le fentanyl transmuqueux chez le patient brûlé ; - une optimisation de la prise en charge de la douleur du patient brûlé ; - une meilleure connaissance des pratiques professionnelles du CTB de l HIA Percy ; - une meilleure efficience des équipes médicales et paramédicales lors des séances de pansements de brûlure. 26

27 Risques Risque individuel Ø Risques et contraintes physiques La brûlure entraîne des douleurs physiques intenses prises en charge quotidiennement par l équipe médicale. L inclusion du patient dans le protocole n entraîne pas de douleur physique supplémentaire. L inclusion du patient dans le protocole nécessite qu il coopère avec l équipe médicale, notamment en évaluant régulièrement l intensité de sa douleur, et qu il renseigne par écrit deux questionnaires, portant sur la tolérance du traitement et sur sa satisfaction globale, à la fin de chacun des 2 pansements. En dehors de ces 2 contraintes temporaires mineures, aucune autre contrainte physique ne se surajoute. Le patient étant déjà hospitalisé, aucune journée d hospitalisation ni aucune consultation ni aucun déplacement supplémentaire n est nécessaire. Le protocole de recherche ne nécessite également pas d examens cliniques ou biologiques, douloureux ou non, supplémentaires. Etant donné que les 2 séances de pansements de brûlures seront réalisées dans les mêmes conditions que celles habituellement pratiquées dans notre centre, aucun risque physique supplémentaire n existe. Ø Risques liés à la maladie Les deux principaux risques d évolution naturelle défavorable de la brûlure sont la survenue d une infection cutanée, nécessitant un traitement antibiotique adapté aux germes retrouvés, et l absence de cicatrisation cutanée (épidermisation), nécessitant un traitement chirurgical de recouvrement par greffe cutanée. L inclusion du patient dans le protocole n interfère en rien avec ces deux possibles risques. En cas de survenue pendant la période d inclusion, les décisions diagnostiques et thérapeutiques seront identiques à celles habituellement adoptées en cas de survenue de telles complications. Ø Risques liés aux traitements à l essai et aux traitements associés (EI) Les traitements étudiés dans le protocole : Actiq et Effentora sont tous les deux du citrate de fentanyl administré par voie oro-transmuqueuse, sous forme respectivement d un comprimé avec applicateur buccal et d un comprimé gingival oravescent. Les principaux effets indésirables attendus sont les effets indésirables typiques des morphiniques. Le plus 27

28 souvent, ces effets cesseront ou diminueront d intensité avec la poursuite du traitement et l obtention de la dose appropriée pour le patient. Cependant, les effets indésirables les plus graves étant la dépression respiratoire (pouvant entraîner une apnée ou un arrêt respiratoire), la dépression circulatoire, l hypotension et l état de choc ; l apparition éventuelle de ces effets sera étroitement surveillée par un monitorage non invasif continu chez tous les patients inclus. Les traitements d urgence nécessaires seront disponibles, en permanence, pendant toute la durée de la période d inclusion. La liste exhaustive des EI figure dans la section pharmacovigilance (voir infra). Ø Risques et contraintes psychologiques La brûlure peut engendrer une souffrance psychique, d intensité variable selon les individus, prise en charge quotidiennement par l équipe médicale. L inclusion du patient dans le protocole n expose à aucun risque ni aucune dépendance ni aucune contrainte psychologique supplémentaire. Ø Risques socio-économiques La brûlure peut entraîner une altération du statut social, avec notamment une altération de la relation avec les autres, principalement liée aux regards des autres et aux incapacités séquellaires. Elle peut également fortement impacter la situation professionnelle du patient. L inclusion du patient dans le protocole n expose à aucun risque socio-économique supplémentaire. Les coûts liés à l étude et aux traitements seront entièrement pris en charge par le promoteur Risque collectif Le risque collectif de ce protocole est considéré comme nul. Le PRC et ses résultats ne feront l objet d aucune utilisation idéologique ou commerciale. Le protocole ne conduira pas à la production de déchets dangereux Balance bénéfices / risques Au regard des bénéfices et des risques attendus, individuels comme collectifs, susnommés, la balance bénéfices/risques semble favorable à la réalisation de ce PRC. 28

29 3. PATIENTS ET METHODES 3.1. OBJECTIFS ET CRITERES DE JUGEMENT Objectif et critère de jugement principal Objectif principal L objectif principal de l étude est de comparer l effet antalgique préventif du citrate de fentanyl sous forme de comprimé avec applicateur buccal (Actiq ) avec celui du citrate de fentanyl sous forme de comprimé gingival muco-adhésif, forme dite oravescente (Effentora ), lors de la réfection des pansements douloureux, sans AG, chez le patient brûlé Critère de jugement principal Le critère de jugement principal est l intensité douloureuse maximale ressentie par le patient au cours du pansement, définie par le score maximal sur l échelle numérique de douleur (avec support visuel, EN-V) Objectifs et critères de jugement secondaires Objectifs secondaires Les objectifs secondaires sont : 1- Comparer l effet antalgique de l Actiq avec celui de l Effentora aux différents temps du pansement ; 2- Comparer les variations relatives des scores de l EN-V de douleur des deux spécialités pharmaceutiques aux différents temps du pansement ; 3- Comparer la faisabilité de la réalisation d un pansement de brûlures sans AG après administration d Actiq avec celle après administration d Effentora ; 29

30 4- Comparer le délai d obtention de l analgésie efficace de l Actiq avec celui de l Effentora ; 5- Déterminer la dose moyenne d Actiq et d Effentora nécessaire à la réalisation du pansement ; 6- Comparer l efficacité en terme d épargne morphinique des deux spécialités pharmaceutiques ; 7- Comparer la tolérance clinique des deux spécialités pharmaceutiques ; 8- Evaluer la satisfaction du patient ; 9- Evaluer la satisfaction des soignants Critères de jugement secondaires Les critères de jugement secondaires sont : 1- l intensité douloureuse ressentie par le patient, définie par le score sur l EN-V de douleur aux différents temps du pansement ; 2- les variations relatives des scores de l EN-V de douleur aux différents temps du pansement ; 3- le taux d échec de réalisation d un pansement de brûlures sans AG, un échec étant défini par un score sur l EN-V de douleur supérieur ou égal à 40 sur 100 (EN-V 40/100) malgré la dose complémentaire de fentanyl transmuqueux et avec nécessité d une anesthésie générale ; 4- le délai, en minutes, d obtention de l analgésie efficace, définie par un score sur l EN-V de douleur strictement inférieur à 40 sur 100 (EN-V < 40/100) ; 5- la dose totale d Actiq et d Effentora nécessaire à la réalisation du pansement ; 6- la consommation en morphiniques au cours des 24 heures suivant la fin du pansement, définie par la dose totale de morphiniques reçus au cours de cette période en équivalent morphine orale (cf. paragraphe ) ; 7- la tolérance du patient, définie par le score de tolérance du questionnaire «Pain Treatment Satisfaction Scale (PTSS)» (annexe 3) ; 8- la satisfaction du patient, définie par le score de satisfaction du questionnaire PTSS (annexes 4 et 5) ; 9- la satisfaction des soignants, définie par le score du questionnaire de satisfaction des soignants spécifiquement créé pour l étude (annexe 6). 30

31 Les différents outils de mesure des critères de jugement principal et secondaires seront détaillés dans le paragraphe DESIGN DE L ETUDE Méthodologie générale de l étude La recherche présente les caractéristiques suivantes : v Etude clinique portant sur un médicament : le citrate de fentanyl, par voie orotransmuqueuse. Comparaison de deux spécialités pharmaceutiques : comprimé avec applicateur buccal (Actiq ) et comprimé gingival muco-adhésif, forme dite oravescente (Effentora ). v Essai pragmatique ; v Etude contrôlée et randomisée ; v Etude croisée ; v Etude en aveugle : investigateurs, personnels médicaux et paramédicaux participant aux pansements, scribe recueillant les données; v Etude prospective ; v Etude monocentrique : CTB - HIA Percy Schéma de l étude Le schéma et la chronologie de l étude sont décrits puis résumés dans 2 figures cidessous (figures 11 et 12). 1- Parmi l ensemble des patients hospitalisés au CTB, une recherche hebdomadaire est effectuée afin de repérer les patients potentiellement éligibles, c est-à-dire les patients brûlés pouvant bénéficier d une réfection de pansement sans AG. Il s agit de la phase de préinclusion de l étude. 31

32 2- Si un patient satisfait à tous les critères d inclusion et qu aucun critère de non-inclusion n est retrouvé, la note d information lui est remise et lui est expliquée, de façon claire, loyale et appropriée (annexe 7). 3- Après une période de réflexion minimale de 24 heures et la vérification de la bonne compréhension de l intérêt, des bénéfices attendus, des risques potentiels et du déroulement de l étude, son consentement écrit, daté et signé est recueilli (annexe 8) et le patient est inclus. Cette étape marque le début de la première séquence du protocole (S1). 4- L étude étant croisée, chaque patient recevra chacun des deux médicaments (Actiq et Effentora ), au cours de deux pansements réalisés à 48h d intervalle. A l aide du générateur de nombres aléatoires Random.org [60], une randomisation en deux groupes A et B est réalisée la veille du premier pansement. Le patient est affecté dans l un des 2 groupes, définissant ainsi la séquence d administration des deux médicaments. Le groupe A recevra lors du premier pansement de l Actiq puis lors du second pansement de l Effentora. A l inverse, le groupe B recevra lors du premier pansement de l Effentora puis lors du second pansement de l Actiq. 5- Le lendemain matin suivant la randomisation, un des deux médicaments est administré au patient en respectant la séquence correspondant à son groupe et le premier pansement est réalisé. Habituellement, la durée de cette étape est d environ 60 à 90 minutes selon l importance de la surface corporelle brûlée. A la fin du pansement, le médecin ou l infirmier(e) anesthésiste ainsi que l ensemble des infirmiers présents lors de la procédure renseignent le questionnaire de satisfaction des soignants. 6- Une surveillance clinique de l efficacité et de la tolérance du médicament est effectuée pendant 6 heures. Un suivi de la consommation en traitements antalgiques est également effectué pendant 24 heures. Le matin du jour suivant le 1 er pansement, le patient renseigne les 2 questionnaires de tolérance et de satisfaction. La fin de cette période marque la fin de S1. 7- A l issue de S1, un intervalle libre de 24 heures, habituel à cette étape du traitement de la brûlure, est respecté entre les deux pansements, au cours duquel les autres traitements du patient sont normalement poursuivis. 8- Le matin du jour suivant correspondant à la fin de l intervalle libre, le deuxième médicament est administré au patient et le second pansement est réalisé. A la fin du 32

33 pansement, le médecin ou l infirmier(e) anesthésiste ainsi que l ensemble des infirmiers présents lors de la procédure renseignent le questionnaire de satisfaction des soignants. 9- Une surveillance clinique de l efficacité et de la tolérance du médicament est effectuée pendant 6 heures. Un suivi de la consommation en traitements antalgiques est également effectué pendant 24 heures. Le matin du jour suivant le 2 ème pansement, le patient renseigne les 2 questionnaires de tolérance et de satisfaction. La fin de cette période marque la fin de S2 et la fin du protocole. Figure 11 - Schéma de l étude FENTABURNS_

34 Pour chaque patient, la durée de l étude est donc d environ 4 jours (96 heures). Elle correspond à la période comprise entre l inclusion dans le protocole et la fin des 24 heures de surveillance suivant la réalisation du second pansement. Cette période comprend donc les deux séquences S1 et S2, décrites ci-dessus, respectivement d une durée de 48 heures et de 24 heures, séparées par un intervalle libre de 24 heures. Figure 12- Chronologie de l étude FENTABURNS_2014. Le nombre d entrée au CTB Percy est d environ 200 patients par an, avec plus de actes d anesthésie dont pansements de brûlures par an. En moyenne, 6 à 10 pansements de brûlures sont réalisés quotidiennement. En tenant compte du nombre de sujets nécessaires (cf. paragraphe ), une période de 9 à 12 mois est prévue pour la réalisation de l étude après l obtention de l ensemble des autorisations nécessaires : Comité de Protection des Personnes (CPP), Commission Nationale de l Informatique et des Libertés (CNIL) et Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) POPULATION ETUDIEE Description de la population Comme détaillé dans le paragraphe , le nombre de sujets nécessaires (NSN) est de 40 patients. La population étudiée est celle des patients admis au CTB de l HIA Percy. Le CTB accueille les patients brûlés dès l âge de 2 ans (20 kg). Le nombre d entrée est d environ 200 patients par an. Il existe une unité de réanimation de 10 lits et une unité de soins continus de 6 à 8 lits. Le bassin de population concerne par ordre de fréquence la région Île-de-France, la région 34

35 Normandie, puis la région Centre. Les principales caractéristiques démographiques sont résumées dans les figures 13 et 14. Figure 13 - Données démographiques de l unité de réanimation du CTB Percy. (données internes CTB Percy non publiées) Années Nombre de patients Âge moyen (ans) 47,98 44,52 40,26 Sex ratio (H/F) Mortalité (%) Durée moyenne de séjour (jours) Figure 14 - Données démographiques de l unité de soins continus du CTB Percy. (données internes CTB Percy non publiées) Années Nombre de patients Âge moyen (ans) 44,45 42,01 40,53 Sex ratio (H/F) Mortalité (%) 1,2 1,4 0,6 Durée moyenne de séjour (jours) 14,6 15,8 11,2 Près de 45 % des patients hospitalisés au CTB Percy ont une SCB totale supérieure à 20 %, dont environ 13 % ont une SCB totale supérieure à 50 % (figure 15). Figure 15 - Répartition de la population hospitalisée au CTB Percy selon la surface corporelle brûlée. (données internes CTB Percy non publiées) 35

36 L ensemble de la population étudiée est donc une population de sujets malades. Aucun sujet sain n est inclus dans l étude. Le recrutement est réalisé par les médecins investigateurs, au fur et à mesure de l admission de nouveaux patients brûlés au CTB, à distance de la phase aigüe de prise en charge de la brûlure, dès lors que la réfection des pansements peut être réalisée sans AG. Les sujets inclus dans ce protocole ne peuvent pas participer simultanément à une autre recherche. En revanche, à l issue de la période de 4 jours pendant laquelle le sujet est inclus dans l étude ou dès lors que le sujet est exclu du protocole, quels que soient les motifs, le sujet peut de nouveau participer à une autre recherche Critères d inclusion de l étude Les critères d inclusion sont : 1- Admission au CTB de l HIA Percy pendant la période d inclusion ; 2- Admission pour brûlures, quels que soient le type, l étendue, la profondeur et la gravité de ces dernières ; 3- Âge supérieur ou égal à 18 ans (personne majeure) ; 4- Patient brûlé, greffé, dont la SCB non cicatrisée est inférieure à 15 %, ayant déjà bénéficié de son 2 ème PG et ayant reçu moins de 15 µg de sufentanil lors du précédent pansement réalisé sous anesthésie générale ; 5- Nécessité d au moins deux réfections de pansements de brûlures ; 6- Existence d un consentement éclairé, écrit, daté et signé, du patient ; 7- Affiliation à un régime de sécurité sociale. L ensemble des critères d inclusion doit être présent pour permettre l inclusion d un patient dans l étude Critères de non-inclusion de l étude Les critères de non-inclusion sont : 1- Âge inférieur à 18 ans (personne mineure) ; 36

37 2- Femme enceinte ou en cours d allaitement ; 3- Poids < 50 kg ; 4- Sujets privés de liberté ; 5- Adulte majeur placé sous mesure de protection juridique (sauvegarde de justice, curatelle, tutelle) ; 6- Non compréhension ou compréhension insuffisante de la langue française et des consignes nécessaires à l étude ; 7- Troubles de la conscience, troubles cognitifs et pathologies psychiatriques rendant impossible la compréhension et la coopération du patient pendant les soins ; 8- Intensité douloureuse non évaluable par l EN-V de douleur ; 9- Déficit neurologique sensitivo-moteur, partiel ou total (-parésie ou -plégie), intéressant, en partie ou en totalité, le (ou les) territoire(s) cutané(s) brûlé(s) ; 10- Brûlures de la cavité buccale et/ou antécédent de radiothérapie cervico-faciale ; 11- Troubles de la sécrétion salivaire (xérostomie), isolés ou dans le cadre d une pathologie systémique (liste non exhaustive : syndrome de Gougerot-Sjogrën, sarcoïdose, amylose, maladie coeliaque, mucoviscidose) ; 12- Pathologie infectieuse de la cavité buccale évolutive (par exemple : candidose buccale) ; 13- Insuffisances respiratoire, rénale et/ou hépatique, aigües ou chroniques ; 14- Toxicomanies sevrées ou non (hors intoxication éthylo-tabagique) ; 15- Antécédent de traitement par Actiq et Effentora ; 16- Antécédent d intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose et/ou un déficit en sucrase/isomaltase ; 17- Allergie ou hypersensibilité au fentanyl et/ou à l un des excipients d Actiq et/ou d Effentora ; 18- Traitements concomitants par l un ou plusieurs des médicaments suivants : v Autre médicament à base de fentanyl (intraveineux, transdermique, oro- et naso- transmuqueux) ; v Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) : administration concomitante ou interrompue depuis moins de deux semaines ; v Médicaments interagissant avec le fentanyl 1 : 1 Le fentanyl est métabolisé par l isoenzyme CYP3A4 dans le foie et la muqueuse intestinale. Les inhibiteurs du CYP3A4 sont donc susceptibles d augmenter la biodisponibilité du fentanyl absorbé par voie buccale et de diminuer également sa clairance systémique, provoquant ainsi des effets morphiniques accrus et prolongés. A l inverse, l administration concomitante d inducteurs du CYP3A4 peut réduire l efficacité du fentanyl. 37

38 Ø Inhibiteurs puissants de l isoenzyme CYP3A4, comme certains macrolides (telles que la troléandomycine et la clarithromycine), certains antifongiques azolés (tels que le kétoconazole, l itraconazole, le fluconazole, le voriconazole et le pozaconazole) et certains inhibiteurs de protéases (tels que le ritonavir et le nelfinavir) ; Ø Inhibiteurs modérés de l isoenzyme CYP3A4, comme certains macrolides (telle que l érythromycine et la josamycine), certains inhibiteurs calciques (tels que le diltiazem et le vérapamil), certains inhibiteurs de protéases (tels que le fosamprénavir et l amprénavir) et l amiodarone ; Ø Inducteurs de l isoenzyme CYP3A4, comme certains antiépileptiques (tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne) et la rifampicine. Aucun des critères de non-inclusion ne doit être présent pour permettre l inclusion d un patient dans l étude Critères d exclusion de l étude Les critères d exclusion secondaire de l étude sont les critères d arrêt prématuré de la recherche définis dans le paragraphe Les exclusions secondaires de l étude seront recensées et les causes en seront analysées. Un échec de l analgésie lors d un pansement de brûlures ne constitue pas un critère d exclusion TRAITEMENTS UTILISES PENDANT L ETUDE Le PRC FENTABURNS_2014 utilise hors AMM deux médicaments à base de fentanyl oro-transmuqueux : Actiq et Effentora. Ils seront fournis par le promoteur Description des traitements nécessaires et modalités d administration Médicament n 1 : Actiq Identification du traitement Actiq est une spécialité pharmaceutique de citrate de fentanyl. 38

39 Ce médicament utilise la voie oro-transmuqueuse et se présente sous la forme d un comprimé avec applicateur buccal, équivalent à une unité. Chaque comprimé correspond à une matrice de poudre comprimée, blanche à blanc cassé, fixée à l aide de colle alimentaire à un applicateur en plastique radio-opaque incassable sur lequel est inscrit le dosage. Le PRC utilisera deux dosages différents d Actiq : 200 µg et 400 µg de fentanyl (sous forme de citrate). Chaque comprimé d Actiq 400 µg contient : - substance active : 400 µg de fentanyl (628,40 µg sous forme de citrate de fentanyl) ; - excipients : comprimé : nébulisat de glucose (équivalent à 2 g de glucose environ), acide citrique, phosphate disodique, arôme artificiel de baies (maltodextrine, propylèneglycol (à l état de traces), arômes artificiels, triéthylcitrate) et stéarate de magnésium ; colle alimentaire utilisée pour lier le comprimé à l applicateur : amidon de maïs modifié (E1450), saccharose, amidon de maïs et eau ; encre pour le marquage des comprimés : eau, gomme laque décirée blanche, propylèneglycol (à l état de traces) et colorant bleu synthétique à base de goudron (E133). Chaque comprimé d Actiq 200 µg contient : - substance active : 200 µg de fentanyl (314,20 µg sous forme de citrate de fentanyl) ; - excipients : comprimé : nébulisat de glucose (équivalent à 2 g de glucose environ), acide citrique, phosphate disodique, arôme artificiel de baies (maltodextrine, propylèneglycol (à l état de traces), arômes artificiels, triéthylcitrate) et stéarate de magnésium ; colle alimentaire utilisée pour lier le comprimé à l applicateur : amidon de maïs modifié (E1450), saccharose, amidon de maïs et eau ; encre pour le marquage des comprimés : eau, gomme laque décirée blanche, propylèneglycol (à l état de traces) et colorant bleu synthétique à base de goudron (E133). Le titulaire de l AMM est le groupe pharmaceutique TEVA PHARMA BV, Computerweg 10, 3542 Dr Utrecht, Pays-Bas. L exploitant français est la filiale TEVA SANTE, 110 esplanade du Général de Gaulle, La Défense, France. 39

40 Les Laboratoires pharmaceutiques CEPHALON FRANCE, 5 rue Charles Martigny, Maisons-Alfort, France, sont le fabricant français. Actiq a, actuellement, l AMM pour le traitement des ADP du patient cancéreux (AMM en mars 2002) et sera donc utilisé hors AMM dans ce PRC. Aucun médicament générique de cette spécialité pharmaceutique n est disponible à ce jour. Selon la séquence d administration définie par la randomisation, chaque patient recevra l Actiq au cours de l un des deux pansements de brûlures entrant dans le cadre de l étude. La dose initiale d Actiq est de 400 µg, complétée si nécessaire par une dose complémentaire de 200 µg en cas d analgésie insuffisante en début de pansement, c est-à-dire 30 min après le début de l administration de la dose initiale. Administration du médicament Chaque médicament de l étude sera préparé par le service de pharmacie hospitalière de l HIA Percy. Le matin de chaque pansement de brûlures réalisé avec l Actiq, une préparatrice en pharmacie conditionnera la spécialité pharmaceutique dans un sachet opaque et scellé (sachet de randomisation). Sur le sachet, figureront la date du pansement, le numéro du pansement (n 1 ou n 2), le numéro d inclusion patient (NIP) et le code d anonymisation du patient. Environ deux heures avant le début du pansement, un étudiant en médecine du service (externe) sera chargé de récupérer le sachet de randomisation auprès du service de pharmacie hospitalière et de la transmettre à l infirmier(e) chargé(e) de l information du patient (concernant le traitement et les modalités d administration), de l administration et de la surveillance du respect des consignes. Cet(te) infirmier(e) donnera la spécialité pharmaceutique au patient 30 min avant le début du pansement mais n y participera pas. Actiq est destiné à l administration par voie oro-transmuqueuse, par conséquent, le comprimé de 400 µg doit être placé contre la face interne de la joue. A l aide de l applicateur, il faut ensuite déplacer le comprimé contre la muqueuse des joues afin d optimiser le degré d exposition de la muqueuse au produit actif. Il faut laisser fondre le comprimé d Actiq au contact de la muqueuse, sans le sucer, le mâcher ni le croquer, car l absorption du fentanyl par la muqueuse buccale est plus rapide que l absorption systémique par voie gastro-intestinale. L unité d Actiq se dissout en 15 min. Le pansement débute 30 min après le début de 40

41 l administration de la première unité. Adaptation posologique Si l analgésie procurée par la première unité de 400 µg d Actiq est insuffisante en début de procédure, cette dernière est stoppée. L équipe médicale en charge du pansement sort alors de la chambre du patient. L infirmier(e) responsable de l administration récupère auprès du service de pharmacie hospitalière un autre sachet de randomisation contenant une dose complémentaire de 200 µg d Actiq puis la donne au patient qui se l administrera selon les modalités décrites dans le paragraphe précédent. De nouveau, 30 min après le début de l administration de la seconde unité, une réévaluation de la douleur est faite en début de procédure. Si l analgésie est satisfaisante, le pansement de brûlures se poursuit. Si l analgésie reste insuffisante malgré la dose complémentaire, une anesthésie générale est réalisée pour permettre la réfection du pansement de brûlures. Les symptômes à attendre en cas de surdosage par Actiq sont de même nature que ceux observés après l administration intraveineuse de fentanyl ou d autres morphiniques, et résultent de son action pharmacologique. Les effets indésirables graves (EIG) peuvent être l altération des facultés mentales, la perte de connaissance, le coma, l arrêt cardio-respiratoire, la dépression respiratoire ou circulatoire, et peuvent entraîner le décès. En cas de survenue d un EIG, secondaire ou non à un surdosage morphinique, l unité d Actiq doit être immédiatement retirée de la bouche du patient si elle s y trouve encore, à l aide de l applicateur. Les mesures réanimatoires et les thérapeutiques à mettre en œuvre dans un tel cas sont détaillées dans le paragraphe Médicament n 2 : Effentora Identification du traitement Effentora est une spécialité pharmaceutique de citrate de fentanyl. Ce médicament utilise la voie oro-transmuqueuse et se présente sous la forme d un comprimé gingival oravescent, équivalent à une unité. Chaque comprimé est plat, blanc, rond, à bords biseautés portant, d un côté, l inscription «C» et, de l autre côté, le premier chiffre du dosage correspondant : par exemple «1» pour le dosage 100 µg. 41

42 Le PRC utilisera deux dosages différents d Effentora : 100 µg et 200 µg de fentanyl (sous forme de citrate). Chaque comprimé d Effentora 200 µg contient : - substance active : 200 µg de fentanyl (314,20 µg sous forme de citrate de fentanyl) ; - excipients : comprimé : carbonate de sodium anhydre, carbonate d hydrogène de sodium, glycolate d amidon sodique (type A), mannitol, acide citrique anhydre et stéarate de magnésium (chaque comprimé contient 8 mg de sodium). Chaque comprimé d Effentora 100 µg contient : - substance active : 100 µg de fentanyl (157,10 µg sous forme de citrate de fentanyl) ; - excipients : comprimé : carbonate de sodium anhydre, carbonate d hydrogène de sodium, glycolate d amidon sodique (type A), mannitol, acide citrique anhydre et stéarate de magnésium (chaque comprimé contient 8 mg de sodium). Le titulaire de l AMM est le groupe pharmaceutique TEVA PHARMA BV, Computerweg 10, 3542 Dr Utrecht, Pays-Bas. L exploitant français est la filiale TEVA SANTE, 110 esplanade du Général de Gaulle, La Défense, France. Les Laboratoires pharmaceutiques CEPHALON FRANCE, 5 rue Charles Martigny, Maisons-Alfort, France, sont le fabricant français. Effentora a, actuellement, l AMM pour le traitement des ADP du patient cancéreux (AMM en avril 2008) et sera donc utilisé hors AMM dans ce PRC. Aucun médicament générique de cette spécialité pharmaceutique n est disponible à ce jour. Selon la séquence d administration définie par randomisation, chaque patient recevra l Effentora au cours de l un des deux pansements de brûlures entrant dans le cadre de l étude. La dose initiale d Effentora est de 300 µg, complétée si nécessaire par une dose complémentaire de 100 µg en cas d analgésie insuffisante en début de pansement, c est-à-dire 30 min après le début de l administration de la dose initiale. 42

43 Administration du médicament Chaque médicament de l étude sera préparé par le service de pharmacie hospitalière de l HIA Percy. Le matin de chaque pansement de brûlures réalisé avec l Effentora, une préparatrice en pharmacie conditionnera la spécialité pharmaceutique dans un sachet de randomisation. Sur le sachet, figureront la date du pansement, le numéro du pansement (n 1 ou n 2), le NIP et le code d anonymisation du patient. Environ deux heures avant le début du pansement, un étudiant en médecine du service (externe) sera chargé de récupérer le sachet de randomisation auprès du service de pharmacie hospitalière et de la transmettre à l infirmier(e) chargé(e) de l information du patient (concernant le traitement et les modalités d administration), de l administration et de la surveillance du respect des consignes. Cet(te) infirmier(e) donnera la spécialité pharmaceutique au patient 30 min avant le début du pansement mais n y participera pas. Effentora est également destiné à l administration par voie oro-transmuqueuse mais le comprimé doit être placé contre la gencive, près d une molaire. En effet, il utilise, en présence d humidité, une réaction effervescente pour délivrer la substance active selon la technologie de diffusion OraVescent. Dans le cadre de notre étude, la dose initiale d Effentora est de 300 µg. Or il n existe pas de comprimés avec ce dosage. Ainsi, en accord avec les recommandations du fabricant, deux unités d Effentora, respectivement de 200 µg et 100 µg, seront administrées et placées chacune d un côté de la bouche. Les comprimés ne doivent pas être sucés, mâchés, ni avalés, car les concentrations plasmatiques seraient alors inférieures à celles obtenues lors de l utilisation optimale. Une fois en place dans la cavité buccale, les deux unités d Effentora doivent y rester pendant une période de temps suffisante pour permettre la désintégration de chaque comprimé, ce qui prend généralement 14 à 25 min. Après 30 min, s il reste des morceaux de comprimés, il est possible de les avaler avec un verre d eau. De la même manière qu avec l Actiq, le pansement débute 30 min après le début de l administration de la première dose. Adaptation posologique Si l analgésie procurée par la première dose de 300 µg d Effentora est insuffisante en début de procédure, cette dernière est stoppée. L équipe médicale en charge du pansement 43

44 sort alors de la chambre du patient. L infirmier(e) responsable de l administration récupère auprès du service de pharmacie hospitalière un autre sachet de randomisation contenant une dose complémentaire de 100 µg d Effentora puis la donne au patient qui se l administrera selon les modalités décrites dans le paragraphe précédent. De nouveau, 30 min après le début de l administration de la seconde dose, une réévaluation de la douleur est faite en début de procédure. Si l analgésie est satisfaisante, le pansement de brûlures se poursuit. Si l analgésie reste insuffisante malgré la dose complémentaire, une anesthésie générale est réalisée pour permettre la réfection du pansement de brûlures. Les symptômes à attendre en cas de surdosage par Effentora sont de même nature que ceux observés après l administration intraveineuse de fentanyl ou d autres morphiniques, et résultent de son action pharmacologique. Les EIG peuvent être l altération des facultés mentales, la perte de connaissance, le coma, l arrêt cardio-respiratoire, la dépression respiratoire ou circulatoire, et peuvent entraîner le décès. En cas de survenue d un EIG, secondaire ou non à un surdosage morphinique, l unité d Effentora doit être immédiatement retirée de la bouche du patient si elle s y trouve encore, à l aide d un doigt ganté. A noter que si cela survient lors de l administration de la dose initiale d Effentora, les deux unités d Effentora devront être retirées. Les mesures réanimatoires et les thérapeutiques à mettre en œuvre dans un tel cas sont détaillées dans le paragraphe Médicaments et traitements autorisés et interdits Traitements autorisés Les traitements habituels du patient seront poursuivis pendant l étude, en fonction des prescriptions des médecins du service. Concernant l analgésie, le patient bénéficiera d un protocole standardisé associant paracétamol (Dafalgan ), à la posologie de 1 g x 4/jour, au sulfate de morphine orale (Skenan et Actiskenan ). La posologie quotidienne en sulfate de morphine orale, au moment de l inclusion, est celle calculée en fonction des besoins antérieurs. 44

45 Concernant les autres traitements, il s agit par exemple (liste non exhaustive) : - des anticoagulants, tels que l enoxaparine sodique (Lovenox ) et l héparine calcique (Calciparine ), que le traitement soit préventif ou curatif ; - des antiagrégants plaquettaires, comme l aspirine (Aspégic et Kardégic ) et le clopidogrel (Plavix ) - des protecteurs gastriques, tels que l oméprazole (Mopral ) et l ésoméprazole (Inexium ) ; - des anti-nauséeux et anti-émétisants, comme le métoclopramide (Primpéran ) et l odansétron (Zophren ) ; - des laxatifs, tels que le macrogol (Transipeg et Forlax ) et la paraffine (Lansoyl ) ; - des antidiabétiques insuliniques de longue durée d action, tels que l insuline glargine (Lantus ) et d action rapide, tels que l insuline humaine (Actrapid ) ; - des anxiolytiques, comme l hydroxyzine (Atarax ) Traitements non autorisés Tous les traitements à base de fentanyl, autres que les traitements de l étude, sont interdits. Il en est de même pour les antalgiques morphiniques agonistes/antagonistes partiels (telles que la buprénorphine, la nalbuphine et la pentazocine). En effet, ils possèdent une forte affinité pour les récepteurs morphiniques avec une activité intrinsèque relativement faible et donc antagonisent partiellement l effet analgésique du fentanyl. En outre, le néfopam (Acupan ) et les antalgiques de palier OMS II tels que le tramadol (Contramal ) ne seront pas utilisés afin de ne pas interférer avec l évaluation de l épargne morphinique. Les IMAO et les médicaments interagissant avec le fentanyl, autres que ceux précédemment cités, tels que les inhibiteurs et les inducteurs de l isoenzyme CYP3A4 constituent un critère de non-inclusion ou d exclusion (cf. paragraphes et 3.3.4) Traitements d'urgence La situation d «urgence» est définie par la survenue d un EvIG, notamment un surdosage morphinique (cf. paragraphe ). 45

46 Les mesures à prendre immédiatement en présence d un surdosage consistent à : 1- retirer immédiatement le (ou les) unité(s) de fentanyl de la bouche du patient si elle s y trouve encore, soit à l aide de l applicateur (Actiq ), soit à l aide d un doigt ganté (Effentora ) ; 2- assurer la perméabilité des voies respiratoires ; 3- effectuer des stimulations physiques et verbales du patient et déterminer son niveau de conscience (échelle de coma de Glasgow, Glasgow Coma Scale, GCS) ainsi que son état ventilatoire et circulatoire ; 4- instaurer si nécessaire une ventilation assistée ; 5- administrer de la naloxone (Narcan ) selon l état clinique et en respectant le protocole spécifique de préparation et de titration du service. L administration intraveineuse titrée de l antidote doit être suivie d une administration continue au pousse seringue électrique en raison d une durée de dépression respiratoire due au surdosage morphinique plus longue que les effets de la naloxone. A noter que bien qu il n ait jamais été décrit de rigidité musculaire associée à la dépression respiratoire après administration d Actiq ou d Effentora, un tel phénomène est possible avec le fentanyl et nécessite alors l instauration d une ventilation assistée, l administration d un antagoniste des morphiniques et, en dernier recours, un traitement curarisant. D une façon générale, en cas de survenue d une situation d urgence, toutes les mesures et tous les traitements réanimatoires nécessaires à la prise en charge optimale du patient seront mis en œuvre sans restriction. Enfin, le PRC prévoit qu en cas d analgésie insuffisante malgré la dose complémentaire de fentanyl oro-transmuqueux, une anesthésie générale soit réalisée pour permettre la réfection du pansement de brûlures. Cette procédure protocolisée sera réalisée en chambre, dans les conditions standards de sécurité, et utilisera un morphinique : le sufentanil (Sufenta ) et un hypnotique : le propofol (Diprivan ). 46

47 Méthodes de suivi de l observance au traitement Au cours des pansements entrant dans le cadre de l étude, l infirmier(e) chargé(e) de l administration des unités de fentanyl s assure de la bonne observance au traitement et du respect des consignes d utilisation. Après consommation de chaque unité, l infirmier(e) responsable se charge de la récupération de l applicateur (Actiq ) et du sachet de randomisation ainsi que du retour de ces derniers dans le service de pharmacie hospitalière afin de permettre, d une part, le suivi des unités thérapeutiques de l étude et, d autre part, leur destruction. En cas de non consommation ou de consommation partielle (par exemple en cas de surdosage), les unités de fentanyl dans leurs sachets d origine suivent le même circuit retour sous la responsabilité de l infirmier(e) en charge de l administration Circuit des médicaments de l étude Circuit général Le circuit des médicaments expérimentaux comporte plusieurs étapes, de l approvisionnement à la destruction. Un des pharmaciens du service de pharmacie hospitalière de l HIA Percy est responsable de la commande des deux médicaments expérimentaux (Actiq et Effentora ) auprès de la Direction des Approvisionnements en Produits de Santé des Armées (DAPSA). Il s agit du circuit d approvisionnement habituel pour tout médicament prescrit dans un HIA. L achat des médicaments expérimentaux se fait à partir du budget dédié au PRC et alloué par le promoteur (SSA). Lors de la réception des médicaments expérimentaux par la pharmacie hospitalière, le conditionnement de ces derniers est celui du fabricant : plaquette thermoformée (papier/aluminium/pvc/aclar) pour l Actiq et plaquette thermoformée laminée d aluminium (PVC/aluminium/polyamide) avec une feuille de couverture (papier/polyester). Le matin de chaque pansement de brûlures rentrant dans le cadre de l étude, un préparateur en pharmacie reconditionnera la spécialité pharmaceutique dans un sachet opaque et scellé. Sur 47

48 le sachet, figureront la date du pansement, le numéro du pansement (n 1 ou n 2), le NIP et le code d anonymisation du patient. Environ deux heures avant le début du pansement, un étudiant en médecine du service (externe) sera chargé de récupérer le sachet de randomisation auprès du service de pharmacie hospitalière et de la transmettre à l infirmier(e) chargé(e) de l administration. En cas d analgésie insuffisante procurée par la première dose, en début de procédure, ce(tte) dernier(e) récupère auprès du service de pharmacie hospitalière un autre sachet de randomisation contenant une dose complémentaire de la même spécialité pharmaceutique puis la donne au patient. Après consommation de chaque unité de fentanyl, l infirmier(e) responsable se charge de la récupération de l applicateur (Actiq ) et du sachet de randomisation ainsi que du retour de ces derniers dans le service de pharmacie hospitalière afin de permettre, d une part, le suivi des unités thérapeutiques de l étude et, d autre part, leur destruction selon la réglementation en vigueur Conditions de stockage des médicaments expérimentaux Les deux médicaments expérimentaux seront conservés dans le service de pharmacie hospitalière, dans le coffre à toxiques dédié à la recherche biomédicale. Ce coffre est banalisé et fermé par digicode. Seules les pharmaciens et préparateurs en pharmacie habilités à participer à ce PRC auront accès au coffre. La gestion de l accès au coffre est de la responsabilité du chef de service de la pharmacie hospitalière. Les comprimés d Actiq et d Effentora y seront conservés dans leurs emballages extérieurs d origine, à une température ne dépassant pas 30 C et à l abri de l humidité. Aucun médicament expérimental ne sera stocké dans le service, quelle que soit la période de l étude. 48

49 3.5. DEROULEMENT DE L ETUDE Techniques d études et d analyses Description détaillée des paramètres d évaluation de l efficacité L outil de mesure du critère de jugement principal, l échelle numérique de douleur avec support visuel, est une échelle unidimensionnelle d auto-évaluation de l intensité de la douleur. Elle est utilisable auprès de patients communicants, dès l âge de 6 ans. C est une échelle simple, rapide, qui permet des mesures répétées et rapprochées. Elle permet de dépister la douleur du patient, de la quantifier et de suivre son évolution [61-66]. L échelle se présente sous la forme d une réglette horizontale, graduée de 0 à 10 cm, avec un curseur mobile (figure 16). Le patient place le curseur entre 0 «absence de douleur» et 10 «pire douleur imaginable». Figure 16 - Réglette Echelle numérique avec support visuel (EN-V). Dans notre protocole, les résultats des scores d intensité douloureuse seront exprimés en millimètres (de 0 à 100 mm), permettant une discrimination plus précise entre les différentes intensités douloureuses ressenties. L outil de mesure des critères de jugement secondaires n 1, 2 et 3 est également l EN-V, selon les mêmes modalités que pour le critère de jugement principal. Concernant le critère de jugement secondaire n 2, l utilisation de la variation relative permet de mieux décrire la variation de l intensité douloureuse en fonction des différents temps du pansement. La variation relative des scores de l EN-V entre le déballage du pansement et l antisepsie sera, par exemple, égale à : ((valeur EN-V Antisepsie - valeur EN-V Déballage ) / valeur EN Déballage) x

50 L outil de mesure des critères de jugement secondaires n 7 et 8 est le PTSS, questionnaire de satisfaction des patients ciblant la prise en charge d une douleur aiguë ou chronique. Ce questionnaire a été rédigé par un groupe d experts américain et a fait la preuve de sa robustesse pour les critères qu il évalue dans une étude prospective de validation portant sur 208 patients [67]. Le PTSS évalue plusieurs sous-critères de satisfaction : - satisfaction provoquée par les antalgiques actuels ; - information du patient sur sa douleur et son traitement ; - soins médicaux actuels ; - impact des antalgiques actuels sur les activités du quotidien ; - satisfaction du patient concernant les modes d administration ; - tolérance du traitement. Chaque sous-critère est indépendant et peut être calculé selon un score qui lui est propre. Ce questionnaire a été traduit en français et adapté à notre étude. Le questionnaire de tolérance (annexe 3) comprend 25 items, côtés de 0 à 5 : 0 correspondant à «je n ai pas eu cet effet secondaire», 1 correspondant à «pas gêné(e) du tout» et 5 correspondant à «extrêmement gêné(e)». Trois items supplémentaires vacants (n 26 à 28) ont également été ajoutés afin de prendre en compte la survenue d éventuels effets indésirables non répertoriés précédemment. Le score de tolérance est calculé par la formule : (5 - moyenne du nombre total d items) x 100 / 5, exprimé en pourcentage, selon les recommandations de Evans et al. [67]. Par exemple, pour un patient X, si la moyenne est m = ( ( )+1+1) / 25 = 2,1, le score de tolérance sera de 58 %. Les paramètres de tolérance clinique non évaluables par le patient (tels qu une hypo/hypertension artérielle, une désaturation, une bradypnée et une brady/tachycardie) seront également évalués par l équipe médicale en per procédure et notifiés sur le bordereau de recueil de données (annexe 7). Le questionnaire de satisfaction du patient remis à l issue du 1 er pansement comprend 13 items (annexe 4) alors que celui remis à l issue du 2 ème pansement comprend 14 items (annexe 5). Le 14 ème item portant sur la préférence entre les deux spécialités pharmaceutiques, il ne peut donc être rempli qu à l issue du second pansement, après que le patient ait reçu les deux traitements. Chaque item du questionnaire est côté de 1 à 5 : 1 correspondant à «très 50

51 satisfait(e)» et 5 correspondant à «très mécontent(e)». Le score de satisfaction est calculé par la formule : (5 - moyenne des 14 items) x 100 / 4, exprimé en pourcentage, selon les recommandations de Evans et al. [67]. Par exemple, pour un patient X, si la moyenne est m = (1+4+2+( )+2+2+1) / 14 = 2, le score de satisfaction sera de 75 %. Le questionnaire de satisfaction des soignants a été spécifiquement créé pour l étude du fait de l absence dans la littérature d outil adapté au patient brûlé et regroupant l ensemble de des critères étudiés (annexe 6). Il comprend 10 items. Les 3 premiers items évaluent la fonction au sein du service et l expérience du soignant répondeur. Ensuite, chaque paramètre évalué (items 4 à 10) a été présenté sous forme d une échelle de Likert à 4 niveaux. La consommation en sulfate de morphine des 24 heures suivant chaque pansement est évaluée en calculant la dose totale de morphine orale (en mg) reçue au cours de cette période. Ce calcul est réalisé en convertissant les doses totales de morphine sous-cutanée et de morphine intraveineuse reçues (en mg) en équivalent morphine orale puis en additionnant les deux doses converties et la dose totale de morphine orale reçue. La conversion se fait en utilisant le facteur de conversion des opioïdes, égal à 2 pour la morphine sous-cutanée et à 3 pour la morphine intraveineuse [68]. Facteur de conversion = dose de morphine orale / dose du morphinique Ainsi, 3,33 mg de morphine intraveineuse et 5 mg de morphine sous-cutanée sont équivalents à 10 mg de morphine orale Description des techniques et analyses L inclusion du patient dans le PRC n entraîne aucun examen complémentaire, biologique ou électrocardiographique ou radiologique, supplémentaire. Les prélèvements sanguins et autres examens complémentaires seront réalisés en fonction des prescriptions des médecins du service, de la même façon que pour les patients ne participant pas à l étude. 51

52 Calendrier de l étude L étude comprend deux grandes périodes : une période de sélection dite «préinclusion» et une période d inclusion divisée en trois phases : une phase de randomisation et deux phases successives correspondant aux deux pansements de brûlures. Ces deux phases de pansements sont divisées, chacune, en deux temps : un temps de traitement per-procédure et un temps de suivi post-procédure. Le calendrier de l étude est résumé dans la figure 17. Figure 17 - Calendrier de l étude FENTABURNS_2014. PERIODES DE L ETUDE SELECTION INCLUSION PHASES DE LA PERIODE D INCLUSION Temps des phases de pansement RANDOMISATION PANSEMENT n 1 PANSEMENT n 2 Pansement n 1 Visite post pansement n 1 Pansement n 2 Visite post pansement CHRONOLOGIE DE L ETUDE J-7 à J0 H0 H+24 H+48 H+72 H+96 Recherche des critères d éligibilité : critères d inclusion et de non-inclusion Information du patient pour consentement éclairé Recueil du consentement éclairé (signature) ü ü ü Randomisation ü Examen clinique 1 ü ü ü ü ü Traitements 2 ü ü Evaluation de l efficacité clinique 3 ü ü Evaluation de la tolérance clinique 4 ü ü ü ü Evaluation de la consommation de morphiniques des dernières 24 h 5 ü ü Evaluation de la satisfaction du patient 6 ü ü n 2 Evaluation de la satisfaction des soignants 7 ü ü 1 Examen clinique : recueil notamment de la tension artérielle, de la fréquence cardiaque, de la fréquence respiratoire, de la saturation périphérique en O 2, évaluation de la conscience (échelle de coma de Glasgow) et examen des différents appareils. 52

53 2 Traitements : administration des deux traitements : Actiq et Effentora, l un au cours du pansement n 1, l autre au cours du pansement n 2, selon le schéma correspondant au groupe du patient, défini par randomisation. 3 Efficacité clinique : recueil de l intensité douloureuse définie par le score sur l EN-V de douleur (annexe 7). 4 Tolérance clinique : recueil des principaux effets indésirables, notamment hémodynamiques, respiratoires, neurologiques et digestifs en per-procédure et à l aide du questionnaire de tolérance du patient (annexes 3 et 7). 5 Consommation morphinique : recueil de la dose totale de morphiniques reçus au cours des dernières 24h, en équivalent morphine orale. 6 Satisfaction du patient : recueil de la satisfaction du patient à l aide des questionnaires de satisfaction du patient (annexes 4 et 5). 7 Satisfaction des soignants : recueil de la satisfaction des soignants à l aide du questionnaire de satisfaction des soignants (annexe 6) Période de sélection, dite «pré-inclusion» Parmi l ensemble des patients hospitalisés au CTB, une recherche hebdomadaire est effectuée afin de repérer les patients potentiellement éligibles, c est-à-dire les patients brûlés pouvant bénéficier d une réfection de pansement sans AG. Il s agit de la phase de préinclusion de l étude. Pour chaque cas, seront analysés : - le motif d hospitalisation au CTB, - les données socio-démographiques et anthropométriques, - les allergies et la consommation de toxiques, - les antécédents personnels médicaux, chirurgicaux, psychiatriques, gynécoobstétricaux et les antécédents familiaux, - les traitements médicaux habituels et ceux en cours au moment de la phase de sélection et - les traitements chirurgicaux réalisés au CTB (excision de brûlures, greffe cutanée). Si un patient satisfait à tous les critères d inclusion et qu aucun critère de non-inclusion n est retrouvé (cf. paragraphes et 3.3.3), la note d information lui est remise et lui est expliquée, de façon claire, loyale et appropriée (annexe 8). 53

54 Après une période de réflexion minimale de 24 heures et la vérification de la bonne compréhension de l intérêt, des bénéfices attendus, des risques potentiels et du déroulement de l étude, son consentement écrit, daté et signé est recueilli (annexe 9) et le patient est inclus dans l étude. Un NIP et un code d anonymisation sont alors attribués au patient selon les modalités définies dans le paragraphe Période d inclusion La période d inclusion se divise en trois phases : une phase de randomisation et deux phases successives correspondant aux deux pansements de brûlures. Phase de randomisation L étude étant croisée, chaque patient recevra chacun des deux médicaments (Actiq et Effentora ), au cours de deux pansements réalisés à 48h d intervalle. Les patients sont répartis en deux groupes A et B. Le groupe A recevra lors du premier pansement de l Actiq puis lors du second pansement de l Effentora. A l inverse, le groupe B recevra lors du premier pansement de l Effentora puis lors du second pansement de l Actiq. Le processus de randomisation est détaillé plus loin dans le paragraphe Afin de préserver l insu, les médecins investigateurs ne participent pas à cette étape de l étude. Phases de pansements de brûlures Les phases de pansements de brûlures sont au nombre de deux, font suite à la phase de randomisation et se succèdent dans le temps même si elles sont espacées entre elles de 24 heures. Toutes deux se déroulent de la même façon, en deux temps : un temps de traitement per-procédure et un temps de suivi post-procédure. Le lendemain matin suivant la randomisation, le patient est mis à jeun en raison du risque de conversion en anesthésie générale (arrêt de la nourriture solide 6 h avant la procédure et arrêt des liquides clairs 2 h avant). Un monitorage non invasif des constantes vitales (tracé électrocardiographique, tension artérielle, fréquence cardiaque, fréquence respiratoire, saturation périphérique en oxygène) est instauré de manière continue dès l administration de la 1 ère dose du médicament expérimental et jusqu à la 6 ème heure. Seule la mesure de la 54

55 pression artérielle est intermittente, toutes les 5 minutes pendant la durée du pansement puis toutes les 30 minutes jusqu à la 4 ème heure et enfin toutes les heures jusqu à la 6 ème heure. Une fois la spécialité pharmaceutique (correspondant à la séquence d administration du groupe du patient) reconditionnée par la pharmacie hospitalière et apportée à l infirmier(e) responsable de l administration, le sachet de randomisation est ouvert et une information sur l utilisation du traitement est délivrée au patient. Trente minutes avant le début du pansement et après s être assuré de la compréhension correcte du patient concernant les modalités d administration, ce dernier prend le médicament de l étude. L infirmier(e) responsable de l administration s assure du respect des consignes et surveille la tolérance du traitement en attendant l arrivée de l équipe médicale en charge du pansement. En parallèle, un étudiant en médecine a été désigné comme scribe et est chargé de recueillir sur le bordereau de recueil dédié (annexe 7) l ensemble des données pré-, per, et postprocédure (jusqu à la 6 ème heure). Il est également l un des garants du respect du protocole de l étude. A cette étape, sont colligés : - les dates de la brûlure, de la dernière greffe cutanée et du jour ; - les délais entre la brûlure et le pansement ainsi qu entre la greffe cutanée et le pansement ; - les surfaces corporelles brûlées : totale, 3 ème degré, greffée et non recouverte ; - les données démographiques suivantes : sexe, âge, taille, poids, indice de masse corporelle (IMC) ; - toutes les 5 min : les pressions artérielles systolique, diastolique et moyenne (PAS, PAD et PAM), les fréquences cardiaque et respiratoires (FC et FR), la saturation périphérique en oxygène (SpO 2 ), l état de conscience (GCS) et le score de douleur évalué par l EN-V ; - la survenue d un EI parmi les suivants : hypo/hypertension artérielle, bradypnée, apnée, troubles de conscience, nausées, vomissements, anaphylaxie et le grade de la réaction (selon la classification en 4 grades de Ring et Meissner), nécessité d une anesthésie générale. Pour chaque EI, sont également notés le délai de survenue et la (ou les) mesure(s) correctrice(s) apportée(s). 55

56 Au début du pansement de brûlure, soit 30 min après le début de l administration du traitement, si l analgésie procurée par la première dose est insuffisante, la procédure est stoppée et l équipe médicale en charge du pansement sort de la chambre du patient. L infirmier(e) responsable de l administration récupère auprès du service de pharmacie hospitalière un autre sachet de randomisation contenant une dose complémentaire du traitement puis la donne au patient qui se l administrera selon les mêmes modalités que la première dose. Les données colligées précédemment continuent d être recueillies. De nouveau, 30 min après le début de l administration de la seconde dose, une réévaluation de la douleur est faite en début de procédure. Si l analgésie est satisfaisante, le pansement de brûlures se poursuit. Si l analgésie reste insuffisante malgré la dose complémentaire, une anesthésie générale est réalisée pour permettre la réfection du pansement de brûlures. Les différents schémas de réalisation du pansement de brûlures en fonction de l efficacité analgésique du traitement administré sont résumés dans la figure 18. Si le pansement est réalisé sans AG, c est-à-dire avec seulement une analgésie par fentanyl oro-transmuqueux, sont colligés tout au long de la procédure et jusqu à la 6 ème heure post procédure : - les PAS, PAD et PAM, les FC et FR, la SpO 2, le GCS et l EN-V ; toutes les 5 minutes de M0 à M120 puis toutes les 30 minutes de M120 à M240 et enfin toutes les heures de M240 à M360 ; - la survenue d un EI parmi les suivants : hypo/hypertension artérielle, bradypnée, apnée, troubles de conscience, nausées, vomissements, anaphylaxie et le grade de la réaction (selon la classification en 4 grades de Ring et Meissner), nécessité d une anesthésie générale. Pour chaque EI, sont également notés le délai de survenue et la (ou les) mesure(s) correctrice(s) apportée(s) ; - les horaires et le délai par rapport à l administration du traitement des différentes étapes du pansement de brûlure : mise en place de l équipe médicale, déballage, nettoyage, antisepsie, emballage, fin de procédure. Si le pansement est réalisé sous AG, les données ci-dessus sont recueillies jusqu à la réalisation de l AG puis le recueil est arrêté. 56

57 A la fin du pansement, le médecin ou l infirmier(e) anesthésiste ainsi que l ensemble des infirmiers présents lors de la procédure renseignent le questionnaire de satisfaction des soignants (annexe 6). L infirmier(e) responsable de l administration du traitement se charge alors du retour de l (ou des) applicateur(s), en cas d utilisation de l Actiq, et du (ou des) sachet(s) de randomisation auprès du service de pharmacie hospitalière. Le lendemain matin du 1 er pansement, l étudiant en médecine apporte au patient les 2 questionnaires de tolérance et de satisfaction correspondant au 1 er pansement (annexes 3 et 4). Après rappel des consignes de remplissage, ce dernier les remplit. Le calcul de la consommation totale de morphine au cours des dernières 24 heures est également réalisé lors de cette étape. L étudiant en médecine collige sur le bordereau de recueil dédié (annexe 7) les doses totales en morphine orale, sous-cutanée et intraveineuse des 24 heures suivant le pansement puis réalise la conversion en équivalent morphine orale. Figure 18 - Schémas de réalisation du pansement en fonction de l efficacité analgésique du traitement. 57

58 Un intervalle libre de 24 heures, habituel à cette étape du traitement de la brûlure, est respecté entre les deux pansements, au cours duquel les autres traitements du patient sont normalement poursuivis. Le matin suivant, correspondant à la fin de l intervalle libre et au jour de réalisation du 2 ème pansement de brûlures, le patient est de nouveau mis à jeun et monitoré de la même façon que lors du 1 er pansement. Ensuite, le même schéma d administration, les mêmes procédures et modalités de recueil et de surveillance sont mis en œuvre. A la fin du second pansement, le questionnaire de satisfaction des soignants (annexes 6) est renseigné et l infirmier(e) responsable de l administration du traitement se charge du retour des déchets expérimentaux. Le lendemain matin, les 2 questionnaires de tolérance et de satisfaction correspondant au second pansement (annexes 3 et 5) sont remplis par le patient et le calcul de la consommation totale de morphine au cours des dernières 24 heures est réalisé par l étudiant en médecine. Cette étape marque la fin de la période d inclusion et donc la fin de l étude pour le patient Identification des données sources ne figurant pas dans le dossier médical Les données propres à l étude seront directement recueillies dans le cahier d observation (Case Report Form ou CRF en anglais). Elles ne feront pas l objet de notification dans le dossier médical du patient. Elles regroupent : - les données de surveillance clinique pré-, per- et post- procédure : PAS, PAD et PAM, FC et FR, SpO 2, GCS et EN-V ; toutes les 5 minutes de M0 à M120 puis toutes les 30 minutes de M120 à M240 et enfin toutes les heures de M240 à M360 (annexe 7) ; - les données de tolérance clinique pré- et per- procédure : hypo/hypertension artérielle, bradypnée, apnée, troubles de conscience, nausées, vomissements, anaphylaxie, nécessité d une anesthésie générale. Pour chaque EI, sont également notés le délai de survenue et la (ou les) mesure(s) correctrice(s) apportée(s) (annexe 7) ; 58

59 - les horaires et le délai par rapport à l administration du traitement des différentes étapes du pansement de brûlure : mise en place de l équipe médicale, déballage, nettoyage, antisepsie, emballage, fin de procédure (annexe 7) ; - les questionnaires de tolérance et de satisfaction du patient (annexes 3, 4 et 5) et de satisfaction des soignants (annexe 6) Règles d arrêt de la participation d une personne Critères d arrêt prématuré de la participation d une personne à la recherche Les critères d arrêt prématuré de la participation d une personne à la recherche sont : - le retrait de consentement ; - le décès du patient ; - la survenue d un EvIG ; - la nécessité absolue d utilisation d un médicament contre-indiqué avec le fentanyl (IMAO) ; - la nécessité absolue d utilisation d un médicament interagissant avec le fentanyl (cf. paragraphe 3.3.3) ; - l absence de coopération du patient, non prévisible avant l inclusion ; - la violation majeure du protocole. Les sorties d études ne peuvent être effectives qu après confirmation par l investigateur principal et information du promoteur. Elles sont toujours définitives et seront recensées. Les causes en seront analysées Procédures d arrêt prématuré de la participation d une personne à la recherche En cas d arrêt prématuré de la participation d une personne à la recherche, le critère d arrêt sera notifié dans le cahier d observation. L investigateur principal en sera de suite informé puis rendra compte par fax, dans les 48 heures, au promoteur de la décision et du critère d arrêt (Dr Catherine Verret, ). 59

60 Les patients peuvent décider d arrêter de participer à l étude à tout moment, quelle qu en soit la raison et sans justification. Une simple notification verbale à l un des médecins investigateurs suffit. Dans ce cas, la prise en charge de la douleur sera réalisée de la même façon que pour les patients non inclus et avec le même niveau de qualité de soins et de surveillance. Le retrait du consentement du patient n entrainera, pour lui, aucune conséquence négative. Les investigateurs doivent tout faire pour que la sortie non médicalement justifiée du patient soit évitée. Pour les modalités et la durée du suivi des personnes ayant arrêté prématurément l étude, se reporter à la section statistique (paragraphe 3.6.2) Critères d arrêt d une partie ou de la totalité de la recherche La fin de la recherche biomédicale est définie par la date de fin de la période d inclusion du dernier patient inclus dans l étude. La recherche biomédicale peut être arrêtée, en partie ou en totalité, sur décision du CPP et/ou de l ANSM quel que soit le motif, notamment en cas de survenue d un EvIG nécessitant, ou non, une enquête de pharmacovigilance GESTION DES DONNEES ET STATISTIQUES Recueil et traitement des données de l étude Recueil des données Un CRF sera créé pour chaque patient. Toutes les informations requises par le protocole seront fournies dans le CRF. Il comprendra les données nécessaires pour confirmer le respect du protocole et toutes les données nécessaires aux analyses statistiques, et déceler les écarts majeurs au protocole. Le CRF sera en version papier (classeur rouge marqué FENTABURNS_2014) et disponible dans la chambre de chaque patients inclus, à proximité du dossier médical. 60

61 L investigateur principal, les investigateurs et l étudiant en médecine (scribe) désigné pour le recueil des données pré-, per- et post- procédure sont responsables du remplissage des CRF. L étudiant en médecine désigné pour le recueil des données est sous la responsabilité de l investigateur principal. Concernant les modalités de remplissage du CRF, des règles ont été définies et sont rappelées dans les premières pages du CRF. Les données devront être notamment copiées de façon nette et lisible et les données manquantes seront notifiées. Les données erronées seront clairement barrées et les nouvelles données copiées à côté avec la date et les initiales du correcteur Codage des données En signant ce protocole l investigateur principal et l ensemble des investigateurs associés s engagent à maintenir confidentielles les identités des patients qui ont participé à l étude. Chaque patient inclus se verra attribué un NIP correspondant à l ordre chronologique d inclusion des patients dans l étude. Par exemple, le 5 ème patient inclus dans l étude se verra attribué le NIP numéro 5. Un code d anonymisation sera également attribué à chaque patient inclus. Il est composé de quatre lettres correspondant aux deux premières lettres du nom de famille suivies des deux premières lettres du prénom. Par exemple, une patiente dénommée Anne Estésiste se verra attribuée le code d anonymisation ANES. Le code d anonymisation et le NIP seront les seules informations qui figureront sur le CRF et qui permettront de rattacher a posteriori le CRF au patient. Seuls les pharmaciens participant au PRC (annexe 10) seront en mesure de rattacher le NIP et le code d anonymisation à l identité réelle du patient. Le promoteur est également tenu de coder les données du patient sur tous les documents qu il pourrait avoir en sa possession (compte-rendus d examens, d hospitalisation) qui seraient joints au CRF. 61

62 Traitement des données La collecte des données cliniques repose sur la mise en place d'une base de données clinique et la création de masques de saisie à l image du CRF (incluant les questionnaires) en conformité avec le protocole et les réglementations actuellement en vigueur. La structure de la base de données et des écrans de saisie a été approuvée par le promoteur de l'étude Statistiques Le responsable de l analyse statistique est le Docteur Thomas Leclerc, adjoint au chef de service du CTB de l HIA Percy, à Clamart (annexe 1) Description des méthodes statistiques prévues L analyse statistique sera réalisée en intention de traiter. Il n est pas prévu d analyse intermédiaire, ni d analyse en sous groupe. L étude étant croisée, il est nécessaire de traiter des données appariées. Les variables quantitatives seront synthétisées par leur moyenne et leur écart-type (m +/- sigma) lorsque la distribution peut être considérée comme normale, et par leur médiane et leur écart interquartiles (médiane [q1 ; q3]) dans le cas contraire. Les variables qualitatives seront synthétisées par les fréquences absolues et les pourcentages de chacun des niveaux observés. Faute de données suffisamment robustes dans la littérature, il n est pas possible d accepter a priori l hypothèse de normalité. Un test d écart à la normalité (Test de Shapiro-Wilk) sera utilisé pour tester la normalité. Si la distribution est normale, le test paramétrique t de Student pour séries appariées sera utilisé. Si la distribution est non normale, le test non paramétrique des rangs signés de Wilcoxon sera alors utilisé. Pour les variables quantitatives avec mesures répétées, si la distribution est normale, une analyse de la variance (ANOVA à 2 facteurs) sera effectuée, complétée si nécessaire d une 62

63 analyse post-hoc par Test HSD de Tukey. Si la distribution est non normale, le Test de Friedman sera utilisé complété, au besoin, d une analyse post-hoc. Dans le cas de valeurs catégorielles à 2 niveaux (par exemple «échec P0»), le test de McNemar sera utilisé alors que dans le cas de valeurs catégorielles à 3 niveaux (par exemple dose totale administrée «faible / forte / AG»), il s agira du test de Stuart-Maxwell Degré de signification statistique prévu Le seuil de significativité statistique retenu est fixé à 0,05 soit 5 % Justification statistique du nombre d inclusions Le NSN est déterminé pour le critère de jugement principal. Pour le déterminer, on fait l hypothèse de la normalité de la distribution des différences des scores maximaux de douleur (EN-V max), calculées pour chaque patient, qui pourrait éventuellement être observée même si les valeurs du score de douleur maximum ont une distribution non normale. Une différence moyenne d EN-V à 20 mm avec un écart-type de la différence des EN-V max à 30 mm est retenue pour mettre en évidence une différence cliniquement pertinente même en cas de variabilité interpatients marquée. Le risque α ou risque de première espèce est fixé à 5 %. La puissance 1-β est fixée à 90 %. Sous ces hypothèses, le NSN calculé avec la fonction power.t.test du logiciel de statistiques R [69] est de 25,6399 soit 26 paires (1 paire = 1 paire de mesure [Actiq, Effentora] chez un patient unique). N ayant pas de moyen simple de calculer la taille de l effectif dans l hypothèse d une distribution non normale, considérant comme réel le risque d une distribution non normale et que la puissance est plus faible dans un tel cas, une marge de sécurité arbitraire de 50 % sur la taille de l effectif a été prise. Avec cette majoration de 50 % soit 13 paires supplémentaires, et en arrondissant au nombre paire immédiatement supérieur pour équilibrer les deux groupes de randomisation, on retient donc au final un NSN de 40 paires, soit 40 patients. Dans la littérature scientifique, ce chiffre est cohérent avec plusieurs études portant sur le fentanyl transmuqueux lors de procédures douloureuses, dans une population de patients brûlés ou non [41, 43, 44]. 63

64 Critères statistiques d arrêt de la recherche Aucune analyse intermédiaire n est prévue donc il n existe pas de critère statistique prévu pour arrêter la recherche biomédicale avant son terme Méthode de prise en compte des données manquantes, inutilisées ou non valides La possibilité d être confronté à des «perdus de vue» est nulle dans ce PRC car il se déroule entièrement durant l hospitalisation du patient. Aucun renseignement ne sera collecté après la sortie du patient. Les arrêts prématurés et les violations de protocole seront exclus de l étude, Les données manquantes ne seront ni remplacées ni analysées mais quantifiées. Le cas échéant, les inclusions seront poursuivis en remplacement des défections jusqu à obtenir le NSN. En cas d exclusion d un patient du protocole, les données le concernant ne seront plus recueillies à l exception des données de sécurité (suivi d EI ou apparition d un EI en lien avec le traitement à l essai, en fonction des données pharmacocinétiques) Gestion des modifications apportées au plan d analyse de la stratégie initiale Les tests statistiques utilisés pour l analyse statistique finale ne diffèreront pas des tests prévus initialement Choix des personnes à inclure dans les analyses L analyse portera sur la population «en intention de traiter», c est-à-dire sur l ensemble des patients randomisés dans leur groupe initial, quels que soient leur observance au traitement, le traitement reçu et/ou les déviations aux protocoles. 64

65 Randomisation La randomisation est centralisée et est uniquement réalisée par l un des pharmaciens participant au PRC (annexe 10). Afin de préserver l insu, les médecins investigateurs ne participent pas à cette étape de l étude. La randomisation est la première phase de la période d inclusion et succède directement à la période de pré-sélection de l étude. Elle a lieu au moins 24 heures avant la réalisation du 1 er pansement. L étude portant sur un effectif de 40 patients, un total de 40 NIP (numérotés de 1 à 40) sera attribué au cours de l étude et ce par ordre chronologique d inclusion. Avant la première inclusion, une permutation aléatoire de ces 40 NIP sera générée au moyen du générateur de nombres aléatoires Random.org [60]. Les 20 premiers NIP de cette liste (conservée par le pharmacien et inaccessible aux investigateurs) seront affectés au groupe A (Actiq puis Effentora ) et les 20 NIP suivants au groupe B (Effentora puis Actiq ). La figure 19 schématise le processus de randomisation. Figure 19 - Exemple de processus de randomisation. 65

66 3.7. PHARMACOVIGILANCE ET GESTION DES EVENEMENTS INDESIRABLES Définitions Evénement indésirable et effet indésirable Un évènement indésirable (EvI) est défini comme toute manifestation nocive chez un patient participant à l étude, et qui n'est pas nécessairement liée à l Actiq ou à l Effentora. Tous les EvI rencontrés au cours de l'étude, qui sont constatés par un médecin, un infirmier ou rapportés par le patient, seront consignés dans le CRF dans la section prévue à cet effet. On considère qu il y a suspicion d effet indésirable (EI) pour tout EvI pour lequel un lien de causalité, quelque soit son importance (douteux, plausible, possible, certains) peut être envisagé avec l Actiq ou l Effentora. L'intensité des EI rapportés par le patient dans le questionnaire de tolérance sera cotée selon le degré de gêne ressentie (annexe 3) : - 1 = pas gêné - 2 = un peu gêné - 3 = Moyennement gêné - 4 = Très gêné - 5 = Extrêmement gêné Tout EvI ou EI recueilli par l équipe médicale en per-procédure (annexe 7) sera coté selon la cotation suivante : - 1 = bénin - 2 = modéré - 3 = sévère - 4 = mettant en jeu le pronostic vital 66

67 Evénement ou effet indésirable grave Un EvI est considéré comme un EvIG dès lors qu il : * entraîne le décès ; * met en jeu le pronostic vital ; * entraîne une incapacité ou une invalidité temporaire ou définitive ; * prolonge l hospitalisation du patient ; * est médicalement important (ce qui signifie : nécessite une prise en charge pour éviter l aggravation vers un des stades ci-dessus). Les décès liés à l évolution et/ou à une complication de la brûlure (par exemple une infection) ne seront pas notifiés comme un EvIG. La cause du décès doit être soigneusement notée dans le dossier médical du patient Effet indésirable attendu Un effet indésirable attendu (EIA) est un effet indésirable déjà mentionné dans les résumés des caractéristiques du produit (RCP) de l Actiq et de l Effentora (annexe 11). Rappel : Les EIGA feront l objet d une déclaration différée par le promoteur auprès des autorités compétentes Effet indésirable inattendu Un effet indésirable inattendu (EII) est un effet dont la nature, la sévérité, la fréquence et/ou l évolution ne concordent pas avec les informations relatives aux produits, actes pratiqués et méthodes utilisées au cours de l essai, telles qu elles sont définies dans le RCP de l Actiq et de l Effentora. Un EII est un EIGI dès lors qu il répond aux critères définis dans le paragraphe Rappel : Les EIGI feront l objet d une déclaration dans les 7 à 15 jours suivant leur prise de connaissance par le promoteur auprès des autorités compétentes. 67

68 Liste des effets indésirables attendus Les EIA sont ceux mentionnés dans les RCP des traitements utilisés dans le cadre du présent protocole : Actiq et Effentora et figurent en annexe 11. Ils correspondent à ceux qui ont été rapportés au cours des essais cliniques d Actiq et d Effentora et d après les données rapportées depuis la commercialisation. Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous selon la classification MedDRA par classe d organe et par fréquence de survenue. Les fréquences sont définies comme suit : - très fréquent > ou = 1/10 ; - fréquent > ou = 1/100 à < 1/10 ; - peu fréquent > ou = 1/1 000 à < 1/100 ; - rare > ou = à < 1/1 000 ; - inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Compte tenu des EI liés aux opioïdes mais aussi de leurs risques de mésusage, les nouvelles spécialités pharmaceutiques à base de fentanyl transmuqueux sont soumises, depuis leur commercialisation, à un suivi national de pharmacovigilance et d addictovigilance [70]. De plus, comme pour tout médicament mis sur le marché, les titulaires de l AMM transmettent régulièrement à l ANSM les rapports périodiques actualisés de sécurité (Periodic Safety Update Report, PSUR). Ainsi, sur les 9 premières années de commercialisation de l Actiq, 116 cas ont été rapportés par le suivi national et par les PSUR [27]. 90 % des cas du suivi national étaient des mésusages. Les principaux EI rapportés sont ceux des opioïdes. Cependant, 8 patients ont présenté une réaction au site d administration (ulcération, irritation, sensation de bouche sèche, caries, perte de l émail, fragilité dentaire). Concernant l Effentora, 86 cas d EI ont été rapportés par le suivi national et cas par les PSUR dont 129 cas de décès (16 décès ont un lien de causalité avec la prise d Effentora ) [27]. Parmi les 86 cas d effets indésirables issus du suivi national, 84 % d entre eux sont en rapport avec un mésusage. Quarante et un patients (2,5 %) ont présenté une réaction au site d administration (ulcération buccale, brûlures, douleurs buccales). 68

69 Dans notre étude, les deux spécialités pharmaceutiques seront utilisées hors AMM mais en quantité limitée et de façon non répétée sur plusieurs jours. L administration de chaque médicament sera faite sous contrôle médical. Ainsi, le risque de mésusage par le patient est considéré comme nul. De plus, les EI observés dans le cadre du suivi national seront surveillés cliniquement, recherchés par interrogatoire du patient et colligés sur les bordereaux prévus à cet effet (annexes 3 et 7). Plus particulièrement, en ce qui concerne le risque de caries et de lésions dentaires, l utilisation des deux médicaments n étant pas répétée sur plusieurs jours, le risque est considérée comme très faible et acceptable. Un suivi de ces EI sera tout de même réalisé Gestion des événements indésirables Notification des événements indésirables graves L EvIG doit être rapporté immédiatement (dans les 24 heures qui suivent sa mise en évidence par l investigateur, annexe 12) au promoteur par fax (PC Isabelle Bardot ). Tout EvIG nécessite le remplissage d un rapport de survenue d EIG, qu il soit attendu ou non attendu (annexe 13). L investigateur principal doit vérifier que les informations renseignées sur ce feuillet sont précises et claires (ne pas mettre d abréviation). Après réception de la notification d un EvIGI, le promoteur le déclare aux autorités de tutelle. Une fois par an, il établit un rapport annuel de sécurité Comité de surveillance indépendant Comme indiqué au paragraphe 2.3.2, les deux traitements étudiés dans notre protocole : Actiq et Effentora, ont déjà été administrés, au cours de deux périodes distinctes de plus d un an, à la population des patients brûlés admis au CTB Percy, lors de la réalisation de pansements de brûlure sans anesthésie générale. Pour chacun des deux traitements, la balance bénéfices-risques a été favorable à leur utilisation dans cette indication précise et pour cette population spécifique. 69

70 Le risque pour les patients se prêtant à cette recherche étant considéré comme faible, aucun comité de surveillance indépendant n a été créé Modalités et durée du suivi des personnes suite à la survenue d événements indésirables En cas de survenue d un EvIG, le patient sera suivi le temps nécessaire à la prise en charge optimale de l EIG, même si l étude est terminée. Compte tenu des paramètres pharmacocinétiques des 2 traitements et de la durée d exposition dans le PRC, pour chaque pansement de brûlures entrant dans le cadre de l étude, un suivi clinique de l efficacité et de la tolérance du traitement est réalisé dès l administration de la première dose et pendant les 6 heures qui suivent. Une visite de suivi est également prévue le lendemain de chacun des 2 pansements. Ce suivi est d abord réalisé par l infirmier(e) responsable de l administration du traitement, puis par l équipe médicale en charge du pansement et enfin par l étudiant en médecine chargé du recueil de données (sous la responsabilité médicale de l investigateur principal, ou à défaut, des investigateurs associés) ASPECTS ADMINISTRATIFS ET REGLEMENTAIRES Droit d accès aux données et documents source Les données médicales de chaque patient ne seront transmises qu au promoteur ou toute personne dûment habilitée par celui-ci, et, le cas échéant aux autorités sanitaires habilitées, dans les conditions garantissant leur confidentialité. Le promoteur et les autorités de tutelle pourront demander un accès direct au dossier médical pour vérification des procédures et/ou des données de l'étude, sans violer la confidentialité et dans les limites autorisées par les lois et réglementations. 70

71 Les données recueillies lors de l étude pourront faire l objet d un traitement informatique, en conformité avec les exigences de la CNIL (conformité à la méthodologie de référence MR001) [71] Monitoring de l essai Le monitoring sera assuré par le Bureau Gestion de la Recherche Clinique. Un Attaché de Recherche Clinique (ARC) se rendra tous les 2 mois au CTB afin de procéder au contrôle qualité des données rapportées dans les cahiers d observations. Le protocole a été classé selon le niveau risque estimé pour le patient se prêtant à la recherche. Il sera suivi de la manière suivante : Risque B : risque prévisible proche de celui des soins usuels. Les visites de monitoring au CTB seront organisées après rendez-vous avec l investigateur. Les ARC pourront consulter : - les cahiers de recueil de données des patients inclus ; - les dossiers médicaux et infirmiers des patients ; - le classeur investigateur Inspection / Audit Dans le cadre de la présente étude, une inspection ou un audit pourra avoir lieu. Une inspection est un contrôle officiel assuré par les autorités de Tutelle dans le but d évaluer la recevabilité des données cliniques, de vérifier le respect de la législation et l absence de fraude. Les inspecteurs vérifient les documents, les moyens logistiques, les enregistrements et toute autre ressource que les autorités considèrent comme associés à l étude et qui peuvent se trouver sur les lieux même de l étude (CTB Percy), chez le promoteur et/ou dans d autres établissements jugés pertinents. 71

72 Considérations éthiques Consentement éclairé écrit L investigateur s engage à informer le patient de façon claire et juste du PRC et à lui demander un consentement éclairé et écrit (note d information en annexe 8 et formulaire de recueil de consentement en annexe 9). Il remettra au patient un exemplaire de la note d information et un formulaire de recueil de consentement. Le patient ne pourra être inclus dans l étude qu après avoir pris connaissance de la note d information et avoir signé et daté le formulaire de recueil de consentement. L investigateur doit également signer et dater le formulaire de recueil de consentement. Ces deux documents seront délivrés sur papier en 3 exemplaires afin que le patient, l investigateur et le promoteur puissent chacun en garder un exemplaire. L original de l investigateur sera classé dans le classeur investigateur Comité de Protection des Personnes Le promoteur s engage à soumettre le projet d étude à l autorisation préalable d un CPP. Les informations communiquées portent d une part sur les modalités et la nature de la recherche et d autre part, sur les garanties prévues pour les patients participant à ce PRC Amendements au protocole Les demandes de modifications substantielles seront adressées par le promoteur pour autorisation ou information auprès de l ANSM et au comité de protection des personnes concerné conformément à la loi du 9 août 2004 et ses arrêtés d'application. Le protocole modifié devra faire l objet d une version actualisée datée. Les formulaires d information et de recueil consentement du patient devront faire l objet de modification si nécessaire Déclaration aux autorités compétentes Le présent protocole fera l objet d une demande d autorisation auprès de l ANSM. 72

73 Financements et assurances Le promoteur assure le financement de l étude et les conséquences pécuniaires de sa responsabilité civile, conformément à la réglementation Rapport final et publications Une fois l étude terminée, un rapport d essai clinique sera publié par les investigateurs principaux et le statisticien responsable de l étude. L investigateur principal signera la version finale du rapport d essai clinique pour cette étude, indiquant par là son accord avec les analyses, les résultats et les conclusions du rapport. Les acteurs essentiels de cette étude clinique sont l investigateur principal, les investigateurs, les membres du Bureau Co-investigations Hospitalières et d Unités de la Direction Centrale du SSA et les membres du Bureau Affaires Règlementaires et Pharmacovigilance de la DAPSA, qui tous collaborent à des degrés divers depuis la conception de l essai clinique jusqu à l écriture finale des résultats. Une copie de la publication sera remise promoteur de l étude qui sera nécessairement cité FRAIS ET COÛTS DE L ETUDE Frais Coût unitaire / horaire ( ) Unités / heures Total Unité d Actiq Unité d Effentora Réglette d évaluation de la douleur (EN) Classeurs + Fournitures CRF Impression des cahiers d observation, des notices et questionnaires (70 pages) 70 x 0,

74 Frais Coût unitaire / horaire ( ) Unités / heures Total Attaché de recherche clinique (ARC) Frais d inscription à un congrès international (European Society of Anaesthesiology) Frais de traduction en langue anglaise (2000 mots) Total en euros ( )

75 4. DISCUSSIONS METHODOLOGIQUES, ETHIQUES ET REGLEMENTAIRES 4.1. DESIGN DE L ETUDE LE PRC FENTABURNS_2014 est une étude interventionnelle portant sur deux formes galéniques d une même molécule : le citrate de fentanyl sous forme de comprimé avec applicateur buccal (Actiq ) et sous forme de comprimé gingival muco-adhésif, forme dite oravescente (Effentora ). Il s agit d un essai prospectif pragmatique, contrôlé, croisé, randomisé et en aveugle. L ensemble de la population étudiée est une population de sujets malades (patients brûlés). Son principal intérêt réside dans la comparaison de deux médicaments, à base de citrate de fentanyl, qui différent par leur forme galénique et leur biodisponibilité. Mener cette recherche sur une population de patients est indispensable car l objectif de l étude est bien d évaluer une stratégie thérapeutique en conditions réelles, c est-à-dire en conditions d utilisation habituelle. L étude est croisée ce qui assure une forte comparabilité des groupes Actiq et Effentora étant donné que ce sont les mêmes patients que l on retrouve dans les 2 groupes. Chaque patient est son propre témoin. La variabilité interpatients de l efficacité analgésique est considérable. Le design croisé permet de supprimer la variabilité interpatients et donc le risque qu elle masque un gain d efficacité d un traitement par rapport à l autre. Une variabilité intrapatient persiste mais est souvent beaucoup plus faible. L appariement entraîne également un gain en puissance permettant de diminuer le NSN et donc de ne pas exposer inutilement des patients. Cela ne serait pas éthiquement acceptable. L étude est contrôlée car l Effentora est comparé à l Actiq considéré ici comme médicament de référence. Elle est randomisée créant deux groupes de patients comparables en moyenne. Comme détaillé précédemment (cf. paragraphe ), l appartenance à l un des deux groupes A ou B définit la séquence d administration des 2 médicaments. Afin de garantir l imprévisibilité de la randomisation, une procédure centralisée de randomisation, effectuée au moment de l inclusion par l un des pharmaciens participant au PRC, est prévue. 75

76 L étude est en aveugle. L équipe médicale en charge du pansement et le scribe qui recueille l ensemble des données pré-, per- et post-procédures ne sont pas présents lors de l administration du traitement et n ont à aucun moment connaissance du médicament administré pour la réfection du pansement de brûlures. Afin de garantir le respect des procédures en aveugle, l infirmier(e) en charge de l administration du traitement ne participe pas au traitement. Le patient n est pas informé du nom des médicaments mais peut différencier les deux traitements par leurs formes et leurs modalités d administration. Pour autant, n ayant jamais été exposé à ces traitements, il n est pas en mesure de savoir lequel est l Actiq et lequel est l Effentora. Garantir la réalisation d une étude avec procédures en aveugle pour le patient nécessiterait l administration simultanée du médicament testé (Actiq ou Effentora ) et du placebo du second médicament. Pour des raisons de coût et de disponibilité des compétences au sein de l hôpital, ce choix a dû être abandonné. L étude est monocentrique conduite dans le CTB de l HIA Percy, à Clamart (92) et se déroule sur une période d environ 4 jours (96 heures). Chaque patient inclus recevra chacun des deux médicaments au cours de deux pansements réalisés à 48h d intervalle. Le caractère monocentrique du PRC favorise l homogénéité de la prise en charge médicale et paramédicale. La courte période d étude permet de réduire à son minimum le risque de variation, au cours du temps, de l intensité douloureuse du patient brûlé, de considérer comme similaire l évolution de la brûlure entre les 2 pansements et comme reproductible la réfection des pansements de brûlures. Par ailleurs, l étude permettra d évaluer nos pratiques professionnelles et de justifier le choix entre deux spécialités pharmaceutiques que nous avons déjà utilisées dans cette indication. Le PRC FENTABURNS_2014 a été rédigé de façon rigoureuse en respectant les critères qualitatifs rédactionnels des recommandations CONSORT [72, 73] et SPIRIT [74] CHOIX DES OBJECTIFS ET CRITERES DE JUGEMENT Le choix des critères de jugement a été l un des points les plus importants dans la rédaction de ce PRC. L hypothèse principale est que le profil d absorption différent de l Effentora et sa plus grande biodisponibilité par rapport à l Actiq entraîne une meilleure 76

77 efficacité en terme d effet antalgique lors de la réfection des pansements douloureux, sans AG, chez le patient brûlé. Pour vérifier cette hypothèse, l objectif principal de l étude est de comparer l effet antalgique préventif (Actiq ) avec celui de l Effentora. Afin d atteindre l objectif principal, le critère de jugement principal choisi est l intensité douloureuse maximale ressentie par le patient, définie par le score maximal sur l échelle numérique (EN) de douleur, au cours du pansement. Le critère de jugement principal nous paraît pertinent car il est pragmatique, nous permet de vérifier notre hypothèse et possède un outil de mesure, l EN-V, échelle d auto-évaluation de l intensité de la douleur simple, acceptable, rapide et reproductible. L échelle numérique avec support visuel a déjà été utilisée dans d autres études en réanimation [63, 64, 66]. Dans une cohorte prospective de 111 patients de réanimation, Chanques et al. ont montré que l EN-V était plus facile à utiliser et permettait une plus grande discrimination du seuil douloureux que les autres échelles d auto-évaluation de la douleur (échelles visuelles analogiques verticale et horizontale, échelle numérique, échelle verbale simple [64]. Quelques années auparavant, Gagliese et al. avaient abouti aux mêmes conclusions mais dans une population de 504 patients chirurgicaux non admis en réanimation [65]. Par ailleurs, les résultats des scores d intensité douloureuse seront exprimés en millimètres (de 0 à 100 mm), permettant une discrimination plus précise entre les différentes intensités douloureuses ressenties. Les hypothèses secondaires sont que la forme galénique de l Effentora permet l obtention d un effet antalgique préventif plus reproductible, qu elle offre une praticité d usage accrue par rapport à celle de l Actiq et qu elle sera préférée par le patient. En effet, la forme galénique de l Effentora est un comprimé effervescent qui, une fois placé contre la gencive et en présence d humidité, se dissout et délivre la substance active. A l inverse, la forme galénique de l Actiq est un comprimé qui doit être placé contre la face interne de la joue puis, à l aide de l applicateur, doit être déplacé contre la muqueuse jugale pendant 15 minutes, afin d optimiser le degré d exposition de la muqueuse au produit actif. La dissolution du comprimé d Actiq se fait donc de manière active par le patient alors que celle de l Effentora est passive. L intervention active du patient dans la dissolution du comprimé d Actiq peut être à l origine d une administration non optimale du médicament, d une mauvaise reproductibilité et source de contraintes. Les objectifs secondaires n 3, 4, 5 et 6 sont également très importants car eux aussi très pragmatiques et apportant des réponses concrètes à des questions qui se posent au quotidien 77

78 lors de la réfection des pansements de brûlures. En combien de temps obtiendrai-je une analgésie efficace? Avec quelle dose moyenne? L épargne morphinique que pourrait permettre ces médicaments est aussi une question fondamentale, d autant plus quand on connaît l impact direct des morphiniques sur la réhabilitation postopératoire. Les objectifs secondaires n 7, 8 et 9 s intéressent à l évaluation de la tolérance du patient et à la satisfaction du patient et de l équipe médicale. Les outils de mesure des critères de jugement secondaires associés à ces objectifs sont des questionnaires : le PTSS et un questionnaire de satisfaction des soignants spécifiquement créé pour l étude (annexes 4, 5 et 6). L évaluation de la tolérance du patient est fondamentale, d autant plus lorsque le médicament est utilisé en dehors de son AMM. Les différences de tolérance observées entre les conditions expérimentales et les conditions d utilisation réelles sont souvent considérables. Il est en de même pour la différence entre les effets indésirables prévisibles lors de la mise sur le marché et les effets indésirables observés après une large diffusion. Les deux médicaments utilisés dans l étude ont déjà été séparément utilisés par notre équipe, hors AMM, dans cette indication avec des effets secondaires acceptables. Notre étude prévoit tout de même d évaluer la tolérance de deux façons : d une part, à l aide d un questionnaire rempli par le patient et, d autre part, par une surveillance active de la part de l équipe médicale et un recueil en pré-, per- et post-procédure (jusqu à la 6 ème heure). Cette double surveillance renforce ainsi les systèmes de pharmacovigilance habituels. L évaluation de la satisfaction du patient et du soignant s inscrit dans une démarche continue d évaluation de la qualité des soins et des services rendus SCHEMA THERAPEUTIQUE Les schémas thérapeutiques des deux médicaments utilisés dans le cadre de notre PRC, notamment les posologies (Actiq 400 µg +/- 200 µg et Effentora 300 µg +/- 100 µg) et les délais d administration, sont identiques à ceux utilisés en pratique courante. Ces protocoles sont destinés au patient tout venant adulte, de plus de 50 kg, indépendamment de sa consommation de morphinique. Ces dosages ont été choisis comme un compromis entre l efficacité analgésique et la survenue d effets secondaires. Ces protocoles d utilisation reposent sur l expérience du service et sur un avis d expert dont le rationnel est détaillé dans le paragraphe

79 4.4. STATISTIQUES Tout d abord, le choix d une étude croisée a conduit au changement de logiciel de statistiques car OpenEpi, habituellement utilisé, ne permet pas de prendre en compte l appariement [75]. Le logiciel de statistiques R a donc été préféré afin que les méthodes d analyses soient adaptées aux questions posées [69]. Ensuite, il apparaît fondamental de correctement choisir et décrire précisément les tests statistiques qui permettront de vérifier l hypothèse de départ. Notre protocole n autorise pas l apport de modifications au plan d analyse de la stratégie initiale, c est-à-dire que les tests statistiques utilisés pour l analyse statistique finale ne diffèreront pas des tests prévus initialement. Il s agit pour notre équipe d un critère majeur de robustesse de l étude. Comme précisé dans le paragraphe , faute de données suffisamment robustes dans la littérature, il n est pas possible d accepter a priori l hypothèse de normalité. Un test d écart à la normalité (Test de Shapiro-Wilk) sera utilisé pour tester la normalité. Un choix conservateur aurait pu être de choisir un test non paramétrique qui aurait garanti que l analyse reste juste que la distribution soit normale ou non. En effet, pour un test non paramétrique, il n y a pas besoin de faire l hypothèse de la normalité. Cependant, un tel choix conduirait à une perte de puissance si l hypothèse de la normalité était vérifiée car l analyse retenue ne serait alors pas la plus puissante que l on puisse utiliser. Les variables qualitatives sont dites ordonnées à n niveaux (par exemple à 3 niveaux pour la dose totale administrée : faible dose / forte dose / AG) car les niveaux d efficacité peuvent être classés les uns par rapport aux autres mais l effet relatif (d une dose faible par rapport à une dose forte ni par rapport à l AG) ne peut pas être quantifié. Comme la plupart des essais cliniques, notre PRC expose au risque que des sujets inclus ne prennent pas leur traitement, l arrête en cours d étude, prennent un traitement interdit dans le protocole ou, pire encore, prennent le traitement de l autre groupe. Leur exclusion de l analyse peut aboutir à des résultats biaisés, en comparant des groupes de sujets non comparables. Les raisons pour lesquelles l observance n a pas été bonne ont, en effet, toutes les chances d être liées au traitement. Afin de limiter ce biais dit d attrition, induit par l exclusion de patients au cours de l étude, une analyse en intention de traiter sera réalisée. Cependant, l analyse en intention de traiter ne suffit pas toujours à éviter le biais d attrition. 79

80 En effet, en cas de données manquantes sur le critère de jugement principal, l analyse en intention de traiter n assure pas que tous les patients inclus seront analysés. Il faut donc également prendre en compte ces patients pour lesquels aucune valeur du critère de jugement n est disponible en remplaçant les données manquantes. Comme détaillé dans le paragraphe , considérant comme réel le risque d une distribution non normale, une marge de sécurité arbitraire de 50 % sur la taille de l effectif a été prise afin de ne pas risquer de perdre en puissance ETHIQUE Un des fondements de notre étude est qu il n est pas conforme à l éthique d administrer un traitement dont on ne sait, alors qu on pourrait le savoir, s il est le meilleur des traitements disponibles ; voire même s il est efficace et s il n est pas nocif. C est le principe du «devoir d essai». L évaluation d un nouveau traitement est un devoir et doit être faite selon une méthode rigoureuse [76]. Notre PRC est conforme aux exigences de la recherche biomédicale d un point de vue éthique (cf. paragraphe ). Une information orale et écrite (annexe 8) sera donnée par le médecin investigateur à chaque patient et son consentement éclairé et écrit sera recueilli avant inclusion (annexe 9). Le projet d étude sera soumis à l autorisation préalable d un CPP LIMITES DE L ETUDE Tout d abord, il faut rappeler que tout essai comparatif est à risque de biais. Un biais est une différence systématique entre les groupes, due à autre chose qu aux traitements attribués, qui ne permet plus d attribuer aux seuls traitements la différence éventuellement observée. La rédaction rigoureuse et réfléchie du PRC ainsi que son respect scrupuleux lors de la conduite de l étude tendent à les minimiser. La randomisation centralisée de notre protocole permet de limiter les biais de sélection et de confusion. Cependant, une des limites de notre protocole est l absence de procédure d aveugle pour le patient ce qui ne permet pas d exclure un biais d évaluation. Ce biais tend à être limité 80

81 par la conduite des pansements en aveugle pour les équipes médicales et paramédicales et la lecture en aveugle du critère de jugement principal. En effet, notre PRC prévoit qu une tierce personne (scribe), n ayant pas participé à l administration du médicament et ne participant pas activement à la réfection du pansement, recueille les données pré-, per- et post-procédure. Par ailleurs, l utilisation de questionnaires expose au risque que la (ou les) mesure(s) ne soi(en)t pas faisable(s) par refus du patient de répondre à l un des questionnaires. Dans notre étude, ce risque est minimisé par la non-inclusion des patients non coopérants ou incapables de remplir un questionnaire quelle qu en soit la raison et par une information claire, appropriée et adaptée au niveau de compréhension de chaque patient. Comme expliqué précédemment dans le paragraphe 4.4, le choix d une analyse en intention de traiter, et non en per protocole, permet de limiter les biais d attrition même si cela implique une perte de puissance. Une des limites de notre étude est donc de risquer de ne pas mettre en évidence une différence, si elle existe, entre les deux traitements comparés. Mais mieux vaut passer à côté de la démonstration d une différence que de conclure à l existence d une différence qui n existe pas réellement. Ensuite, le caractère monocentrique de l étude est aussi une limite puisque, même s il offre certains avantages, il pose le problème de la cohérence externe des résultats. Les résultats de l étude seront le reflet de la population de patients brûlés admise au CTB de l HIA Percy et de nos pratiques. Toutefois, les statistiques internes portant sur la population de patients admise dans notre centre ne montre pas de différence avec les populations de brûlés des autres centres en France. Ainsi, nous pensons que nos résultats pourront être transposables aux autres CTB français. Enfin, une autre limite de ce PRC est la capacité pour une équipe médicale d effectif réduit et soumise aux contraintes opérationnelles d élaborer un protocole de recherche clinique, de réaliser l ensemble des démarches administratives et réglementaires, de conduire l étude jusqu à son terme et enfin d en tirer les résultats escomptés afin de répondre à une question clinique malgré tout relativement modeste. 81

82 4.7. ETAT D AVANCEMENT DES DEMARCHES ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES Ce PRC rentre dans le cadre réglementaire des recherches biomédicales portant sur médicament chez des sujets atteints. Les démarches réglementaires comprennent donc : 1- Autorisation du Chef de Service du CTB de l HIA Percy de mener le PRC (annexe 15) ; 2- Accord comité Ethique Percy (annexe 16) ; 3- Accord de promotion du PRC par la Direction Centrale du SSA (annexe 17) ; 4- Obtention d un numéro EudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) ; 5- Avis favorable du Comité de Protection des Personnes (CPP) ; 6- Autorisation de l Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) ; 7- Déclaration auprès de la Commission Nationale de l Informatique et des Libertés (CNIL). Les démarches 1, 2 et 3 ont déjà été entreprises et ont permis d obtenir les différents accords. La demande de promotion du PRC FENTABURNS_2014 faite auprès de la Direction Centrale du SSA n a pu être honorée en l état à la date du 24 juin 2014 en raison de la lourdeur du dossier réglementaire à constituer au regard des ressources administratives du SSA disponibles, des délais contraints imposés par la soutenance du mémoire de DES et de la nécessité de révision du protocole. Toutefois, considérant l intérêt tout à fait pertinent du PRC au regard de l incidence des brûlures en opérations extérieures, une demande de soumission d une version révisée du PRC a été faite par la Direction Centrale du SSA pour une promotion par le Ministère de la Défense et un début d étude en Les autres démarches réglementaires, auprès notamment d un CPP et de l ANSM, étant tributaire de la promotion du PRC et de l obtention d un numéro de référence Promoteur, ces dernières ont temporairement été mises en attente. Par ailleurs, les démarches auprès de la CNIL sont simplifiées par l engagement à la méthodologie de référence MR001 que doit signer l investigateur à destination du promoteur (l HIA Percy ayant déjà un engagement auprès de la CNIL) [71]. 82

83 5. CONCLUSION L originalité de ce mémoire de Diplôme d Etudes Spécialisées d Anesthésie- Réanimation est de présenter l élaboration d un protocole de recherche clinique et de discuter les différents choix méthodologiques effectués. D emblée, le choix d une étude susceptible de faire évoluer les pratiques médicales quotidiennes et d améliorer la prise en charge analgésique des patients brûlés a été préféré, plutôt que d opter pour un sujet fondamental. Ce travail n est pas seulement un travail académique mais s inscrit également comme un travail de recherche à part entière. Lors de son élaboration, cet essai ambitieux a bénéficié de toute la rigueur nécessaire au respect des normes administratives, éthiques et réglementaires de la recherche biomédicale qui visent à protéger le patient. Malgré un objectif relativement modeste : «comparer l effet antalgique préventif de l Actiq avec celui de l Effentora lors de la réfection des pansements douloureux, sans AG», la confrontation aux difficultés liées aux exigences de la recherche biomédicale et à l utilisation d un médicament en condition réelle rappelle que tout essai, comme toute recherche scientifique, reste une entreprise complexe dans son élaboration tout comme dans sa réalisation. Les principales limites de notre étude ont été énoncées et devront être prises en compte dans l interprétation des résultats. Enfin, réussir à répondre à notre objectif principal et à vérifier notre hypothèse de départ nous permettrait une meilleure connaissance du citrate de fentanyl par voie oro-transmuqueuse et l acquisition d une expertise suffisante pour proposer son utilisation pour l analgésie du blessé de guerre dans le cadre du contrat opérationnel du SSA. 83

84 6. LISTE DES ANNEXES v Annexe 1 : Listing investigateurs ; v Annexe 2 : Références bibliographiques ; v Annexe 3 : Questionnaire d évaluation de la tolérance du traitement par le patient ; v Annexe 4 : Questionnaire d évaluation de la satisfaction du patient - 1 er pansement ; v Annexe 5 : Questionnaire d évaluation de la satisfaction du patient - 2 ème pansement ; v Annexe 6 : Questionnaire d évaluation de la satisfaction des soignants ; v Annexe 7 : Bordereau de recueil des données lors du pansement de brûlures ; v Annexe 8 : Note d information du patient ; v Annexe 9 : Formulaire de recueil de consentement du patient ; v Annexe 10 : Liste des intervenants principaux et coordonnées ; v Annexe 11 : Classification des évènements indésirables attendus avec l Actiq et avec l Effentora ; v Annexe 12 : Formulaire de déclaration des évènements indésirables graves de l'investigateur au promoteur ; v Annexe 13 : Rapport d événement indésirable grave v Annexe 14 : Procédure et formulaire de levée d insu v Annexe 15 : Autorisation de conduite de l étude au sein du CTB Percy v Annexe 16 : Accord du Comité d éthique et des expérimentations de l HIA Percy v Annexe 17 : Lettre de réponse à la demande de promotion du PRC FENTABURNS_

85 ANNEXE 1 : LISTING DES INVESTIGATEURS NOM ET PRENOM HOFFMANN Clément BARGUES Laurent DONAT Nicolas LECLERC Thomas CIRODDE Audrey SCHAAL Jean-Vivien Spécialité Anesthésie- Réanimation Anesthésie- Réanimation Anesthésie- Réanimation Anesthésie- Réanimation Anesthésie- Réanimation Anesthésie- Réanimation Fonction Chef de clinique assistant (CCA) - Investigateur principal Chef de Service - Investigateur associé Adjoint au Chef de Service - Investigateur associé Adjoint au Chef de Service - Méthodologiste et autre investigateur Adjoint au Chef de Service - Autre investigateur Adjoint au Chef de Service - Autre investigateur Nom et adresse du service de rattachement Hôpital d Instruction des Armées PERCY Centre de Traitement des Brûlés 101, avenue Henri Barbusse BP CLAMART Cedex Hôpital d Instruction des Armées PERCY Centre de Traitement des Brûlés 101, avenue Henri Barbusse BP CLAMART Cedex Hôpital d Instruction des Armées PERCY Centre de Traitement des Brûlés 101, avenue Henri Barbusse BP CLAMART Cedex Hôpital d Instruction des Armées PERCY Centre de Traitement des Brûlés 101, avenue Henri Barbusse BP CLAMART Cedex Hôpital d Instruction des Armées PERCY Centre de Traitement des Brûlés 101, avenue Henri Barbusse BP CLAMART Cedex Hôpital d Instruction des Armées PERCY Centre de Traitement des Brûlés 101, avenue Henri Barbusse BP CLAMART Cedex Téléphone, fax et Tél : Fax : [email protected] Tél : Fax : [email protected] Tél : Fax : [email protected] Tél : Fax : [email protected] Tél : Fax : [email protected] Tél : Fax : [email protected] 85

86 ANNEXE 2 : REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. Latarjet, J. and M. Choinère, Pain in burns patients. Burns, (5): p Leclerc, T., et al., Partie II - Réanimation et chirurgie à l avant, traitement stabilisateur - Chapitre 14 - Brûlures de guerre, in Le blessé de guerre, S. Mérat, Editor. 2014, Arnette : Paris. p Carsin, H., et al., Problèmes de réanimation rencontrés après le deuxième jour d'évolution des brûlures. Médecine et Armées, (4): p Ipaktchi, K. and S. Arbabi, Advances in burn critical care. Crit Care Med, (9 Suppl): p. S Rico, R.M., et al., The effect of sepsis on wound healing. J Surg Res, (2): p Shakespeare, P., Burn wound healing and skin substitutes. Burns, (5): p Dhennin, C., Traitement local des brûlures. Pathol Biol, (2): p Mooney, E.K., et al., Silver dressings. Plast Reconstr Surg, (2): p Kavanagh, S., A. de Jong, and I. Nursing Committee of the International Society for Burn, Care of burn patients in the hospital. Burns, (8): p. A Dai, T., et al., Topical antimicrobials for burn wound infections. Recent Pat Antiinfect Drug Discov, (2): p Latarjet, J., La douleur du brûlé. Pathol Biol, (2): p Stella, M., G. Ramieri, and M. Calcagni, La rigenerazione nervosa sensitiva cutanea nel paziente ustionato. Riv Ital Chir Plastica, : p Meyer, R.A. and J.M. Campbell, Peripheral mechanisms of cutaneous hyperlagesia. Adv Pain Res Ther, : p Tredde, R.D., et al., Peripheral and central mechanisms of cutaneous hyperalgesia. Prog Neurobiol, : p Pedersen, J.L. and H. Kehlet, Hyperalgesia in a human model of acute inflammatory pain - A methodological study. Pain, : p Atchinson, N.E., P.F. Osgood, and D.B. Carr, Pain during burn dressing changes in children - Relationship to burn area, depth and analgesic regimen. Pain, : p Choinière, M., R. Melzack, and J. Papillon, Pain and paresthesia in patients with healed burns. J Pain Sympt Manage, : p Choinière, M., et al., The pain of burns, characteristics and correlates. J Trauma, : p Perry, S., G. Heidrich, and E. Ramos, Assessment of pain in burned patients. J Burn Care Rehabil, : p Melzack, R., The tragedy of needless suffering. Sci Am, : p Watkins, P.N., et al., Psychologival stages in adaptation following burn injury - A method for facilitating psychological recovery in burn victims. J Burn Care Rehabil, : p Watkins, P.N., et al., The role of the psychiatrist in the team treatment of the adult patient with burns. J Burn Care Rehabil, : p Steiner, H. and W.R. Clark, Psychiatric complications of burned adults - A classification. J Trauma, : p

87 24. Kinsella, J., R. Grenier, and C. Paquette, Patient-controlled analgesia for burned patient - A preliminary report. Burns, : p Patterson, D.R., et al., Lorazepam as an adjunct to opioid analgesics in the treatment of burn pain. Pain, : p MacLennan, N., D.M. Heimbach, and B.F. Cullen, Anesthesia for major thermal injury. Anesthesiology, : p Barbou des Courières, S., Satisfaction des patients et des soignants vis-à-vis des différentes formes pharmaceutiques de fentanyl transmuqueux dans le traitement des accès douloureux paroxystiques en cancérologie - Etude observationnelle, comparative au CHU de Grenoble. Thèse de doctorat en pharmacie. Grenoble : Université Joseph Fourier - Faculté de pharmacie, 2011, 147p. 28. Farrar, J.T., J. Cleary, and R. Rauck, Oral transmucosal fentanyl citrate - Randomized double blind, placebo-controlled trial for treatment of breakthrough pain in cancer patients. J Nat Cancer Inst, : p Coluzzi, P.H., et al., Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) and morphine sulfate immediate release (MSIR). Pain, : p Gordon, D. and M. Schroeder, Oral transmucosal fentanyl citrate - OTFC (Actiq). J Palliat Med, (4): p Mahar, P.J., et al., A randomized controlled trial of oral transmucosal fentanyl citrate versus intravenous morphine sulfate for initial control of pain in children with extremity injuries. Pediatric Emerg Care, (8): p Mystakidou, K., et al., Oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough pain in cancer patients: An overview of its pharmacological and clinical characteristics. J Opioid Manage, (1): p Mystakidou, K., et al., Oral transmucosal fentanyl citrate in cancer pain management: A practical application of nanotechnology. Int J Nanomed, (1): p Darwish, M., E. Hamed, and J. Messina, Fentanyl buccal tablet for the treatment of breakthrough pain: Pharmacokinetics of buccal mucosa delivery and clinical efficacy. Perspect Med Chemistry, : p Lötsch, J., et al., Pharmacokinetics of non-intravenous formulations of fentanyl. Clin Pharmacokinet, : p Roberts, F.W. and W.F. Thompson, Neuroleptanalgesia in the management of mass burn cases. Med J Aust, (4): p Linneman, P.K., B.E. Terry, and R.S. Burd, The efficacy and safety of fentanyl for the management of severe procedural for pain in patients with burn injuries. J Burn Care Rehabil, (6): p Badetti, C., et al., Analgésie contrôlée par le patient : étude de la demande en fentanyl chez le brûlé à la phase aigue. Ann Fr Anesth Reanim, : p Prakash, S., T. Fatima, and M. Pawar, Patient-controlled analgesia with fentanyl for burn dressing changes. Anesth Analg, : p Sharar, S.R., et al., A comparison of oral transmucosal fentanyl citrate and oral hydromorphone for inpatient pediatric burn wound care analgesia. J Burn Care Rehabil, (6): p Sharar, S.R., et al., A comparison of oral transmucosal fentanyl citrate and oral oxycodone for pediatric outpatient wound care. J Burn Care Rehabil, (1): p Robert, R., et al., A double-blind study of the analgesic efficacy of oral transmucosal fentanyl citrate and oral morphine in pediatric patients undergoing burn dressing change and tubbing. J Burn Care Rehabil, (6): p

88 43. Finn, J., et al., A randomised crossover trial of patient controlled intranasal fentanyl and oral morphine for procedural wound care in adult patients with burns. Burns, : p Borland, M.L., et al., Intranasal fentanyl is an equivalent analgesic to oral morphine in paediatric burns patients for dressing changes: A randomised double blind crossover study. Burns, : p Macintyre, P.A., et al., Oral transmucosal fentanyl citrate versus placebo for painful dressing changes: A crossover trial. J Wound Care, (3): p Aronoff, G.M., et al., Evidence-Based oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) dosing guidelines. Pain Med, (4): p Darwish, M., et al., Absolute and Relative Bioavailability of Fentanyl Buccal Tablet and Oral Transmucosal Fentanyl Citrate. J Clin Pharmacol, (3): p Messina, J., M. Darwish, and P.G. Fine, Fentanyl buccal tablet. Drugs Today, (1): p Chung, K.K., et al., Evolution of burn resuscitation in operation Iraqi freedom. J Burn Care Res, (5): p Kauvar, D.S., et al., Burns sustained in combat explosions in Operation Iraqi and Enduring Freedom (OIF/OEF explosion burns). Burns, (7): p Kauvar, D.S., et al., Comparison of combat and non-combat burns from ongoing U.S. military operations. J Surg Res, (2): p Hedman, T.L., et al., Incidence and severity of combat hand burns after All Army Activity message. J Trauma, (2 Suppl): p. S169-72; discussion S Wolf, S.E., et al., Comparison between civilian burns and combat burns from Operation Iraqi Freedom and Operation Enduring Freedom. Ann Surg, (6): p ; discussion Kotwal, R.S., et al., A novel pain management strategy for combat casualty care. Ann Emerg Med, (2): p Wedmore, I.S., et al., Pain management in the wilderness and operational setting. Emerg Med Clin North Am, (2): p , xi-xii. 56. Kacprowicz, R.F., T.R. Johnson, and D.S. Mosely, Fentanyl for Pain Control in Special Operations J Spec Oper Med, (1): p Wedmore, I.S., et al., Safety and efficacy of oral transmucosal fentanyl citrate for prehospital pain control on the battlefield. J Trauma Acute Care Surg, (6): p. S490-S Mabry, R. and J.G. McManus, Prehospital advances in the management of severe penetrating trauma. Crit Care Med, : p. S258-S Black, I.H. and J. McManus, Pain management in current combat operations. Prehosp Emerg Care, (2): p Haahr, M., Haahr, S., True Random Number Service. Randomness and Integrity Services Ltd : Consulté en ligne le 02/07/ Price, D.D., et al., A comparison of pain measurement characteristics of mechanical visual analogue and simple numerical rating scales. Pain, : p Hartrick, C.T., J.P. Kovan, and S. Shapiro, The numeric rating scale for clinical pain measurement - A ratio measure. Pain Pract, (4): p Chanques, G., et al., Impact of systematic evaluation of pain and agitation in an intensive care unit. Crit Care Med, (6): p Chanques, G., et al., The measurement of pain in intensive care unit: comparison of 5 self-report intensity scales. Pain, (3): p Gagliese, L., et al., The measurement of postoperative pain: a comparison of intensity scales in younger and older surgical patients. Pain, (3): p

89 66. Puntillo, K.A., et al., Pain behaviors observed during six common procedures: results from Thunder Project II. Crit Care Med, (2): p Evans, C.J., et al., Development and validation of the Pain Treatment Satisfaction Scale (PTSS): a patient satisfaction questionnaire for use in patients with chronic or acute pain. Pain, (3): p Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC), Standards, Options et Recommandations sur les traitements antalgiques médicamenteux des douleurs cancéreuses par excès de nociceptions chez l'adulte. Rapport intégral Mise à jour : septembre p. Disponible en ligne sur internet : 395/src/htm_fullText/fr/SORantalgiquesadultescomplet.pdf. 69. Bates, D., et al., Bell Laboratories (formerly AT&T, now Lucent Technologies). Free Software Foundation. The R Project for Statistical Computing: Consulté en ligne le 02/07/ Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM), Compte rendu de la séance du 25 avril 2013 de la Commission des Stupéfiants et des Psychotropes - Résultats du suivi national de pharmacovigilance et d'addictovigilance des spécialités à base de fentanyl transmuqueux. Disponible en ligne sur internet : dossiers-discutes-en-commission-des-stupefiants-et-psychotropes-seance-du-jeudi- 25-avril-2013-Point-d-Information. 71. Commission Nationale de l Informatique et des Libertés (CNIL). Méthodologie de référence MR-001 pour les traitements de données personnelles opérés dans le cadre des recherches biomédicales. Octobre Disponible en ligne sur internet : Begg, C., et al., Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT statement. Jama, (8): p Moher, D., et al., CONSORT 2010 Explanation and Elaboration: Updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. Journal of clinical epidemiology, (8): p. e Chan, A.W., et al., SPIRIT 2013 explanation and elaboration: guidance for protocols of clinical trials. Bmj, : p. e Dean, A.G., K.M. Sullivan, and M.M. Soe, OpenEpi: Open Source Epidemiologic Statistics for Public Health, Version 3.01 : Mise à jour le 06/04/2013. Consulté en ligne le 02/03/ Comité Consultatif National d'ethique (CCNE), Avis sur les essais de nouveaux traitements chez l'homme. Réflexions et propositions. Avis n 2 du 9 octobre Disponible en ligne sur internet : publications/avis002.pdf. 89

90 ANNEXE 3 : QUESTIONNAIRE D EVALUATION DE LA TOLERANCE DU MEDICAMENT PAR LE PATIENT TOLERANCE DU MEDICAMENT ANTI-DOULEUR UTILISE LORS DE VOTRE PANSEMENT DE BRÛLURES Pansement n Numéro d inclusion du patient Code d anonymisation Les phrases suivantes portent sur les effets secondaires du médicament anti-douleur ressentis lors de votre pansement ou dans les 6 heures suivants votre pansement de brûlures. Veuillez répondre à chacune des questions en cochant la case qui correspond le mieux à votre opinion. Ne cochez qu une seule case par question. Si vous ne comprenez pas une question, demandez des explications à l équipe médicale. 90

91 91

92 ANNEXE 4 : QUESTIONNAIRE D EVALUATION DE LA SATISFACTION DU PATIENT - 1 ER PANSEMENT SATISFACTION PROCUREE PAR LES SOINS MEDICAUX ET LE MEDICAMENT ANTI-DOULEUR UTILISE LORS DE VOTRE PANSEMENT DE BRÛLURES Pansement n 1 Numéro d inclusion du patient Code d anonymisation Les phrases suivantes portent sur la satisfaction que vous ont procurée les soins médicaux et le médicament anti-douleur utilisé lors de votre pansement de brûlures. Veuillez répondre à chacune des questions en cochant la case qui correspond le mieux à votre niveau de satisfaction. Ne cochez qu une seule case par question. Si vous ne comprenez pas une question, demandez des explications à l équipe médicale. Etes-vous satisfait(e) des points suivants? 1- L information que vous avez eue sur votre douleur. 2- L information que vous avez eue sur le médicament anti-douleur et son utilisation. 3- Le temps que vous ont consacré les médecins pendant les visites. 4- Les soins donnés par les infirmières pour votre douleur et son traitement. Très satisfait(e) Satisfait(e) Ni satisfait(e) ni mécontent(e) Mécontent(e) Très mécontent(e) La forme du médicament anti-douleur. 6- Le goût du médicament anti-douleur. 7- La quantité de ce médicament anti-douleur que vous avez due prendre

93 Etes-vous satisfait(e) des points suivants? Très satisfait(e) Satisfait(e) Ni satisfait(e) ni mécontent(e) Mécontent(e) Très mécontent(e) 8- Le temps qu a mis le médicament anti-douleur à agir 9- Le degré de soulagement procuré par le médicament antidouleur. 10- La durée de soulagement procurée par le médicament antidouleur. 11- Dans l ensemble, êtesvous satisfait de ce médicament anti-douleur. 12- Dans l ensemble, le degré de soulagement de ce médicament anti-douleur. 1 Dépasse largement ce que j attendais Dépasse plutôt ce que j attendais 3 Correspond à ce que j attendais 4 N est pas tout à fait ce que j attendais 5 N est pas du tout ce que j attendais 13- Souhaiteriez-vous continuer à prendre ce médicament anti-douleur lors de vos prochains pansements de brûlures? 1 Oui, absolument 2 Oui, probablement 3 Je ne sais pas 4 Non, probablement pas 5 Non, absolument pas 93

94 ANNEXE 5 : QUESTIONNAIRE D EVALUATION DE LA SATISFACTION DU PATIENT - 2 EME PANSEMENT SATISFACTION PROCUREE PAR LES SOINS MEDICAUX ET LE MEDICAMENT ANTI-DOULEUR UTILISE LORS DE VOTRE PANSEMENT DE BRÛLURES Pansement n 2 Numéro d inclusion du patient Code d anonymisation Les phrases suivantes portent sur la satisfaction que vous ont procurée les soins médicaux et le médicament anti-douleur utilisé lors de votre pansement de brûlures. Veuillez répondre à chacune des questions en cochant la case qui correspond le mieux à votre niveau de satisfaction. Ne cochez qu une seule case par question. Si vous ne comprenez pas une question, demandez des explications à l équipe médicale. Etes-vous satisfait(e) des points suivants? 1- L information que vous avez eue sur votre douleur. 2- L information que vous avez eue sur le médicament anti-douleur et son utilisation. 3- Le temps que vous ont consacré les médecins pendant les visites. 4- Les soins donnés par les infirmières pour votre douleur et son traitement. Très satisfait(e) Satisfait(e) Ni satisfait(e) ni mécontent(e) Mécontent(e) Très mécontent(e) La forme du médicament anti-douleur. 6- Le goût du médicament anti-douleur. 7- La quantité de ce médicament anti-douleur que vous avez due prendre

95 Etes-vous satisfait(e) des points suivants? Très satisfait(e) Satisfait(e) Ni satisfait(e) ni mécontent(e) Mécontent(e) Très mécontent(e) 8- Le temps qu a mis le médicament anti-douleur à agir Le degré de soulagement procuré par le médicament antidouleur. 10- La durée de soulagement procurée par le médicament antidouleur. 11- Dans l ensemble, êtesvous satisfait de ce médicament anti-douleur. 12- Dans l ensemble, le degré de soulagement de ce médicament anti-douleur. 13- Souhaiteriez-vous continuer à prendre ce médicament anti-douleur lors de vos prochains pansements de brûlures? 1 Dépasse largement ce que j attendais Oui, absolument 2 Dépasse plutôt ce que j attendais 2 Oui, probablement 3 Correspond à ce que j attendais 3 Je ne sais pas 4 N est pas tout à fait ce que j attendais 4 Non, probablement pas 5 N est pas du tout ce que j attendais 5 Non, absolument pas 14- Dans l ensemble, en comparant le médicament anti-douleur utilisé lors de ce pansement avec celui utilisé lors du 1 er pansement de brûlures, vous diriez que : 1 Ce médicament est beaucoup mieux que le précédent. 2 Ce médicament est plutôt mieux que le précédent. 3 Ce médicament est aussi bien que le précédent. 4 Ce médicament est plutôt moins bien que le précédent. 5 Ce médicament est beaucoup moins bien que le précédent. 95

96 ANNEXE 6 : QUESTIONNAIRE D EVALUATION DE LA SATISFACTION DES SOIGNANTS SATISFACTION PROCUREE PAR LA SPECIALITE PHARMACEUTIQUE DE FENTANYL TRANSMUQUEUX UTILISEE POUR LE PANSEMENT DE BRÛLURES Pansement n Numéro d inclusion Code d anonymisation Ce questionnaire porte sur la satisfaction que vous a procurée la spécialité pharmaceutique de fentanyl transmuqueux utilisée pour ce pansement de brûlures. Veuillez répondre à chacune des questions en cochant la case qui correspond le mieux à votre opinion. Ne cochez qu une seule case par question. Si vous ne comprenez pas une question, demandez des précisions à l un des médecins investigateurs. 96

97 97

98 ANNEXE 7 : BORDEREAU DE RECUEIL DES DONNEES BORDEREAU DE RECUEIL DES DONNEES LORS DU PANSEMENT DE BRÛLURES Pansement n Numéro d inclusion du patient Code d anonymisation du patient DATE DE LA BRÛLURE DATE DE LA DERNIERE GREFFE CUTANEE DATE DU PANSEMENT DE BRÛLURES DELAI BRÛLURE / PANSEMENT (jours) DELAI GREFFE / PANSEMENT (jours) SCB totale (%) SCB 3 ème degré (%) SCB greffée (%) SCB non recouverte (%) Etiquette Patient /.. / 20 /.. / 20 /.. / 20 SEXE ( M / F ) AGE (ans) TAILLE (cm) POIDS (kg) IMC (kg/m 2 ) 98

99 100

100 101

101 102

102 ANNEXE 8 : NOTE D INFORMATION DU PATIENT NOTE D INFORMATION DESTINEE AUX PATIENTS POUR PARTICIPATION A UNE RECHERCHE BIOMEDICALE Madame, Monsieur, Le Docteur, médecin investigateur, vous a proposé de participer à l étude de recherche biomédicale intitulée : «Comparaison de deux spécialités pharmaceutiques de citrate de fentanyl oro-transmuqueux : Actiq et Effentora pour la réfection des pansements douloureux, sans anesthésie générale, chez le patient brûlé». Titre abrégé : «FENTABURNS_2014» Cette lettre d information vous détaille en quoi consiste cette étude. Vous pourrez prendre le temps de lire et comprendre ces informations, de réfléchir à votre participation et de demander au médecin investigateur nommé ci-dessus de vous expliquer ce que vous n aurez pas compris. Le Service de Santé des Armées (SSA), promoteur de cet essai, a déclaré cette étude à l Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), au Comité de protection des personnes (CPP) «Ile-de-France VII», à la Commission nationale de l informatique et des libertés (CNIL) et à l EudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) conformément à la loi et a obtenu l ensemble des autorisations nécessaires. 1- Quel est l objectif de cette étude? Nous vous proposons de participer à une étude visant à comparer deux médicaments antalgiques Actiq et Effentora, à base de fentanyl, utilisés pour la prise en charge la douleur liée à la réfection des pansements de vos brûlures, sans anesthésie générale. Le fentanyl est un antalgique opioïde de palier III, dont les propriétés sont au moins 80 fois plus puissantes que celles de la morphine. Utilisé par voie intraveineuse dans le cadre d une anesthésie générale, il est également utilisé pour ses propriétés antalgiques par voie transdermique et par voie transmuqueuse (forme à action rapide). La voie transmuqueuse repose sur une administration buccale ou nasale de fentanyl. Notre étude n utilise que la voie d administration buccale. 102

103 La commercialisation de l Actiq et Effentora est autorisée par l ANSM. Ces deux médicaments sont utilisés couramment pour le traitement des douleurs aigües, y compris chez le patient brûlé lors de la réfection de ces pansements de brûlures. Ils ont tous les deux fait la preuve d une efficacité supérieure par rapport au placebo et à la morphine à libération immédiate mais ils n ont jamais été comparés entre eux chez le patient brûlé. Les résultats obtenus vont nous permettre de comparer l efficacité de ces deux médicaments et d évaluer la qualité de nos pratiques actuelles et d améliorer la prise en charge et le traitement de la douleur des patients brûlés. 2- Qui participe à l étude? Après recueil de leur consentement, tous les patients brûlés, hospitalisés dans le Centre de Traitement des Brûlés de l Hôpital d Instruction des Armées Percy et pouvant bénéficier d une réfection de pansement sans anesthésie générale. Les patients mineurs et les femmes enceintes ne peuvent cependant pas participer à l étude. 3- Comment se déroulera l étude? En cas de participation à la recherche biomédicale, le déroulement de la réfection du pansement de brûlure sera identique à celui réalisé en cas de non-participation. Si vous acceptez de participer à cette étude, votre participation à cette recherche durera 4 jours. Au cours de deux réfections des pansements de vos brûlures, réalisées à 48 h d intervalle, vous recevrez chacun des deux médicaments, selon un ordre défini par tirage au sort. Afin de limiter les biais de l étude, ni le médecin investigateur ni vous ne connaitrez le médicament qui vous sera administré. Le lendemain matin suivant le tirage au sort, avant le début du pansement, une infirmière vous apportera l un des deux médicaments selon l ordre défini par le tirage au sort et vous expliquera son mode d administration. 30 minutes plus tard, l équipe médicale débutera la réfection du pansement de vos brûlures. Si malgré le traitement votre douleur persiste, une dose supplémentaire vous sera donnée. Si malgré la dose supplémentaire votre douleur persiste, une anesthésie générale sera alors réalisée comme cela a été le cas pour vos pansements précédents. Avant, pendant et après la réfection du pansement de brûlure, vos constantes vitales (tension artérielle, fréquences cardiaque et respiratoire, saturation périphérique en oxygène, état de conscience), votre degré de douleur et les horaires des différents temps du pansement seront recueillis par un étudiant en médecine (externe). Pendant les 24 h suivant le pansement, la consommation en antalgiques et la survenue d un éventuel effet indésirable seront également notées. 103

104 Un intervalle libre de 24 heures, habituel à cette étape du traitement de la brûlure, sera respecté entre les deux pansements, au cours duquel vos autres traitements vous seront normalement administrés. Le matin du dernier jour de l étude, une infirmière vous apportera le second médicament et vous expliquera son mode d administration. 30 minutes plus tard, l équipe médicale débutera la réfection du pansement de vos brûlures qui se déroulera selon les mêmes procédures de prise en charge et de surveillance que le premier pansement. En l absence d opposition de votre part, nous analyserons l ensemble de ces données de façon anonyme. 4- Quels sont les risques potentiels? Ces deux médicaments sont extrêmement bien connus et ont des effets secondaires qui sont bien maîtrisés. Les effets indésirables (EI) attendus avec l Actiq et l Effentora sont les effets indésirables typiques des morphiniques. Le plus souvent, ces effets cesseront ou diminueront d intensité avec la poursuite du traitement et l obtention de la dose minimale efficace. Les EI très fréquents, pouvant survenir dans plus d 1 cas sur 10, sont : des vertiges, des maux de tête, des nausées et/ou des vomissements. Les principaux EI fréquents, pouvant survenir dans plus d 1 cas sur 100, sont : une anxiété, une altération du goût, une somnolence, des tremblements, une accélération de la fréquence cardiaque, une hausse ou une baisse de la tension artérielle, une constipation ou des diarrhées, une sécheresse buccale, un prurit, des douleurs dentaires ou musculaires, une baisse du taux d hémoglobine et/ou des globules blancs. Une prévention des nausées, des vomissements et de la constipation sera systématiquement faite au cours de l étude ; les autres EI seront traités spécifiquement en cas de survenue. Les EI les plus graves sont : la dépression respiratoire, pouvant entraîner une apnée ou un arrêt respiratoire, et la dépression circulatoire avec l état de choc. Ces derniers sont cependant très rares, moins de 1 cas sur La surveillance continue de vos constantes vitales tout au long de l étude permettra de détecter précocement leur éventuelle survenue. De plus, l ensemble des thérapeutiques nécessaires à leur prise en charge en urgence ainsi qu un médecin anesthésisteréanimateur seront présents, en permanence, tout au long de l étude. Nous estimons que ces risques sont faibles et acceptables au regard des bénéfices attendus. En cas de survenue d un événement indésirable, un traitement spécifique vous sera administré, une information sur les modalités de la prise en charge et sur d éventuels 104

105 conséquences vous sera faite et une notification sera transmise aux autorités compétentes si nécessaire. 5- Peut-on refuser de participer à cette étude ou se retirer de l étude à tout moment? Oui. Votre participation à l étude est entièrement volontaire. Si après avoir lu ce formulaire et en avoir parlé avec le médecin investigateur et votre entourage, vous ne souhaitez pas participer à cette étude, ce choix n aura aucune conséquence pour la suite de votre prise en charge. Même après avoir accepté de participer et après signature du consentement, vous pouvez vous retirer de l étude à tout moment. 6- Aurez-vous des frais supplémentaires? Votre collaboration à ce protocole de recherche biomédicale n entrainera pas de participation financière de votre part. Conformément à la loi, tous les frais liés à l étude seront pris en charge par le promoteur de l étude. 7- Quels sont vos droits pendant la recherche? Conformément aux articles L et suivants du Code de la Santé Publique, le CPP «Ilede-France VII» a étudié ce projet de recherche et a émis un avis favorable à sa réalisation le JJ mois AAAA. L ANSM a également étudié ce projet de recherche et a émis un avis favorable à sa réalisation le JJ mois AAAA. Enfin, ce projet de recherche biomédicale portant sur le médicament a été déclaré auprès de l EudraCT le JJ mois AAAA et enregistré sous le n 201X-XXXXXX-XX. Un contrat d assurance «numéro de police : XXXX» a été souscrit par le SSA, promoteur de l étude auprès de la compagnie d assurance : «nom de la compagnie, adresse de la compagnie» pour couvrir les risques liés à cette recherche. Les données enregistrées à l occasion de cette étude feront l objet d un traitement informatisé par le promoteur. S agissant de données nominatives, vous bénéficiez, à tout moment, du droit d accès et de rectification des données vous concernant auprès des responsables de l étude et, en ce qui concerne les informations de nature médicale, ce droit est exercé par l intermédiaire des Docteurs HOFFMANN ou DONAT conformément à la loi du 06 janvier 1978 relative à l Informatique, aux Fichiers et aux Libertés, modifiée par la loi n du 1er juillet 1994, relative au traitement des données nominatives ayant pour fin la recherche dans le domaine de la santé. Le projet a reçu un avis favorable de la CNIL en date du JJ mois AAAA. Toute information vous concernant recueillie pendant cette étude sera traitée de façon confidentielle. 105

106 Seuls les responsables de l étude et éventuellement les autorités de Santé pourront avoir accès à ces données. A l exception de ces personnes, qui traiteront les informations dans le plus strict respect du secret médical, votre anonymat sera préservé. La publication des résultats de l étude ne comportera aucun résultat individuel. Conformément à l article L du Code de la Santé Publique (loi de mars 2002 relative aux droits des malades), à la fin de la recherche biomédicale, et à votre demande, vous pourrez être informé par le médecin investigateur des résultats globaux de cette recherche (dès qu ils seront disponibles). 8- Quels seront vos engagements? Vos obligations Votre accord pour participer à cette recherche demandera de votre part que vous vous engagiez pendant toute la durée de la recherche à coopérer avec les équipes paramédicales et médicales, à respecter le protocole de l étude détaillé ci-dessus et que vous participiez activement au bon déroulement de l étude. Tout effet indésirable pendant le déroulement de l étude devra être signalé à un membre de l équipe médicale ou paramédicale. Protection sociale Pour pouvoir participer à cette recherche, vous devez être affilié(e) ou bénéficier d un régime de la sécurité sociale (Couverture Maladie Universelle (CMU) acceptée). Modalités de participation à une autre recherche Vous ne pourrez pas participer à un autre protocole de recherche biomédicale pendant toute la durée de l étude. 9- Contact pour tout renseignement complémentaire Investigateur Principal : Investigateur Associé : Dr. Clément HOFFMANN Anesthésiste-Réanimateur - Centre de Traitement des Brûlés Hôpital d Instruction des Armées Percy 101, avenue Henri Barbusse - BP Clamart Cedex Tél : Fax : Dr. Nicolas DONAT Anesthésiste-Réanimateur - Centre de Traitement des Brûlés Hôpital d Instruction des Armées Percy 101, avenue Henri Barbusse - BP Clamart Cedex Tél : Fax : Nous vous remercions d avoir pris le temps de lire cette lettre d information. Si vous êtes d accord pour participer à cette recherche, nous vous invitons à signer le formulaire de consentement ci-joint. 106

107 ANNEXE 9 : FORMULAIRE DE RECUEIL DE CONSENTEMENT DU PATIENT RECUEIL DE CONSENTEMENT DE PARTICIPATION A UNE RECHERCHE BIOMEDICALE Je soussigné(e) M me, M lle, M demeurant au.... Accepte librement et volontairement de participer à la recherche biomédicale intitulée : «Comparaison de deux spécialités pharmaceutiques de citrate de fentanyl oro-transmuqueux : Actiq et Effentora pour la réfection des pansements douloureux, sans anesthésie générale, chez le patient brûlé». Titre abrégé : «FENTABURNS_2014» organisée par le Docteur HOFFMANN, médecin investigateur de cette recherche, dans les conditions précisées ci-dessous et pour laquelle ont émis un avis favorable le CPP «Ile-de- France VII» le JJ mois AAAA, l ANSM le JJ mois AAAA et la CNIL le JJ mois AAAA. Le Service de Santé des Armées (SSA ; Représenté par le Dr Catherine VERRET, Bureau Coinvestigations Hospitalières et d'unité, Institut de Recherche Biomédicale des Armées, Brétigny-sur-Orge Cedex) promoteur de cette recherche a, conformément à la loi, contracté une assurance (contrat N XXXXX souscrit auprès de la société XXXX). Cette étude est régie par le Code de la Santé Publique (loi du 9 août 2004, livre Ier, titre II). Etant entendu que : - le médecin investigateur, qui m a informé et a répondu à toutes mes questions, m a précisé que j étais libre d accepter ou de refuser de participer à cette recherche ; - j ai bien compris dans le formulaire d information qui m a été remis que pour pouvoir participer à cette recherche je dois être affilié(e) ou bénéficier d un régime de sécurité sociale. Je confirme que c est bien le cas ; - je suis parfaitement conscient(e) des bénéfices et des risques liés à ma participation à cette recherche ; - je suis parfaitement conscient(e) que je peux retirer à tout moment mon consentement à ma participation à cette recherche et cela quelles que soient mes raisons et sans aucune conséquence pour moi mais je m engage dans ce cas à en informer le médecin investigateur. Le fait de ne plus participer à cette recherche ne portera pas atteinte à mes relations avec ce médecin, ni avec le personnel soignant ; 107

108 - si je le souhaite, à son terme, je serai informé(e) par le médecin investigateur des résultats globaux de cette recherche ; - mon consentement ne décharge en rien le médecin investigateur et le promoteur de l ensemble de leurs responsabilités et je conserve tous mes droits garantis par la loi ; - ma participation à cette recherche implique que je ne pourrai pas participer à une autre recherche biomédicale pendant toute la durée de l étude ; - les données recueillies seront confidentielles et en aucun cas mon nom apparaîtra dans le dossier servant à l analyse des données : mon anonymat sera conservé ; - les données personnelles recueillies durant l étude feront l objet d un traitement informatique anonyme en accord avec la loi «informatique et liberté» sur la protection des données : je pourrais exercer mon droit d accès et de rectification directement auprès des investigateurs. JE CERTIFIE AVOIR LU CE DOCUMENT ET RECONNAIS AVOIR EU UN TEMPS DE REFLEXION NECESSAIRE POUR PRENDRE MA DECISION. Fait à, le : Signature Signature du médecin investigateur qui atteste avoir pleinement expliqué à la personne signataire le but, les modalités ainsi que les risques potentiels de la recherche. Nom du médecin investigateur : Dr. Fait à, le : Signature Ce document est à réaliser en 3 exemplaires originaux, dont le premier doit être gardé 15 ans par l investigateur, un autre remis à la personne donnant son consentement et le troisième transmis au promoteur. Chaque page du formulaire d information paraphée par le médecin investigateur et la personne donnant son consentement ; le consentement doit être daté et signé par ces deux mêmes personnes. 108

109 ANNEXE 10 : LISTE DES INTERVENANTS PRINCIPAUX ET COORDONNEES NOM ET PRENOM GAVEAU Réjane BOHAND Xavier Spécialité Pharmacie hospitalière Pharmacie hospitalière Fonction Adjoint au Chef de Service - Coresponsable du circuit du médicament Chef de Service - Coresponsable du circuit du médicament Nom et adresse du service de rattachement Hôpital d Instruction des Armées PERCY Pharmacie hospitalière 101, avenue Henri Barbusse BP CLAMART Cedex Hôpital d Instruction des Armées PERCY Pharmacie hospitalière 101, avenue Henri Barbusse BP CLAMART Cedex Téléphone, fax et Tél : Fax : [email protected] Tél : Fax : [email protected] 109

110 ANNEXE 11 : CLASSIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES ATTENDUS AVEC L ACTIQ ET AVEC L EFFENTORA LISTE TABULEE DES EFFETS INDESIRABLES ATTENDUS AVEC L ACTIQ La classification ci-dessous des événements indésirables attendus avec l Actiq est issue du résumé des caractéristiques du produit, disponible en ligne sur le site internet du Vidal : Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques d Actiq et d après les données rapportées depuis la commercialisation. Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous selon la classification MedDRA par classe d organe et par fréquence de survenue. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent > ou = 1/10, fréquent > ou = 1/100 à < 1/10, peu fréquent > ou = 1/1 000 à < 1/100, rare > ou = à < 1/1 000, inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. 110

111 LISTE TABULEE DES EFFETS INDESIRABLES ATTENDUS AVEC L EFFENTORA La classification ci-dessous des événements indésirables attendus avec l Effentora est issue du résumé des caractéristiques du produit, disponible en ligne sur le site internet du Vidal : Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques d Effentora et d après les données rapportées depuis la commercialisation. Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous selon la classification MedDRA par classe d organe et par fréquence de survenue. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent > ou = 1/10, fréquent > ou = 1/100 à < 1/10, peu fréquent > ou = 1/1 000 à < 1/100, rare > ou = à < 1/1 000, inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. 111

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115 ANNEXE 12 : FORMULAIRE DE DECLARATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES GRAVES DE L INVESTIGATEUR AU PROMOTEUR 115

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118 ANNEXE 13 : RAPPORT D EVENEMENT INDESIRABLE GRAVE Service de Santé des Armées - Direction Centrale du Service de Santé des Armées Recherche biomédicale portant sur un médicament PHARMACOVIGILANCE Rapport d événement indésirable grave PRC FENTABURNS_2014 Eudract : n 201X-XXXXXX-XX Réf Promoteur : XXXXX Réf CPP : XXXX I - INFORMATIONS SUR LE PATIENT ET L EVENEMENT INDESIRABLE GRAVE (EvIG) Date de début de l EvIG : Description de l EvIG : Durée :. Conséquences de l EvIG (cochez la ou les case(s) appropriée(s)) : Décès Mise en jeu du pronostic vital Invalidité ou incapacité temporaire / permanente Prolongation de l hospitalisation Autre conséquence médicalement significative, à préciser :.. 118

119 II - INFORMATIONS SUR LE(S) MEDICAMENT(S) SUSPECTE(S) D ETRE RESPONSABLE DE L EFFET INDESIRABLE GRAVE Médicaments DCI Médicament(s) suspecté(s) n Lot Voie d administration Date de la dernière administration Evaluation par l investigateur du lien de causalité Dernière dose reçue Dose cumulée depuis 1ère administration Evaluation par le promoteur du lien de causalité 119

120 III - MEDICAMENT(S) ASSOCIES ET ANTECEDENTS Médicament(s) associé(s) (à l exclusion de ceux utilisés pour traiter l effet observé) Médicaments DCI n Lot Voie d administration Date de la dernière administration Dernière dose reçue Dose cumulée depuis 1ère administration Médicaments DCI Indication Médicament(s) utilisé(s) pour traiter l effet observé Voie d administration Dose Date de début d administration Antécédents médicaux pertinents et/ou maladies concomitantes : Date de fin d administration 120

121 IV - INFORMATIONS SUR LE PROMOTEUR DIRECTION CENTRALE DU SERVICE DE SANTE DES ARMEES DAPSA Bureau Affaires règlementaires et pharmacovigilance Contact : PC Isabelle BARDOT Camp Orléans Chanteau, Route de Saint Lye, TSA Fleury-lès-Aubray Cedex Tél : Fax : Numéro d identification de l EvIG par le promoteur : / /ei Date de réception par le promoteur de la déclaration initiale d EvIG : Origine du rapport d EvIG : Recherche clinique Type de rapport d EvIG : Initial / De suivi Date du rapport d EvIG : V - INFORMATIONS SUR LE NOTIFICATEUR Investigateur Principal du PRC FENTABURNS_2014 Dr. Clément HOFFMANN Anesthésiste-Réanimateur Centre de Traitement des Brûlés Hôpital d Instruction des Armées Percy 101, avenue Henri Barbusse - BP Clamart Cedex Tél : Fax : [email protected] 121

122 ANNEXE 14 : PROCEDURE ET FORMULAIRE DE LEVEE D INSU PROCEDURE ET FORMULAIRE DE LEVEE D INSU Cette procédure sera mise en œuvre en cas de nécessité absolue, lorsque la toxicité du traitement et/ou un événement indésirable grave fait courir un risque, vital ou non, pour le patient et que la connaissance du traitement assigné est indispensable à la prise en charge du patient. L investigateur principal et/ou un des investigateurs associés pourront mettre en œuvre cette procédure. 1 ère étape : demande de levée d insu DEROULEMENT DE LA PROCEDURE C est l un des investigateurs qui est à l origine de la demande de la levée d insu. Il demande à l investigateur principal de l étude une autorisation orale pour accord. En cas de décision de levée d insu prise par l investigateur principal, aucune demande particulière n est requise. L investigateur principal de l étude est le Dr. Clément Hoffmann ( / ). Il dispose d un double des enveloppes de levée d insu, dans une liste à gratter, situé dans l armoire de son bureau. En cas d absence, le Dr. Nicolas Donat le remplace dans cette fonction ( / ). 2 ème étape : réponse de l investigateur principal et transmission du résultat Une fois la demande de levée d insu autorisée par l investigateur principal, l investigateur associé à l origine de la demande peut décacheter l enveloppe de levée d insu correspondant au cas individuel. Le lieu d archivage de cette enveloppe est le coffre à stupéfiant du CTB et est connue de l ensemble des médecins investigateurs. L investigateur à l origine de la demande apporte les mesures thérapeutiques d urgence pour traiter l événement indésirable grave. Il remplit le formulaire spécifique de levée d aveugle, le date et le signe puis le transmet par fax au promoteur au (PC Isabelle Bardot). Le document sera ensuite adressé au statisticien de l étude par le promoteur. Le document complet sera archivé dans le dossier administratif de l étude. 122

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124 ANNEXE 15 : AUTORISATION DE CONDUITE DE L ETUDE AU SEIN DU CTB PERCY 124

125 ANNEXE 16 : ACCORD DU COMITE D ETHIQUE ET DES EXPERIMENTATIONS DE L HIA PERCY 125

126 ANNEXE 17 : LETTRE DE REPONSE A LA DEMANDE DE PROMOTION DU PRC FENTABURNS_