Origine des cellules auto-réactives

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1 Origine des cellules auto-réactives Site de production = moelle osseuse Précurseurs des lymphocytes T ou des lymphocytes B Récepteur pour l'ag Production des récepteurs pour l'ag Phénomène aléatoire Récepteur pour l'ag Lymphocyte "xéno-réactif" Lymphocyte auto-réactif = Lymphocyte dont le récepteur est capable de reconnaître un auto-antigène Nécessaire à l'apprentissage du système immunitaire Auto-réactivité = phénomène naturel Sous contrôle +++

2 Contrôle des cellules auto-réactives (1) Mécanisme de tolérance centrale Éducation thymique Elimination physique des cellules auto-réactives = Délétion clonale Apprentissage du système immunitaire au contact des molécules HLA Lymphocytes "xéno-réactifs" Lymphocyte "auto-réactif" Le filtre central est insuffisant : il persiste à l'état physiologique des cellules auto-réactives

3 Contrôle des cellules auto-réactives (2) Lymphocyte xéno-réactif Mécanisme de tolérance périphérique Lymphocyte auto-réactif + HLA Conditions de reconnaissance de l'ag Molécules associées Cytokines - - Cytokines Processus de régulation Apoptose Contexte de danger Réseau idiotypique Lymphocyte auto-réactif tolérant Les lymphocytes auto-réactifs sont sous le contrôle permanent de plusieurs systèmes qui les rendent tolérants

4 D'un état physiologique... au pathologique Système neuroendocrinien Lymphocyte auto-réactif tolérant Environnement Infections virales Lymphocyte auto-réactif pathogène Pollution Médicaments Gènes Système HLA Complément,... (?) Maladies auto-immunes Effecteurs Cellules Cellules Spécifiques Spécifiques d organes d organes Non Non spécifiques spécifiques d organes d organes Anticorps Glandes endocrines Thyroïdite d'hasimoto Myxoedème primaire Thyrotoxicose de basedow Maladie d'addison Ménopause précoce Diabète insulino dépendant Peau Pemphigus Pemphigoïde Organe hématopoïétique Anémie hémolytique Leucopénie Thrombopénie Reins Syndrome de Good Pasture Tubulonéphrites Oeil et SNC Ophtalmie sympathique Uvéite Sclérose en plaque Myasthénie Tube digestif et foie Anémie Pernicieuse de Biermer Hépatite auto-immune chronique Cirrhose biliaire primitive Crohn RCH Articulations, peau, reins,... Polyarthrite rhumatoïde Dermato-polymyosite Sclérodermie Lupus Connectivites mixtes

5 Ag Ag du du soi soi Ag Ag du du soi soi Lymphocyte T ou B auto-réactif tolérant Défaillance du système immunitaire Lymphocyte T ou B autoréactif pathogène Tolérance Apoptose Anergie Reconnaissance HLA Ag Régulation Réseau idiotype Cascade des cytokines

6 Anomalies de l'apoptose Anomalie de Fas Défaut d'apoptose Défaillance Défaillance de de délétion délétion clonale clonale Ag Ag du du soi soi Fas Exemples : Modèle de souris MRL lpr/ lpr Chez l'homme : syndrome de Canale Smith Mais également syndromes immuno-prolifératifs

7 Rôle du système HLA Cellule présentatrice d'ag Fonctions du HLA Sélection et présentation d'ag au système immunitaire Education du système immunitaire (tolérance centrale) Ag Ag du du soi soi HLA Réaction inflammatoire + Expression ectopique (inappropriée) Rôle de de la la densité d'expression Allèles à risque : HLA DR3/ DR4 : Diabète insulinoprive DQβ AA en 57 Asp - DQα AA en 52 Arg + HLA DR4 : Polyarthrite rhumatoïde DRB1 0101, 0404, 0405

8 Rôle de l'auto-ag Présenté (apoptose) "Soi ignoré" Rupture des barrières naturelles Ag Soi "exclu" sites protégés (Chambre antérieure de l'oeil, cerveau,...) Ag Ag du du soi soi Ag Ag du du soi soi Ag du soi Mimétisme moléculaire Exo-Antigène "Soi mimé" Ag du streptocoque - myosine RAA Mycobactérie - protéines de stress PR Ag Ag du du soi soi "Soi modifié" Médicaments (Alpha méthyl Dopa)

9 Rôle des systèmes de régulation Le Le réseau idiotypique Ag Ag Ac2 anti-ac1 Ac1 Ac3 anti-ac2 Ag Ag Ac2 = image interne de l'ag Ac2 Ac3 Ac4 anti-ac3 Ac4 Ac5 anti-ac4 Ac3 Ac1 Formation du réseau idiotypique Ac5... Rupture de l'homéostasie Emergence de l'auto-réactivité

10 Rôle des systèmes de régulation Le Le balance des cytokines Cytokines anti-inflammatoires TGFβ IL-10 IL-1 RA Polymorphisme génétique Infections? Th2 IL-4 IL-5 IL-13 - Cytokines pro-inflammatoires IFNγ TNFα IL-1 - Th1 IFNγ IL-12 IL-18?

11 Mécanismes effecteurs Auto-Ac pathogène Activation du complément Perturbation du fonctionnelle blocage ou activation de récepteurs (Myasthénie, Basedow) Lyse cellulaire (AHAI, Goodpasture) Cytotoxicité dépendante d'ac (ADCC) (Vascularites) ICCs / Précipitation (Glomérulonéphrites) Lymphocyte T auto-réactif Cytotoxicité Apoptose Cytokines pro-inflammatoires

12 Coopération T - B auto-réactifs Aide "cognate" (contacts membranaires + cytokines) 1 Lymphocyte B Lymphocyte T 2 Aide polyclonale Cytokines pro-inflammatoires Lymphocyte B Ac anti-histones 4 3 Ac anti-adn natif

13 AutoAc Plaquettes Thrombopénies (gp (gp IIb IIb IIIa) IIIa) Hématies :: Ag Ag Ii Ii AHAI Test Test de de Coombs direct Cytosquelette HSP HSP Ubiquitine Ribosomes Mitochondries Golgi Leucocytes Leucopénies leucocyte-agglutination, lymphocytotoxines...) PNN PNN :: ANCA (Vascularites) MPO, PR3 PR3

14 AutoAc Complément Complément C1q C1q C3 C3 convertase convertase (C3 (C3 nef nef :: facteur facteur néphritique) néphritique) Cytokines Cytokines Facteur Facteur rhumatoïde rhumatoïde (FR) (FR) Waaler Waaler Rose Rose Polyarthrite Polyarthrite rhumatoïde rhumatoïde Autres Autres Fc Fc IgG Ag Ag nucléaires nucléaires ADN ADN LED LED IFI, IFI, Crithidia Crithidia Luciliae Luciliae Test Test de de Farr, Farr, ELISA ELISA ARN ARN Histones Histones LED LED induit induit Centromères Centromères CREST CREST Lamine Lamine Ag Ag nucléaires nucléaires solubles solubles Sm Sm :: LED LED (30%) (30%) RNP RNP :: Connectivites Connectivites mixtes mixtes SSa SSa SSb SSb :: Syndrome Syndrome de de Gougerot Gougerot Sjögren Sjögren Scl70 Scl70 :: Sclérodermie Sclérodermie Jo1 Jo1 :: Polymyosite Polymyosite Cibles moléculaires LDL LDL Oxydés Oxydés athérosclérose athérosclérose "Phospholipides" "Phospholipides" Cardiolipine Cardiolipine VDRL VDRL (+) (+) TPHA TPHA (-) (-),, ELISA ELISA Co Co facteur facteur :: β2 β2 GP1 GP1 Anti- Anti- coagulant coagulant circulant circulant = SAPL SAPL LED LED -- Thrombopénie, Thrombopénie, thromboses, thromboses, avortements avortements à à répétition répétition (Hémopathies, (Hémopathies, infections) infections)

15 Diagnostic Contexte clinique // Age +++ AAc = Marqueurs de MAI Titre +++ Multiples Tests : Immunofluorescence indirecte Immunoprécipitation (Ouchterlony) ELISA/ Immuno-dots Immuno-transfert (Western Blot)... Valeur prédictive Spécificité Sensibilité Diagnostic Évolution Variables Prudence!!!

16 Thérapeutique Corticoïdes Corticoïdes Immunosuppresseurs Immunosuppresseurs Tolérance orale anti-molécules d'adhérence Ac monoclonaux anti-tnfα Ig IV Greffe de cellules hématopoiétiques Vaccination anti- clonotypique Restauration de la la tolérance