ETUDE NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX

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1 ISTITUT SCIETIFIQUE DE SATE PUBLIQUE QUALITE DES LABORATOIRES MEDICAUX COMMISSIO DE BIOLOGIE CLIIQUE COMITE D EXPERTS RAPPORT GLOBAL EVALUATIO EXTERE DE QUALITE DES AALYSES E BIOLOGIE CLIIQUE ETUDE OUVEAUX ATICOAGULATS ORAUX EQUETE 2012 ISP-2012/Coagulation/86 Service Qualité des Laboratoires Médicaux Rue J. Wytsman, Bruxelles Belgique

2 ISS: COMITE D EXPERTS tél. fax ISP Secretariat : 02/ / Dr. Van Blerk : Coordinateur : 02/ : mvanblerk@wiv-isp.be Dr. BAILLEUL E. : 053/ : els.bailleul@olvz-aalst.be Dr. CHATELAI B. : 081/ / : bernard.chatelain@uclouvain.be Dr. DEMULDER A. : 02/ / : anne.demulder@chu-brugmann.be Dr. DEVREESE K. : 09/ : katrien.devreese@ugent.be Mr. DOUXFILS J. : : jonathan.douxfils@fundp.ac.be Dr. JOCHMAS K. : 02/ / : kristin.jochmans@uzbrussel.be Dr. MULLIER F. : 081/ / : mullierfrancois@gmail.com Mr. WIJS W. : 02/ / : walter.wijns@erasme.ulb.ac.be Tous les rapports sont également disponibles sur notre site internet : Réunion du comité d experts: 30/10/2012 Autorisation de diffusion de rapport: Marjan Van Blerk 21/12/2012 Institut Scientifique de Santé Publique Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid, Bruxelles Ce rapport ne peut être reproduit, publié ou distribué sans l accord du WIV-ISP. OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

3 Table des matières But de l étude 4 Echantillons 4 Participation 4 Résultats PT 5 aptt 12 Fibrinogène 19 Antithrombine 22 Discussion 25 Le laboratoire et les OAC 28 Conclusion et références 31 Aperçu des résultats détaillés 33 Page OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

4 But de l étude Des études ont démontré que les nouveaux inhibiteurs directs de la thrombine et du FXa, qui sont maintenant aussi disponibles sur le marché belge, peuvent influencer les tests de coagulation et cela en fonction de la combinaison réactif/appareil utilisée. Le but de cette étude était d évaluer l impact de ces nouveaux anticoagulants oraux (OAC) sur les tests de coagulation, qui sont utilisés en routine dans les laboratoires de biologie clinique belges. Le but était également, en partie sur base des résultats obtenus, d établir des recommandations pratiques pour les laboratoires (quand une surveillance est nécessaire, l influence sur les différents tests, l importance du moment de prélèvement ). Cette étude a été menée en collaboration avec la Belgian Society on Thrombosis and Haemostasis. Echantillons Les laboratoires ont reçu 5 échantillons lyophilisés, dans lesquels différentes concentrations de dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) et de rivaroxaban (Xarelto, Bayer) ont été ajoutés. Plasma CO/11825 CO/11826 CO/11827 CO/11828 CO/11829 pool de plasma pool de plasma ng/ml dabigatran pool de plasma ng/ml dabigatran pool de plasma ng/ml rivaroxaban pool de plasma ng/ml rivaroxaban Les échantillons ont été préparés par la firme Hyphen BioMed. Il a été demandé aux laboratoires d effectuer les analyses suivantes sur les 5 échantillons : PT (sec, et IR), aptt (sec et ratio), fibrinogène et antithrombine. Participation 98.4 des laboratoires belges (189/192) ont participé à l étude. Les résultats n ont pas été pris en compte pour l évaluation. OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

5 Résultats PT Les tableaux et graphiques suivants montrent les médianes (et CV, ) obtenus pour les réactifs avec au moins 6 participants pour les 5 échantillons distribués: PT (sec) Réactifs Innovin (2.4) (2.6) (3.6) (2.6) (3.6) eoplastin CI PLUS (2.7) (2.6) (2.9) (3.5) (4.8) eoplastin R (3.5) (3.8) (3.7) (6.0) (6.4) Recombiplastin 2G (2.7) (2.3) (2.0) (2.2) (3.1) Thromborel S (2.2) (4.1) (2.3) (2.4) (3.6) Résultat global pour toutes les méthodes 13.0 (12.2) 14.9 (18.4) 17.7 (21.4) 15.5 (21.8) 21.9 (31.3) 189 PT () Réactifs Innovin (5.9) (5.3) (6.6) (5.2) (4.4) eoplastin CI PLUS (5.7) (4.9) (4.1) (5.8) (4.6) eoplastin R (5.1) (3.1) (3.2) (4.1) (5.7) Recombiplastin 2G (7.9) (7.5) (7.4) (11.5) (9.8) Thromborel S (6.0) (9.4) (5.2) (5.3) (7.6) Résultat global pour toutes les méthodes 85.0 (14.0) 60.0 (10.4) 46.0 (11.3) 54.0 (12.8) 38.9 (22.9) 189 PT (IR) Réactifs Innovin (1.9) (2.8) (4.8) (2.8) (4.8) eoplastin CI PLUS (4.1) (5.0) (4.6) (4.5) (5.3) eoplastin R (3.1) (2.7) (2.9) (4.5) (2.5) Recombiplastin 2G (5.0) (4.9) (3.7) (4.9) (4.8) Thromborel S (4.4) (4.7) (6.3) (3.3) (3.7) Résultat global pour toutes les méthodes 1.10 (6.1) 1.34 (7.2) 1.61 (13.4) 1.45 (14.6) 2.03 (32.0) 189 OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

6 PT(sec) Median PT(sec) Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S Dabigatran (ng/ml) PT(sec) Median PT(sec) Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S Rivaroxaban (ng/ml) OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

7 PT() Median PT() Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S Dabigatran (ng/ml) PT() Median PT() Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S Rivaroxaban (ng/ml) OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

8 PT(IR) Median PT(IR) Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S Dabigatran (ng/ml) PT(IR) Median PT(IR) Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S Rivaroxaban (ng/ml) OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

9 Les tableaux et graphiques suivants comparent, pour les réactifs avec au moins 6 participants, les médianes (et CV) obtenus pour les ratios entre les échantillons CO/11826, CO/11827, CO/11828 et CO/11829 auxquels du dabigatran ou du rivaroxaban a été ajouté, et le pool de plasma CO/11825: PT ratio (sec) Réactifs Innovin 1.14 (1.3) eoplastin CI PLUS 1.23 (1.9) eoplastin R 1.26 (1.3) Recombiplastin 2G 1.17 (1.2) Thromborel S 1.20 (1.5) Résultat global 1.18 pour toutes les méthodes (4.5) (3.1) 1.47 (1.7) 1.52 (1.4) 1.35 (1.7) 1.43 (1.4) 1.39 (7.2) (1.5) 1.37 (2.3) 1.56 (3.5) 1.37 (1.2) 1.14 (1.6) 1.35 (12.3) (2.8) 1.88 (3.3) 2.35 (4.2) 1.95 (1.4) 1.36 (3.5) 1.87 (23.3) PT ratio () Réactifs Innovin 0.76 (3.7) eoplastin CI PLUS 0.69 (3.8) eoplastin R 0.70 (3.3) Recombiplastin 2G 0.80 (3.7) Thromborel S 0.72 (2.2) Résultat global 0.74 pour toutes les méthodes (9.4) (4.8) 0.52 (4.0) 0.53 (2.7) 0.67 (4.7) 0.57 (4.7) 0.57 (12.7) (3.5) 0.58 (4.4) 0.51 (5.2) 0.65 (5.4) 0.79 (4.6) 0.64 (20.2) (4.2) 0.37 (4.4) 0.31 (6.7) 0.42 (8.2) 0.60 (6.5) 0.42 (38.9) PT ratio (IR) Réactifs Innovin 1.15 (1.8) eoplastin CI PLUS 1.31 (2.4) eoplastin R 1.26 (1.9) Recombiplastin 2G 1.16 (1.0) Thromborel S 1.22 (2.7) Résultat global 1.18 pour toutes les méthodes (8.3) (3.3) 1.66 (2.5) 1.51 (2.3) 1.34 (1.8) 1.46 (2.2) 1.41 (14.8) (1.4) 1.51 (3.4) 1.54 (3.4) 1.36 (1.4) 1.15 (2.6) 1.37 (18.2) (2.4) 2.29 (4.8) 2.32 (3.5) 1.91 (2.9) 1.38 (4.8) 1.92 (34.3) OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

10 PT(sec) Median ratio (with drug / baseline) Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S PT() Median ratio (with drug / baseline) Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

11 PT(IR) Median ratio (with drug / baseline) Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S Aussi bien le dabigatran que le rivaroxaban ont un effet significatif sur les résultats de PT. L effet est lié au réactif et est plus marqué pour le rivaroxaban. La médiane du pourcentage de PT de l échantillon CO/11829, avec une concentration en rivaroxaban de 290 ng/ml, vaut seulement 0.42 fois celle de l échantillon CO/11825 sans rivaroxaban. La médiane du pourcentage de PT de l échantillon CO/11827, avec une concentration en dabigatran de 250 ng/ml, vaut seulement 0.57 fois celle de l échantillon CO/11825 sans dabigatran. La médiane de l IR de l échantillon CO/11829 vaut 1.92 fois celle de l échantillon CO/ La médiane de l IR de l échantillon CO/11827 vaut 1.41 fois celle de l échantillon CO/ Les réactifs Innovin et Thromborel S se sont avérés les moins sensibles au rivaroxaban et les réactifs eoplastin CI+ et eoplastin R les plus sensibles. Les réactifs de PT de type Owren (par exemple le thrombotest) sont dans l ensemble moins sensibles aux OAC que les réactifs de type Quick. Le tableau suivant montre pour les 5 échantillons les résultats obtenus avec le thrombotest dans 2 laboratoires (OLV ziekenhuis, Alost, Cliniques universitaires UCL de Mont-Godinne): Plasma Secondes IR CO/ / /1.0 CO/ / /1.0 CO/ / /1.20 CO/ / /1.29 CO/ / /1.37 OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

12 Le tableau suivant montre pour les échantillons avec rivaroxaban la comparaison entre les résultats de PT exprimés en ratio (PT en secondes/pt en secondes du pool de plasma) avec les résultats de PT exprimés en IR. L expression des résultats en IR ne corrige pas l hétérogénéité des résultats mais augmente même la variabilité entre les différentes thromboplastines et est uniquement destiné au monitoring des patients sous AVK. Réactif Innovin eoplastin CI PLUS eoplastin R Recombiplastin 2G Thromborel S Résultat global pour toutes les méthodes PT ratio (1.5) 1.37 (2.3) 1.56 (3.5) 1.37 (1.2) 1.14 (1.6) 1.35 (12.3) PT IR (2.8) 1.64 (4.5) 1.67 (4.5) 1.43 (4.9) 1.35 (3.3) 1.45 (14.6) PT ratio (2.8) 1.88 (3.3) 2.35 (4.2) 1.95 (1.4) 1.36 (3.5) 1.87 (23.3) PT IR (4.8) 2.52 (5.3) 2.52 (2.5) 2.00 (4.8) 1.61 (3.7) 2.03 (32.0) OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

13 aptt Les tableaux et graphiques suivants montrent les médianes (et CV) obtenus pour les réactifs avec au moins 6 participants pour les 5 échantillons distribués : aptt (sec) Réactifs Actin FS (3.3) (4.0) (4.6) (2.7) (5.3) Actin FSL (1.5) (3.7) (3.5) (4.2) (3.8) APTT-SP (2.6) (3.0) (2.3) (1.6) (2.0) CK PREST (1.8) (3.3) (4.0) (3.0) (4.1) STA-Cephascreen (2.5) (2.3) (2.3) (2.4) (1.9) STA-PTT A (2.4) (2.2) (3.0) (2.0) (2.1) SynthasIL (5.5) (3.3) (2.9) (2.4) (2.3) Résultat global pour toutes les méthodes 33.0 (10.8) 54.0 (13.5) 67.6 (12.7) 42.3 (10.5) 51.9 (9.1) 189 aptt (ratio) Réactifs Actin FS (4.9) (6.0) (7.2) (5.1) (5.9) Actin FSL (3.8) (5.2) (5.1) (6.5) (7.7) APTT-SP (3.7) (4.7) (5.9) (3.5) (5.9) CK PREST (1.2) (3.3) (3.6) (1.3) (2.9) STA-Cephascreen (3.2) (3.0) (4.0) (3.1) (3.0) STA-PTT A (2.6) (2.8) (2.6) (2.3) (2.7) SynthasIL (4.2) (4.0) (2.3) (2.6) (1.6) Résultat global pour toutes les méthodes 1.15 (6.4) 1.87 (8.3) 2.33 (7.6) 1.46 (8.4) 1.72 (12.3) 177 OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

14 aptt(sec) Median aptt(sec) Actin FS Actin FSL APTT-SP CK PREST STA-Cephascreen STA-PTTA SynthasIL Dabigatran (ng/ml) aptt(sec) Median aptt(sec) Actin FS Actin FSL APTT-SP CK PREST STA-Cephascreen STA-PTTA SynthasIL Rivaroxaban (ng/ml) OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

15 aptt(ratio) Median aptt(ratio) Actin FS Actin FSL APTT-SP CK PREST STA-Cephascreen STA-PTTA SynthasIL Dabigatran (ng/ml) aptt(ratio) Median aptt(ratio) Actin FS Actin FSL APTT-SP CK PREST STA-Cephascreen STA-PTTA SynthasIL Rivaroxaban (ng/ml) OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

16 Les tableaux et graphiques suivants comparent, pour les réactifs avec au moins 6 participants, les médianes (et CV) obtenus pour les ratios entre les échantillons CO/11826, CO/11827, CO/11828 et CO/11829 auxquels du dabigatran ou du rivaroxaban a été ajouté, et le pool de plasma CO/11825: aptt ratio (sec) Réactifs Actin FS 1.64 (3.2) Actin FSL 1.43 (1.2) APTT-SP 1.63 (2.7) CK PREST 1.71 (1.4) STA-Cephascreen 1.61 (1.2) STA-PTT A 1.64 (1.4) SynthasIL 1.67 (1.8) Résultat global 1.63 pour toutes les méthodes (2.7) (3.4) 1.71 (1.3) 2.05 (2.1) 2.15 (1.6) 2.02 (1.2) 2.04 (1.9) 2.10 (2.4) 2.04 (3.4) (1.8) 1.23 (1.7) 1.22 (2.8) 1.34 (1.5) 1.26 (1.3) 1.24 (1.5) 1.33 (2.8) 1.27 (4.8) (2.8) 1.44 (2.1) 1.44 (2.0) 1.63 (2.4) 1.49 (1.5) 1.45 (1.1) 1.57 (2.8) 1.50 (9.0) aptt ratio (ratio) Réactifs Actin FS 1.65 (3.0) Actin FSL 1.43 (1.4) APTT-SP 1.63 (2.9) CK PREST 1.71 (1.5) STA-Cephascreen 1.61 (1.1) STA-PTT A 1.64 (1.3) SynthasIL 1.68 (1.8) Résultat global 1.63 pour toutes les méthodes (2.5) (2.7) 1.71 (1.5) 2.05 (2.1) 2.15 (1.7) 2.01 (1.0) 2.04 (1.9) 2.10 (1.7) 2.04 (3.2) (1.7) 1.23 (4.2) 1.22 (3.0) 1.35 (1.1) 1.26 (1.4) 1.25 (1.6) 1.33 (1.6) 1.26 (4.8) (2.4) 1.44 (2.6) 1.44 (2.2) 1.64 (2.3) 1.49 (1.4) 1.45 (1.4) 1.57 (3.1) 1.49 (8.7) OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

17 aptt(sec) Median ratio (with drug / baseline) Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Actin FS Actin FSL APTT-SP CK PREST STA-Cephascreen STA-PTTA SynthasIL aptt(ratio) Median ratio (with drug / baseline) Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Actin FS Actin FSL APTT-SP CK PREST STA-Cephascreen STA-PTTA SynthasIL OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

18 Aussi bien le dabigatran que le rivaroxaban ont un effet significatif sur les résultats d aptt. L effet est lié au réactif et est plus marqué pour le dabigatran. La médiane des rapports aptt de l échantillon CO/11827 avec une concentration en dabigatran de 250 ng/ml est 2.04 fois celle de l échantillon CO/11825 sans dabigatran. La médiane des rapports aptt de l échantillon CO/11829 avec une concentration en rivaroxaban de 290 ng/ml est 1.49 fois celle de l aptt de l échantillon CO/11825 sans rivaroxaban. OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

19 Fibrinogène Le tableau et les 2 graphiques suivants montrent les médianes des valeurs de fibrinogène (et CV) obtenus pour les réactifs avec au moins 6 participants pour les 5 échantillons distribués : Fibrinogène (g/l) Réactifs Clauss (11.8) (14.8) (16.0) (12.1) (12.4) Fibrinogen C (5.3) (4.2) (5.6) (4.0) (9.2) Multifibren U (5.7) (3.8) (2.1) (3.6) STA Fibrinogen (4.7) (4.3) (6.2) (5.3) (4.7) Thrombin Reagent (4.7) (6.2) (5.5) (6.3) (5.1) PT derived (6.6) (8.6) (7.3) (6.6) (18.4) Recombiplastin 2G (5.3) (5.9) (5.8) (3.6) (19.4) Résultat global pour toutes les méthodes 2.18 (12.6) 2.14 (14.9) 2.15 (14.1) 2.15 (11.4) 2.15 (12.4) 183 Fibrinogen(g/L) Median Fibrinogen(g/L) Fibrinogen C Multifibren U Recombiplastin 2G STA Fibrinogen Thrombin Reagent Dabigatran (ng/ml) OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

20 Fibrinogen(g/L) Median Fibrinogen(g/L) Fibrinogen C Multifibren U Recombiplastin 2G STA Fibrinogen Thrombin Reagent Rivaroxaban (ng/ml) Le tableau et le graphique suivants comparent, pour les réactifs avec au moins 6 participants, les médianes (et CV) obtenus pour les ratios entre les échantillons CO/11826, CO/11827, CO/11828 et CO/11829 auxquels du dabigatran ou du rivaroxaban a été ajouté, et le pool de plasma CO/11825: Fibrinogène ratio Réactifs Clauss 158 Fibrinogen C (4.4) (8.2) (6.1) (7.8) Multifibren U (3.0) (17.5) (3.7) (2.2) STA Fibrinogen (3.0) (3.0) (3.0) (3.8) Thrombin Reagent (3.0) (2.5) (3.0) (3.0) PT derived 25 Recombiplastin 2G (1.5) (5.5) (6.3) (21.8) Résultat global pour toutes les méthodes 0.98 (4.5) 0.98 (4.5) 0.99 (3.7) 0.99 (3.7) 183 OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

21 Fibrinogen(g/L) Median ratio (with drug / baseline) Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Fibrinogen C Multifibren U Recombiplastin 2G STA Fibrinogen Thrombin Reagent Les valeurs de fibrinogène obtenues avec le réactif Fibrinogen C pour les échantillons CI/11826 et CO/11827 auxquels du dabigatran a été ajouté sont significativement plus bas par rapport à celles obtenues pour l échantillon CO/11825 sans dabigatran. La diminution médiane est de 16 pour l échantillon CO/11826 et de 37 pour l échantillon CO/ Cela a également une influence sur l interprétation des résultats. Alors que 65.2 des utilisateurs du Fibrinogen C considèrent l échantillon CO/11825 comme normal, ce pourcentage chute à 30.4 pour l échantillon CO/11826 et à 0 pour l échantillon CO/ Pour les autres réactifs, aucune influence significative des OAC n a été observée. OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

22 Antithrombine Le tableau et les 2 graphiques suivants montrent les médianes des valeurs d antithrombine (et CV) obtenus pour les réactifs avec au moins 6 participants pour les 5 échantillons distribués: Antithrombine (activité) Réactifs Activité IIa (6.6) (6.3) (4.6) (7.0) (7.0) Berichrom Antithrombin III (7.4) (11.3) (13.5) (13.8) (9.2) Stachrom AT III (5.8) (4.5) (3.4) (6.1) (6.6) Activité Xa (2.7) (5.5) (5.4) (4.9) (8.2) Chromogenix Coamatic Antithrombin (0..9) (10.1) (6.4) (3.3) (10.6) IL HemosIL Liquid Antithrombin (3.7) (3.7) (5.6) (4.1) (5.5) Antithrombin() Median Antithrombin() Berichrom Antithrombin III Chromogenix Coamatic Antithrombin IL HemosIL Liquid Antithrombin Stachrom AT III Dabigatran (ng/ml) OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

23 Antithrombin() Median Antithrombin() Berichrom Antithrombin III Chromogenix Coamatic Antithrombin IL HemosIL Liquid Antithrombin Stachrom AT III Rivaroxaban (ng/ml) Le tableau et le graphique suivants comparent, pour les réactifs avec au moins 6 participants, les médianes (et CV) obtenus pour les ratios entre les échantillons CO/11826, CO/11827, CO/11828 et CO/11829 auxquels du dabigatran ou du rivaroxaban a été ajouté, et le pool de plasma CO/11825: Antithrombine ratio Réactifs Activité IIa 39 Berichrom Antithrombin III (2.1) (1.9) (2.2) (0.7) Stachrom AT III (4.1) (4.3) (2.9) (1.5) Activité Xa 29 Chromogenix Coamatic Antithrombin (7.4) (7.3) (2.0) (4.6) IL HemosIL Liquid Antithrombin (3.0) (1.5) (3.2) (3.3) OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

24 Antithrombin() Median ratio (with drug / baseline) Pool + dabigatran (100 ng/ml) Pool + dabigatran (250 ng/ml) Pool + rivaroxaban (120 ng/ml) Pool + rivaroxaban (290 ng/ml) Berichrom Antithrombin III Chromogenix Coamatic Antithrombin IL HemosIL Liquid Antithrombin Stachrom AT III 3 Des valeurs plus élevées sont trouvées avec les réactifs basés sur l inhibition de l activité anti-iia pour les échantillons auxquels du dabigatran (inhibiteur direct de la thrombine) a été ajouté. Des valeurs plus élevées sont trouvées avec les réactifs basés sur l inhibition de l activité anti-xa pour les échantillons auxquels du rivaroxaban (inhibiteur direct du FXa) a été ajouté. Les différences sont significatives excepté pour le réactif Berichrom Antithrombin III pour les concentrations testées. Le fait de trouver des valeurs plus élevées a également donné lieu à un changement d interprétation. Alors que 74.3 des utilisateurs d une méthode basée sur l inhibition de l activité anti-iia, considèrent l échantillon CO/11825 comme normal, tous les participants ont interprété l échantillon CO/11827 comme normal. Tous les utilisateurs d une méthode basée sur l inhibition de l activité anti-xa ont aussi interprété l échantillon CO/11829 comme normal, alors que 81.5 des participants considèrent l échantillon CO/11825 comme normal. OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

25 Discussion Plusieurs nouveaux anticoagulants oraux tels que le dabigatran etexilate (un inhibiteur direct de la thrombine libre ou fixée à la fibrine) et le rivaroxaban (un inhibiteur direct du facteur X activé (FXa) libre ou fixé au complexe prothrombinase ou au thrombus) ont été utilisés depuis plus de 2 ans pour la prévention primaire de thromboembolies veineuses (TEV) chez les patients ayant bénéficié d une arthoplastie totale de la hanche ou du genou, et pour la prévention de l accident vasculaire cérébrale (AVC) chez les patients atteints de fibrillation auriculaire (FA). Les caractéristiques pharmacologiques les plus importantes du dabigatran et du rivaroxaban sont présentées dans le tableau suivant: Dabigatran (Pradaxa ) Boehringer Ingelheim Rivaroxaban (Xarelto ) Bayer Cible FIIa FXa Prodrogue Oui on Pic de concentration 2h 2-4h Demi-vie 12-14h 5-9 h (jeune/ en bonne santé) 11-13h (personnes âgées) Elimination rénale et 33 sous forme de métabolite inactif Interaction avec P-glycoprotéine P-glycoprotéine + CYP3A4 d autres médicaments Biodisponibilité Antidote Aucun Aucun Cette étude a été organisée pour offrir la possibilité aux laboratoires belges de vérifier l influence de ces nouveaux anticoagulants oraux sur les résultats de PT, aptt, fibrinogène et antithrombine obtenus avec les combinaisons réactif/appareil qu ils utilisent. Tous les laboratoires belges qui effectuent des tests de coagulation de routine, ont reçu 5 échantillons lyophilisés, constitués du même pool de plasma auquel a été ajouté du dabigatran ou du rivaroxaban aux concentrations suivantes: 0 ng/ml, 100 ng/ml dabigatran, 250 ng/ml dabigatran, 120 ng/ml rivaroxaban et 290 ng/ml rivaroxaban. Le tableau ci-dessous reprend la moyenne des résultats obtenus par deux laboratoires experts (Hôpital Erasme, Bruxelles; Cliniques universitaires UCL de Mont-Godinne) pour les facteurs de coagulation exprimés en pourcentage d activité sur le pool de plasma CO/11825: Facteur II 90 V 87 VII 101 X 88 VIII 74 IX 87 XI 80 XII 92 OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

26 Hormis 3 participants, tous les autres laboratoires ont participé à l enquête (98.4). Le tableau suivant donne un aperçu de l influence du dabigatran et du rivaroxaban sur les paramètres testés: Dabigatran Rivaroxaban PT + ++/+* aptt ++/+* +/++* Fibrinogène En fonction de la combinaison - appareil/réactif utilisée Antithrombine: antigène - - Antithrombine: activité FIIa + - Antithrombine: activité FXa - + *En fonction de la combinaison réactif/appareil utilisée. PT et aptt Aussi bien le dabigatran que le rivaroxaban ont un effet significatif sur les résultats du PT et de l aptt. L effet est lié au réactif et est dépendant de la concentration. Les résultats du PT sont plus influencés par le rivaroxaban que par le dabigatran et les résultats de l aptt le sont plus par le dabigatran que par le rivaroxaban. PT Dabigatran Le PT est peu sensible au dabigatran. Pour l échantillon contenant 250 ng/ml de dabigatran, le ratio médian (PT en secondes/pt en secondes du pool de plasma) ne se situe qu entre 1.33 (Innovin) et 1.52 (eoplastin R). Pour l échantillon contenant 100 ng/ml de dabigatran, le ratio médian est encore plus faible, entre 1.14 (Innovin) et 1.26 (eoplastin R). Rivaroxaban Le PT est plus sensible au rivaroxaban. On observe une courbe concentrationréponse linéaire mais une sensibilité faible dans la zone basse. De plus, la sensibilité diffère fortement d un réactif à l autre. Par exemple, pour l échantillon avec 290 ng/ml de rivaroxaban, le ratio médian (PT en secondes/pt en secondes du pool de plasma) varie de 1.34 (Innovin) à 2.35 (éoplastin R). L expression des résultats du PT en IR ne corrige pas l hétérogénéité des résultats et est uniquement destiné au monitoring des patients sous AVK. Les réactifs de PT de type Owren (par exemple le thrombotest) sont dans l ensemble moins sensibles aux OAC que les réactifs de type Quick, probablement en partie en raison d une dilution finale plus élevée de l échantillon dans les réactifs de type Owren (1/21 vs 1/3), ce qui les rend moins sensibles aux interférences. aptt Dabigatran L aptt montre une courbe concentration-réponse curvilinéaire (forte augmentation pour les concentrations faibles et linéaire au dessus d une concentration de 400 ng/ml) et une perte de sensibilité dans la zone de concentration élevée (problème d estimation du risque en cas de surdosage). Pour l échantillon avec 250 ng/ml de dabigatran, la valeur médiane des rapports aptt se situe entre 1.88 (Actin FSL) et 2.70 (CK Prest). Pour l échantillon avec 100 ng/ml de dabigatran, la valeur médiane des rapports aptt se situe entre 1.57 (Actin FSL) et 2.13 (CK Prest). OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

27 Rivaroxaban L aptt montre également une courbe concentration-réponse curvilinéaire mais est moins sensible aux faibles concentrations que le PT. Certains réactifs d aptt présentent également une perte de sensibilité dans la zone de concentration elevée. La sensibilité diffère d un réactif à l autre et certains réactifs sont beaucoup moins sensibles. Pour l échantillon avec 290 ng/ml de rivaroxaban, la valeur médiane des rapports aptt se situe entre 1.45 (IL Test aptt-sp) et 2.03 (CK Prest). Pour l échantillon avec 120 ng/ml de rivaroxaban, la valeur médiane des rapports aptt se situe entre 1.26 (IL Test APTT-SP) et 1.67 (CK Prest). Fibrinogène En présence de dabigatran, la concentration de fibrinogène est sous-estimée quand elle est mesurée avec le réactif Fibrinogen C de la firme IL. Cette sous-estimation est due à la faible concentration en thrombine (35 U-IH/mL) dans ce réactif. Pour le réactif QFA Thrombine de cette firme, qui contient une concentration en thrombine beaucoup plus élevée (100 U-IH/mL), aucun effet du dabigatran sur les résultats de fibrinogène (g/l) n a été observé: CO/11825 CO/11826 CO/11827 CO/11828 CO/11829 Participant Participant Participant Participant Pour les autres réactifs, aucune influence des OAC n a été observée bien qu un effet du dabigatran sur les résultats de fibrinogène obtenus avec d autres réactifs soit décrit dans la littérature. Antithrombine Les méthodes basées sur l inhibition de l activité anti-iia surestiment l activité d antithrombine en présence de dabigatran (~12 IU/L par 200 ng/ml) et les méthodes basées sur l inhibition de l activité anti-xa surestiment l activité d antithrombine en présence de rivaroxaban (~9 IU/L par 100 ng/ml). Il est important de le savoir sous peine de manquer une déficience en antithrombine. Une surestimation peut être évitée en mesurant l activité d antithrombine avec une méthode basée sur le FXa quand le patient est traité avec du dabigatran ou avec une méthode basée sur la thrombine quand le patient est traité avec du rivaroxaban. Comme attendu, aucune interférence n a été observée avec des méthodes immunologiques. OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

28 Le laboratoire et les OAC Bien que ces nouveaux anticoagulants oraux ne nécessitent pas de surveillance régulière de la coagulation, ils ont une influence sur les tests de coagulation. Il est important de connaître cette influence pour pouvoir interpréter les résultats de façon correcte notamment dans le cas d interférence (par exemple fibrinogène, antithrombine, ) (voir plus haut). Chaque laboratoire doit aussi connaître la sensibilité de ses réactifs de PT et d aptt pour le dabigatran et le rivaroxaban et cela peut se faire au moyen d étalons de dabigatran et de rivaroxaban commercialement disponibles. Pour le dabigatran, on peut utiliser la plupart des réactifs d aptt pour obtenir en urgence une indication approximative de l intensité de l effet anticoagulant dû à la présence de dabigatran. L aptt ne peut pas être utilisé pour déterminer la concentration en dabigatran et est moins sensible dans la zone supérieure (risque de sous-estimation). Un rapport aptt normal exclut probablement une activité anticoagulante thérapeutique due à la présence de dabigatran. Bien qu un certain degré d activité anticoagulante ne soit pas à exclure, l intensité pourrait plutôt être considérée comme n étant pas supérieure à celle obtenue avec une dose prophylactique de HBPM Un aptt allongé peut tout au plus suggérer une ingestion récente de dabigatran. Un aptt fort allongé juste avant l administration de la dose suivante peut indiquer un surdosage/accumulation. Pour la prévention des AVC liées à la FA (150 mg 2x par jour), une vallée (10-16h après ingestion) de 200 ng/ml de dabigatran correspondant à un aptt entre 49 et 63 sec pour la plupart des réactifs utilisés en Belgique, est associée à un risque de saignement élevé. Ceci équivaut à un ratio aptt entre 1.7 et 2.1 par rapport à un pool de plasmas normaux. Pour la prévention primaire de TEV (220 mg 1 fois par jour), une vallée (20-24h après ingestion) de 67 ng/ml de dabigatran correspondant à un aptt entre 36 et 44 sec pour la plupart des réactifs utilisés en Belgique, est aussi associée à un risque de saignement élevé. Ceci équivaut à un ratio entre 1.3 et 1.5 par rapport à un pool de plasmas normaux. Chaque laboratoire doit néanmoins calibrer son aptt à l'aide de calibrateurs de concentration connue en dabigatran, à chaque changement de lot de réactif aptt. Il ne faut pas oublier que l aptt est un test global de coagulation et peut être allongé pour d autres raisons. Il est toujours utile de disposer d une valeur d aptt avant le traitement. Un temps de thrombine normal signifie que la concentration en dabigatran ne peut qu être faible. Pour le rivaroxaban on peut obtenir en urgence avec un réactif de PT (ou d aptt) approprié une indication approximative de l intensité de l effet anticoagulant due à la présence de rivaroxaban. Le PT est généralement plus sensible. La sensibilité du PT pour le rivaroxaban diffère fortement d un réactif à l autre et l interprétation du résultat dépend donc fortement de la combinaison réactif/appareil qui a servi au dosage. L expression des résultats en IR ne corrige pas l hétérogénéité des résultats et est uniquement destiné au monitoring des patients sous AVK. OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

29 Ces tests ne peuvent pas être utilisés pour déterminer la concentration de rivaroxaban. A l heure actuelle, il n existe aucune donnée associant des changements de PT avec un risque de saignement. Un ratio de PT normal exclut probablement, pour la plupart des réactifs, une activité anticoagulante thérapeutique due à la présence de rivaroxaban. Bien qu un certain degré d activité anticoagulante ne soit pas à exclure, l intensité pourrait plutôt être considérée comme n étant pas supérieure à celle obtenue avec une dose prophylactique de HBPM. Un PT allongé peut tout au plus suggérer une ingestion récente de rivaroxaban. Un PT fort allongé juste avant l administration de la dose suivante peut indiquer un surdosage/accumulation. Il ne faut pas oublier que le PT est un test global de coagulation et peut être allongé pour d autres raisons. Il est toujours utile de disposer d une valeur de PT avant le traitement. Dans quelques situations cliniques une surveullance peut être nécessaire : - chez les patients avec une insuffisance rénale, de la diarrhée, un poids corporel extrêmement bas ou haut - chez les patients inconscients avec une hémorragie, traumatisme, afin de vérifier la présence de OAC - lors d une intervention chirurgicale d urgence chez un patient qui a pris du dabigatran ou du rivaroxaban <24h (ou plus si le CrCL< 50 ml/min) - surdosage potentiel - thrombose sous traitement (échec du traitement/non-compliance au traitement/ interaction médicamenteuse) - hémorragie sous traitement (interaction médicamenteuse/altération de la fonction rénale ou hépatique) Pour effectuer cette surveillance, il faut faire usage de tests adaptés (un temps de thrombine modifié pour le dabigatran et une mesure de l activité anti-xa adaptée au dosage de rivaroxaban) spécifiquement calibrés pour les OAC. Les résultats dépendent du moment où la dernière dose a été prise et il est donc extrêmement important de connaître le delai entre la prise médicamenteuse et le prélèvement sanguin pour pouvoir correctement interpréter les résultats. Par exemple, les résultats obtenus pour un échantillon prélevé 2h après ingestion (pic) diffèrent (par exemple PT et aptt plus allongées) des résultats obtenus pour un échantillon pris juste avant l ingestion suivante (vallée) (différent des AVK). Les tableaux suivants donnent pour le dabigatran et le rivaroxaban, un aperçu des pics et des vallées obtenus pour les différentes indications et dosages: OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

30 Dabigatran Moyenne ng/ml ème percentiles ng/ml Prévention de l AVC lié à la FA (150 mg 2x/jour) Pic (2h après ingestion) Vallée (12h après ingestion) Prévention de l AVC lié à la FA (110 mg 2x/jour) Pic (2h après ingestion) Valléé (12h après ingestion) Prévention de la TEV (220 mg 1x/jour) Pic (2h après ingestion) Vallée (24h après ingestion) Rivaroxaban Indication Dose 1 C pic ng/ml 2 C vallée ng/ml Prévention de la TEV 10 mg 1x/jour Traitement de la TEV 15 mg 2x/jour (3 premières semaines) Traitement de la TEV 20 mg 1x/jour Prévention de l AVC lié à la FA 20 mg 1x/jour Prévention de l AVC lié à la FA (insuffisance rénale) 15 mg 1x/jour Concentration de plasma 2 à 4 h après ingestion (5-95 ème percentiles) 2 Concentration de plasma 20 à 28 h après ingestion (5-95 ème percentiles) Impact du dabigatran et du rivaroxaban sur les autres tests de coagulation On peut s attendre à une influence des OAC sur tous les tests chronométriques. De façon générale, pour le dabigatran, tous les processus analytiques dans lesquels la thrombine intervient, peuvent être influencés. Et de même, pour le rivaroxaban, tous les processus analytiques dans lesquels le FXa intervient, peuvent être influencés. Ces dernières remarques sont également valables pour certains tests chromogéniques. Chaque laboratoire devrait vérifier l influence des OAC sur ses tests. Pour plus de recommandations (bridging, que faire en cas de surdosage avec ou sans risque hémorragique, en cas d opération chirurgicale, ) nous nous référons entre autre aux lignes directrices élaborées par le Belgian Thrombosis Guidelines Group : OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

31 Conclusion Les résultats de cette étude offrent aux laboratoires belges la possibilité de vérifier l influence du dabigatran et du rivaroxaban sur les résultats de PT, aptt, fibrinogène et antithrombine obtenus avec leurs combinaisons réactif/appareil utilisées et sont conformes aux données de la littérature. Il est important de souligner qu il s agissait d une étude in vitro. Les recommandations de ce rapport sont basées sur l état des connaissances actuelles sur les OAC et il y a aura encore probablement des changements dans le futur. Références 1. Practical guide dabigatran: guidance for use in particular situations: nal_sept_2011.pdf 2. Rivaroxaban: a practical guide V1.0-6 july 2012: ide20v1200_ pdf 3. Pradaxa - Summary of product characteristics 4. Xarelto - Summary of product characteristics 5. The laboratory and the new oral anticoagulants. A Tripodi. Clin. Chem. 2012; 59: 6. Effects on routine coagulation screens and assessment of anticoagulant intensity in patients taking oral dabigatran or rivaroxaban: Guidance from the British Committee for Standards in Haematology. T Baglin, D. Keeling, S Kitchen. BJH 7. Determination of the anticoagulant effects of new oral anticoagulants: an unmet need. J. Harenberg, S. Marx, S. Erdle, R. Krämer. Expert. Rev. Hematol. 2012; 5: Laboratoriumonderzoek bij het gebruik van nieuwe orale anticoagulantia: niet routinematig maar soms toch noodzakelijk. M.P.G. Leers, P. Verhezen, K.S. Jie. ed. Tijdschr. Hematol. 2011; 8: ew anticoagulant drugs for treatment of venous thromboembolism and stroke prevention in atrial fibrillation. A. Tripodi, G. Palaretti. J. Intern. Med. 2012; 271: ewer oral anticoagulants: a review of laboratory monitoring options and reversal agents in the hemorrhagic patient. M. A. Miyares, K. Davis. Am. J. Health-Syst. Pharm. 2012: 69: Laboratory testing of anticoagulants: the present and the future. E. J. Favorolo, G. Lippi, J Kouts. Pathology 2011; 43: Questions and answers on the use of dabigatran and perspectives on the use of other new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. A consensus document of the Italian OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

32 Federation of Thrombosis Centers (FCSA). V. Pengo, L. Crippa, A. Falanga, G. Finazzi, F. Marongiu, G. Palareti, D. Poli, S. Testa, E. Tiraferri, A. Tosetto, A. Tripodi, C. Manotti. Thromb. Haemost. 2011; 106: Laboratory assessment of new anticoagulants. M. M. Samama, C. Guinet. Clin. Chem. Lab. Med. 2011; 49: Practical aspects of the oral new anticoagulants. T.G. DeLoughery. Am. J. Hematol. 2011; 86: Dabigatran etexilate - a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: Interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. J. van Rijn, J. Stangier, S. Haertter, K-H. Liesenfeld, W. Wienen, M. Feuring, A. Clements. Thromb. Haemost. 2010; 103: Effects of the oral, direct thrombin inhibitor dabigatran on five common coagulation assays. T. L. Lindahl, F. Bahaei, I. F. Blixter, K. M. Gustafsson, L. Stigendal, M. Sten-Linder, K. Strandberg, A. Hillarp, and from the expert group on coagulation of the External Quality Assurance in Laboratory Medicine in Sweden. Thromb. Haemost. 2011; 105: Impact of dabigatran on a large panel of routine or specific coagulation assays. J. Douxfils, F. Mullier, S. Robert, C. Chatelain, B. Chatelain, J-M. Dogné. Tromb. Haemost. 2012; 107: Assessment of the impact of rivaroxaban on coagulation assays: Laboratory recommendations for the monitoring of rivaroxaban and review of the literature. J. Douxfils, F. Mullier, C. Loosen, C. Chatelain, B. Chatelain, J-M. Dogné. 18. Assessment of laboratory assays to measure rivaroxaban on oral, direct factor Xa inhibitor. M.M. Samama, J-L. Martinoli, L. LeFlem, C. Guinet, G. Plu-Bureau, F. Depasse, E. Perzborn. Thromb. Haemost. 2010; 103: Assays for Measuring Rivaroxaban : Their Suitability and Limitations. E. Lindhoff-Last, M.M. Samama, T. L. Ortel, J. I. Weitz, T. E. Spiro. Ther Drug Monit. 2010; 32: Rivaroxaban differentially influences ex vivo global coagulation assays based on the administration time. H. Mani, C. Hesse, G. Stratmann, E. Lindhoff-Last. Thromb. Haemost. 2011; 106: Effects of the oral, direct factor Xa inhibitor rivaroxaban on commonly used coagulation assays. A. Hillarp, F. Baghaei, I. Fagerberg Blixter, K.M. Gustafsson, L. Stigendal, M. Sten-Linder, K. Strandberg, T. L. Lindahl. J. Thromb. Haemost. 2011; 9 : Rivaroxaban: Quantification by anti-fxa assay and influence on coagulation tests. A study in 9 Swiss laboratories. L.M. Asmis, L. Alberio, A. Angelillo-Scherrer, W. Korte, A. Mendez, G. Reber, B. Seifert, H. Stricker, D.A. Tsakiris, W.A. Wuillemin. Thrombosis Research 2012; 129: OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

33 Interprétation du rapport individuel Les informations suivantes sont reprises : - Votre résultat - Votre méthode - La médiane globale M: la valeur centrale des résultats fournis par l ensemble des laboratoires toutes méthodes confondues - SD ou écart type global: mesure de la dispersion des résultats fournis par l ensemble des laboratoires - La médiane de votre méthode M: la valeur centrale des résultats fournis par les laboratoires utilisant la même méthode - SD ou écart type de votre méthode: mesure de la dispersion des résultats de votre méthode - CV ou coefficient de variation: CV = SD x 100/M () - Z ou distance réduite de votre résultat à la médiane de votre groupe exprimée en écart type : Z = (R-M)/SD - U ou écart de votre résultat par rapport à la médiane de votre groupe exprimé en : U = (R-M) x 100/M - une interprétation graphique de la localisation de votre résultat (R) par rapport à la médiane (M) basée sur la méthode de Tukey, pour chaque paramètre et pour chaque échantillon analysé R: votre résultat M: médiane H: percentiles 25 et 75 I: limites intérieures (M ± 2.7 SD) O: limites extérieures (M ± 4.7 SD) Le graphique global et celui de votre méthode sont exprimés selon la même échelle, ce qui les rend comparables. Ces graphiques vous donnent une indication approximative de la position de votre résultat (R) par rapport à la médiane (M). OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

34 Représentation graphique A côté des tableaux de résultats, une représentation graphique en «box et whisker» plot a été ajoutée. Elle reprend les éléments suivants pour les méthodes avec au moins 6 participants: - un rectangle avec les percentiles 25 (P 25 ) et 75 (P 75 ) - une ligne centrale qui représente la médiane des résultats (P 50 ) - une ligne inférieure qui représente la plus petite valeur x > P *(P 75 -P 25 ) - une ligne supérieure qui représente la plus grande valeur x < P *(P 75 -P 25 ) - tous les points en dehors de cet intervalle sont représentés par un rond Comme indiqué dans la figure ci-dessous, les limites (I) reprises dans les graphiques des rapports individuels correspondent aux lignes inférieures et supérieures des box plots (à savoir P *(P 75 - P 25 ) et P *(P 75 - P 25 )) et, dans le cas d une distribution normale, à M ± 2.7 SD. O = P * (P75 -P 25 ) LIMITES DE TUKEY (distribution = normale ) I H M H I O = P * (P75 -P 25 ) = P * (P75 -P 25 ) = P 25-3* (P75 -P 25 ) P 50 P 75 P 25 x < P *(P 75 -P 25 ) x > P *(P 75 -P 25 ) O I H M H I O M - 4.7s M - 2.7s P 25 P 75 M + 2.7s M + 4.7s LIMITES CORRESPODATES SI DISTRIBUTIO ORMALE OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

35 PT(sec) METHODE Médiane sec CO/ Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G Kordia TriniCLOT PT Excel S Siemens Innovin Siemens Thromborel S Stago STA eoplastin CI PLUS Stago STA eoplastin R Résultat global pour toutes les méthodes SD sec CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 19 = 16.2 sec 19 = 16.5 sec OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

36 PT(sec) METHODE Médiane sec CO/ Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G Kordia TriniCLOT PT Excel S Siemens Innovin Siemens Thromborel S Stago STA eoplastin CI PLUS Stago STA eoplastin R Résultat global pour toutes les méthodes SD sec CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 18 = 12.1 sec 19 = 21.1 sec 19 = 20.8 sec OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

37 PT(sec) METHODE Médiane sec CO/ Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G Kordia TriniCLOT PT Excel S Siemens Innovin Siemens Thromborel S Stago STA eoplastin CI PLUS Stago STA eoplastin R Résultat global pour toutes les méthodes SD sec CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 19 = 26.1 sec 19 = 25.9 sec OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

38 PT(sec) METHODE Médiane sec CO/ Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G Kordia TriniCLOT PT Excel S Siemens Innovin Siemens Thromborel S Stago STA eoplastin CI PLUS Stago STA eoplastin R Résultat global pour toutes les méthodes SD sec CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 11 = 12.9 sec 11 = 12.7 sec 19 = 30.2 sec 19 = 28.3 sec OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

39 PT(sec) METHODE Médiane sec CO/ Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G Kordia TriniCLOT PT Excel S Siemens Innovin Siemens Thromborel S Stago STA eoplastin CI PLUS Stago STA eoplastin R Résultat global pour toutes les méthodes SD sec CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 19 = 47.7 sec 19 = 39.5 sec 19 = 45.8 sec OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

40 PT() METHODE Médiane CO/ Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G Kordia TriniCLOT PT Excel S Siemens Innovin Siemens Thromborel S Stago STA eoplastin CI PLUS Stago STA eoplastin R Résultat global pour toutes les méthodes SD CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 11 = = 116 OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

41 PT() METHODE Médiane CO/ Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G Kordia TriniCLOT PT Excel S Siemens Innovin Siemens Thromborel S Stago STA eoplastin CI PLUS Stago STA eoplastin R Résultat global pour toutes les méthodes SD CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 19 = 45 OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

42 PT() METHODE Médiane CO/ Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G Kordia TriniCLOT PT Excel S Siemens Innovin Siemens Thromborel S Stago STA eoplastin CI PLUS Stago STA eoplastin R Résultat global pour toutes les méthodes SD CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 19 = 32 OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93

43 PT() METHODE Médiane CO/ Instrumentation Laboratory HemosIL Recombiplastin 2G Kordia TriniCLOT PT Excel S Siemens Innovin Siemens Thromborel S Stago STA eoplastin CI PLUS Stago STA eoplastin R Résultat global pour toutes les méthodes SD CV on représenté sur le graphique Méthode Résultat 19 = 28 OAC, rapport global Date de publication: 21/12/ /93