Une révolution thérapeutique dans la prise en charge du. Pr. Mohamad MOHTY CHU de Nantes INSERM CRCNA UMR 892 Nantes

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1 VELCADE Une révolution thérapeutique dans la prise en charge du myélome multiple Pr. Mohamad MOHTY CHU de Nantes INSERM CRCNA UMR 892 Nantes

2 Schéma évolutif du myélome

3 Myélome : Historique des choix de traitements STÉROÏDES RAD MP ALLO SCT CHD VAD STÉROÏDES RAD MP THAL AREDIA CLOD. ALLO SCT CHD VAD STÉROÏDES RAD MP LEN. VELCADE ZOMETA THAL AREDIA CLOD. ALLO SCT CHD VAD STÉROÏDES RAD MP Lénalidomide Bortézomib Thalidomide Bisphosphonates Greffe de cellules souches Chimiothérapie à haute dose Vincristine, doxorubicine, dexaméthasone >2000 Radiothérapie Melphalan l + Prednisone 2

4 Résumés d'ash résumés ont été soumis à l'ash 972 ont été acceptés comme présentations orales ont été acceptés comme posters ont donné lieu à des publications 25 % de tous ces résumés concernaient le myélome multiple!!! 98 résumés VELCADE en résumés VELCADE en résumés VELCADE en 2009

5 Velcade : Informations essentielles sur le myélome pendant le congrès ASH 2009 Sans Greffe Session plénière Mateos VMP vs VTP, + maint Poster VISTA du taux de survie actualisé VMPT vs VMP hebdomadaire Palumbo (2) PROSPECTIF : VD vs VTD vs VMP Greffe IFM : VD vs VAD IFM : VD vs vtd Cavo VTD vs TD Ludwig : VTD vs affiche VTD Rosinol : VTD vs TD vs VBMCP/VBAD/V EVOLUTION : VDR vs VDC vs VDCR Consolidation de Mellquist Reprise de traitement Récupération Économie de Santé et Résultats Déclarations des patients, efficacité économique, qualité de vie et résultats en termes d evob

6 Myélome et nouveaux médicaments 1.Tous les patients doivent recevoir les thérapies nouvelles pour améliorer la réponse globale, RC, PFS et OS. 2. Le rôle de l autogreffe dans le contexte des nouvelles thérapies est en cours d évaluation évaluation. 3. Les nouveaux inhibiteurs du protéasome et les Imid sont prometteurs dans les rechutes. 4. Des associations conçues de manière rationnelle sur des bases moléculaires l sont en cours d évaluation dans des essais cliniques de phase III (ex. bortézomib avec inhibiteurs d HSP 90, inhibiteurs d Akt, et ihdac) 5

7 GREFFE DE CELLULES SOUCHES AUTOLOGUES ET MYÉLOME 6

8 Améliorations de la survie en fonction de l'âge Estimations de la survie à 10 ans dans les principaux i groupes d'âge Surv vie relative e à 10 an s (%) < Période calendaire Brenner et al. Blood 2008;111:

9 SUIVI À LONG TERME Protocoles IFM 90 et 94 IFM 90 - Survie 100% 100% IFM 94 - Survie 80% 60% 40% Greffe simple (73 / 96) Thérapie standard (87 / 98) 80% Double greffe (144 / 203) 60% Greffe simple (159 / 199) 40% 20% P = 0,005 0% Années suivant l'enregistrement 20% P = 0,08 0% Années suivant l'enregistrement Les résultats se confirment avec un suivi plus long: Survie nettement plus longue dans le bras autogreffe par rapport au bras chimiothérapie classique Tendance en faveur d'une autogreffe double vs simple 8

10 RÉSULTATS OBTENUS AVEC L AUTOGREFFE AUTO CC RC % < 10 % TBRP SSP médian SG médiane % mois mois* < 20 % mois mois Jusqu'à présent, l autogreffe constituait le traitement standard pour les patients de moins de 65 ans sans défaillance organique majeure 9

11 Améliorations récentes 10

12 Vel-Dex en induction avant autogreffe ESSAI IFM Conception de l étude Randomisation A1 A2 B1 B2 VAD x 4 VAD x 4 Induction VD x 4 VD x 4 DCEP x 2 Consolidation DCEP x 2 HDM TCSA HDM TCSA HDM TCSA HDM TCSA Deuxième auto si <TBRP 11

13 IFM Réponse à l'induction (4 cycles) VAD Vel-Dex P N=210 N=214 RC RC+nCR > TBRP > RP RM+MS MP Décès 1 % 7 % 16 % 65 % 28 % 4% 3 % 6 % % % < % < % 5% 0,5 % 12 Réponse par évaluation de l'irc Harousseau et al.

14 Réponse à la première autogreffe Analyse en intention de traitement VAD Vel-Dex Valeur P N=213 N=212 RC 9% 17 % RC + ncr 19 % 37 % < > TBRP 38 % 57 % > RP 79 % 84 % NS RM/MS/MP 4 % 3 % Pas de TCSA 17 % 13 % 13

15 PFS (suivi médian de 2 ans) Vel-Dex VAD 28 mois - 2 ans de SSP médian à 60 % 2 ans de NR SSP médian à 69 % Mois 14

16 Impact des nouveaux agents sur le paradigme de l autogreffe Traitement d'induction Le VAD est définitivement obsolète Vel/Dex est le nouveau traitement standard et le pilier des nouveaux protocoles d induction avec un troisième agent Les triples combinaisons semblent plus efficaces ( VCD, PAD, VTD VRD) avec un taux de TBRP atteignant 50% avant et 75% après autogreffe L'impact de 3 à 4 cycles de Len/Dex est moins évident (pas d'étude randomisée) 15

17 ET SI ON NE PEUT PAS FAIRE D AUTOGREFFE? 16

18 Bortézomib plus Melphalan et Prednisone comparé au Bortézomib plus Melphalan et Prednisone comparé au Melphalan et Prednisone dans le cas de myélome multiple préalablement non traité : suivi actualisé et impact de la thérapie dans l essai de phase III, VISTA

19 Conception de l'étude VISTA Patients randomisés pour recevoir neuf cycles de 6 semaines de VMP ou de MP : V : bortézomib 1,3 mg/m 2 Cycles 1-4 : deux fois par semaine (Jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32) Cycles 5-9 : une fois par semaine (Jours 1, 8, 22, 29) M:melphalan 9 mg/m 2, Jours1à4, cycles 1 à 9 P : prednisone 60 mg/m 2, Jours 1 à 4, cycles 1 à 9 Stratification : β 2 -microglobuline, albumine, et origine régionale Critère principal d évaluation : TTP Citè Critères d efficacité ité secondaires : taux de réponse, taux de RC, délai de réponse, durée de la réponse (DR), temps jusqu'au prochain traitement (TPT), survie globale (SG) 1. Bladé J et al. Br J Haematol 1998;102: Durie BGM et al. Leukemia 2006;20:

20 Conception de l'étude VISTA Durée du traitement Intervalle sans traitement (TFI) Nouveau Traitement Délai avant nouveau traitement (TNT) Réponse déterminée par un algorithme informatique préalablement spécifié et progression déterminée par évaluation des critères EBMT Au cours d'une analyse post-hoc, réponse déterminée à l'aide des critères uniformes d'imwg

21 VISTA phase 3 : VMP vs MP Analyse planifiée et actualisée de survie ; suivi médian 36,7 mois 35 % de réduction du risque de décès avec VMP vs MP ; OS médiane non atteinte vs 43,1 mois OS pour VMP nettement plus longue par rapport à MP bien que 50 % des patients MP aient reçu Vc dans le cadre d'une thérapie ultérieure Résultats à long terme VMP MP HR Valeur P Suivi médian, mois 36,7 TPT, mois 28,1 19,2 0,527 <0,0001 IST, mois 17,6 8,4 0,543 <0,0001 À partir de la randomisation, NYR 43,1 0,653 0,008 mois OS à partir du début du 30,2 21,9 0,815 0,21 traitement ultérieur, mois Taux de survie à 3 ans, % 68,5 54,0 0,653 0,0008

22 VMP présente des taux de réponse nettement plus élevés que MP Les réponses étaient plus rapides et plus durables avec VMP qu'avec MP VMP (N=337) MP (N=331) P OR (critères EBMT), n (%) 238 (71) 115 (35) <0, RC 102 (30) 12 (4) <0,001 RP 136 (40) 103 (31) <RP 95 (28) 212 (64) OR (critères IMWG), n (%) 251 (74) 128 (39) <0,001 RC 111 (33) 13 (4) <0,001 TBRP 28 (8) 13 (4) RP 112 (33) 102 (31) <RP 82 (24) 199 (60) Temps médiant jusqu'à la première / meilleure réponse / RC, mois 1,4 / 2,3 / 4,2 4,2 / 4,9 / 5,3 <0,001 DR médian, en mois 19,9 13,1 RC 24,0 12,8 RP 15,3 13,2 21

23 La RC (EBMT) est associée à de meilleurs résultats t à long terme RC associé à des TTP, TPT et TST nettement plus longue par rapport à RP RC et RP associés à des bénéfices éfi significatifs ifi pour tous les paramètres vs <RP TTP chez les patients atteignant : RC RP TPT chez les patients atteignant : RC RP TST chez les patients atteignant : RC RP SG chez les patients atteignant : RC RP Analyse de régression multivariée de Cox vs RP 0,45, p=0,004 0,46, p=0,0004 0,38, p<0, ,82, p=0,50 Ratio de risque, valeur-p vs <RP 0,31, p=0,0001 0,69, p=0,021 0,27, p<0,0001 0,59, p<0,0001 0,21, p<0, ,55, p<0,0001 0,41, p=0, ,50, p=0,

24 Survie globale (OS) dans la population générale (analyse en ITT) Patient ts en vie (%) Suivi i médian : 36,7 mois VMP : SG médiane non atteinte (109 décès) MP : SG médiane, 43,1 mois (148 décès) HR = 0,653 (95 % CI, 0,508 à 0,840) ; P = 0,008 Temps (mois) 23

25 (A)Temps jusqu'au traitement suivant (TPT) et (B)Temps sans traitement (IST) vant thérapie u/décédés av équente (%) Reçu subs VMP : Médiane TPT 28,1 mois (185 év.) MP : Médiane TPT 19,2 mois (246 év.) HR = 0,527 (95 % CI, 0,433 à 0,642) ; P = <0,01 Temps (mois) avant /Died Prior thérap to ie %) ent therapy (% %) çu/décédés Received/ a bséquente subseque (% Reç sub VMP : Médiane TST 17,6 mois (185 év.) MP : Médiane TST 8,4 mois (246 év.) HR = 0,543 (96 % CI, 0,446 à 0,661) ; P = <0,01 Temps (mois) 24

26 Avec VMP, le TTP chez les patients atteignant une RC est plus long par rapport à la RP (EBMT) (%) nements ( sans évén Groupe n Événement Médiane Sujets 21,7 Nombre de sujets à risque Temps (mois) 25

27 CONCLUSIONS - MP est définitivement obsolète! - L association VMP constitue le nouveau et principal traitement standard de référence chez des patients non éligibles pour une autogreffe - VMP prolonge considérablement la survie globale par rapport à MP après un suivi prolongé - L'utilisation du bortézomib en première ligne n'induit pas de rechute plus résistante! 26

28 Premier auteur Mateos Abs 3 Su 2:30p Mateos Abs 3859 M6:00-8:00p Palumbo au Abs 128 Su 4:45p Niezvisky Abs 129 Su 5:00p VELCADE : Myélome en première ligne en cas de non éligibilité à l autogreffe (Phase III) Titre Impact principal Résultats clés Essai prospectif, multicentrique, randomisé, portant sur Bortézomib/Melphalan/Prednisone (VMP) versus Bortézomib/Thalidomide/Prednisone (VTP) en tant que thérapie d'induction suivie d'un traitement de maintenance au Bortézomib/Thalidomide (VT) versus Bortézomib/Prednisone (VP) chez des patients âgés de plus de 65 ans non traités atteints de myélome multiple Le bortézomib plus melphalan prednisone continue à démontrer un bénéfice en termes de survie par rapport au melphalan prednisone dans l'essai de phase III VISTA dans le cas de myélome multiple sans traitement préalable après plus de 3 ans de suivi et et une thérapie subséquente de longue durée Bortézomib, Melphalan, Prednisone et Thalidomide (VMPT) suivi d'une maintenance avec Bortézomib et Thalidomide en traitement initial chez des patients âgés atteints de myélome multiple Étude PROSPECTIVE de phase 3b : Résultats intermédiaires d'un essai clinique randomisé organisé dans une clinique locale pour évaluer trois protocoles à base de Bortézomib chez des patients âgés, récemment diagnostiqués pour un myélome multiple Calendrier de maintenance Survie globale Reprise de traitement Calendrier de maintenance Maintenance locale Aucune différence significative entre les bras dans le RR, TTP, SG d'induction La maintenance augmente le taux de RC (25 % vs 42 %) ; aucune différence entre les bras SG à 3 ans nettement plus longue avec VMP (68,5 %) qu'avec MP (54,0 %) RR de reprise de traitement 47 % RR supérieur avec VMPT (RC : 34 % vs 21 % ; TBRP 55 % vs 47 %) ; la maintenance n'a pas amélioré la meilleure réponse avec VMPT SSP 2 ans : 70 % (VMPT) vs 58 % (VMP) ; aucune différence en termes de SG (~89 % dans les deux cas) TRG 60 % (VD), 70 % (VTD), 52 % (VMP) ; RC/nCR 13 %, 18 %, 15 % Nombre moyen de cycles et dose totale de Vc similaires

29 R A N D O M I S E Phase 3: VMP vs. VTP en induction Maintenance VT vs VP dans un cadre sans autogreffe VMP Induction Vc 1,3 mg/m 2 j 1,4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 (cycle 1 ; 6 semaines) puis j 1, 8, 15, 22 (cycles 2-6 ; 5 semaines) Melphalan 9 mg/m 2 j 1-4 Prednisone 60 mg/m 2 j 1-4 VTP 6 cycles Vc 1.3 mg/m 2 j 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 (cycle 1; 6 semaines) puis j 1, 8, 15, 22 (cycles 2-6 ; 5 semaines) Thal 100 mg par jour Prednisone 60 mg/m 2 j 1-4 R A N D O M I S E Maintenance VT Vc 1,3 mg/m 2 j 1, 4, 8, 11 tous les 3m Thal 50 mg par jour VP Vc 1,3 mg/m 2 j 1, 4, 8, 11 tous les 3m Prednisone 50 mg un jour sur deux Les patients âgés, non éligibles pour une greffe ont été randomisés pour recevoir 6 cycles de VMP (N=125) ou de VTP (N=128) en induction, suivis de VT ou VP en maintenance ; 178 patients (143 évaluables en termes d'efficacité) sont passés au stade de la maintenance Les caractéristiques de base étaient bien équilibrées entre les bras Suivi médian : 22 mois ; durée de maintenance médiane : 13 mois

30 Efficacité VMP vs VTP en induction Maintenance VT vs VP sans transplantation t ti Induction, % VMP (N=125) VTP (N=128) Maintenance, % VT VP TRG (N=178) RC/nCR Durée de la 13 mois maintenance RC RC Suivi médian 22 mois 1 an TTP 84 71* 2 ans TTP an SG ans SSP *p=0,05 2 ans SG Innocuité : événements G3 Induction, % VMP VTP Maintenance, n VT VP Neutropénie Épisodes cardiaques 2 1 Infections 7 <1 Evénements GI 4 1 NP 5 9 Décès (sepsie) 1 0 Épisodes cardiaques 0 9

31 Bortézomib vs. Dexaméthasone à haute dose dans le myélome en rechute : l'étude APEX

32 Bortézomib Approuvé dans le myélome en rechute et/ou réfractaire Étude SUMMIT de phase 2 chez les patients en rechute et réfractaires (N=202) 1 Taux de réponse global (RC + RP + RM) : 35 % OS médiane ~17 m. Toxicité ité acceptable L'étude de phase 2 CREST chez des patients en rechute ou réfractaires au traitement de première ligne (N=56) 2 Taux de réponse global 38 % avec bortézomib 1,3 mg/m 2 1 Richardson et al. N Engl J Med. 2003;348: Jagannath et al. Br J Haematol. 2004;127:165.

33 Conception de l étude Étude internationale, randomisée, ouverte, chez des patients avec myélome en rechute ou réfractaire 669 patients de 93 centres (42 % en Amérique du Nord, 58% en Europe) Critères: Principal : Délai de progression (TTP) Secondaires : Survie globale à 1 an, taux de réponse (RR), durée, délai de réponse, délai d'apparition d un premier évènement osseux, incidence des infections G3, innocuité Exploratoires : QoL, pharmacogénomique Étude croisée d'accompagnement (M ) : Bortézomib chez les patients progressant sous dex

34 Plan du traitement Randomisation Bortézomib Dexaméthasone Induction 8 cycles 4 cycles 1,3 mg/m 2 en IV Jours 1, 4, 8, 11 cycle q3 sem. 40 mg par voie orale J 1 4, 9 12, cycle q5 sem. Maintenance 3 cycles 5 cycles 1,3 mg/m 2 en IV Jours 1, 8, 15, 22 cycle q5 sem. 40 mg gpar voie orale J 1 4 cycle q4 sem. 273 jours de 280 jours de traitement traitement

35 Inclusion Critères d'éligibilité Myélome en rechute ou réfractaire après 1 à 3 lignes de traitement Maladie mesurable (protéine M ou plasmacytome) Plaquettes /µL Clairance de la créatinine 20 ml/min Exclusion Réfractaire à de fortes doses de Dex (> 500 mg sur 10 sem.) < RP dans les 6 mois après arrêt de Dex ou MP Toxicité liée au Dex G3, conduisant à l'interruption Neuropathie périphérique G2

36 Caractéristiques initiales de la maladie et des patients Bortézomib n = 333 Dexaméthaso ne (n = 336) Hommes % Age médian, années IgG / IgA / IgD/ IgM, % 60/23/2/<1 59/24/1/0 1 ligne de traitement antérieur, %* En rechute pendant ou 6 mois après le traitement le plus récent, %* KPS 70, % Taux médian sérique β 2 -M* 3,7 3,6 Nombre de plaquettes médian, cellules/μl Taux médian d hémoglobine, g/dl ,9 * Facteur de stratification Bortézomib n = 324 ; Dex n = 328 Bortézomib n = 330 ; Dex n = 335

37 Délai jsuqu à la progression (N=669) Amélioration du TTP médian de 78% avec bortézomib e patients portion de Prop P<0 0, Temps (jours) TTP médian : Bortézomib 6,2 mois Dexaméthasone 3,5 mois

38 Survie Globale (N=669) ents Proportio on de pati P = 0,0013 Temps (jours) Durée médiane de suivi 8,3 mois

39 Survie globale (N=669) Suivi i prolongé Bortézomib exclus Dexaméthazone exclus Prop portion de patients Croisement MP 6 mois Dexaméthazone exclus Croisement MP 6 mois Temps (jours) Durée médiane du suivi : 22 mois.

40 Etude APEX actualisée Analyse actualisée Analyse primaire P<0,0001 Ré éponse % % 38% 27 % RP 25 % RP 18% <1 % ncr 7 % ncr 7 % ncr 16 % RP <1 % CR 9 % RC 6 % RC Bortézomib Bortézomib Dex

41 Patients en première rechute (Seconde Ligne, n=251) Bortézomib Dexaméthason Valeur P (n = 132) e (n = 119) TTP médian (mois) 7,0 5,6 0, Survie à 1 an, % ,0098 RC, % (n/n) 6 (8/128) 2 (2/110) 0,0842 ncr, % (n/n) 6 (8/128) 2 (2/110) nc RC + RP, % (n/n) 45 (57/128) 26 (29/110) 0,0035 DR, mois 8,1 6,2 nc nc = non calculé car non pré-spécifié p

42 Effets indésirables (tous patients confondus) Bortézomi b (n = 331) % Dexamétasone (n = 332) % Effets indésirables G Effets indésirables G Effets indésirables graves Interruption due aux effets indésirables Décès durant l'étude Due à MP Décès dans les 30 jours suivants la dernière dose ou > 30 jours si liés au médicament

43 Conclusions En tant que seconde ligne de traitement, le bortézomib a montré une efficacité supérieure éi à celle de Dex àhaute dose Un TTP nettement améliorée Un taux de réponse supérieur Une survie améliorée

44 Reprise de traitement Velcade

45 RETRIEVE phase 2 : Reprise de traitement Velcade RP au traitement antérieur basé sur Vc Petrucci/Abs 3866/MMY2036 ±maintenance dexaméthasone, thalidomide, ou interferon 8 cycles x 3 semaines Vc 1,3 mg/m2 J1, 4, 8, 11 ±dexaméthasone ou Vc 1,0 mg/m2 J1, 4, 8, 11 ±dexaméthasone Les patients qui ont répondu au traitement antérieur basé sur Vc avec TST 6 mois et sans traitement intermédiaire ont reçu 1,3 ou 1,0 mg/m 2 Vc ± Dex durant un maximum de huit cycles de 3 sem. Les patients ont commencé la reprise de traitement à la dernière dose tolérée du traitement initial

46 Petrucci/Abs 3866/MMY2036 RETRIEVE phase 2 : Analyse intérimaire de reprise de traitement par VELCADE Patients (N=130) : âge médian 67 ans, nombre médian de traitements antérieurs 2 (15, 80, 23 et 12 patients ont reçu 1, 2, 3, ou 4 traitements antérieurs) Le RR global était de 67 %, 39 %, 33 %, et 25 % chez les patients avec 1, 2, 3, or 4 traitement antérieurs Efficacité Vc initial Reprise de Innocuité, N = 130 % traitement Vc Réponses confirmées (%) RR global l RP / RM 100 / / 58 Réponses confirmées (%) RR global RP / RM SO 55 / 75 +/- dexaméthasone SO 42 / 32 Vc 1,3 / 1,0 mg/m 2 SO 41 / 35 RC / RP au traitement antérieur Vc SO 63 / 52 Tout EI G3/4 60 Thrombocytopénie 35 Neutropénie 7 Diarrhée 7 Pneumonie 5 NP* Tous grades 39 G3 9 *61 % des évènements NP résolus ou améliorés avec une médiane de 1,3 mois 4 % des patients ont arrêté à cause d'une NP Les résultats actualisés révèlent la capacité de reprise de traitement par Velcade quel que soit le nombre de lignes de traitement.

47 Velcade et neuropathie périphérique p

48 Caractéristiques de la NP liée au bortézomib ou à la thalidomide Thalidomide Incidence très élevée (>70 % dans certains essais) : Grade 1-2 ~50 % Grade 3-4 ~20 % Surtout sensorielle, mais souvent avec signes moteurs Risque accru en cas d'administration prolongée Limite souvent la dose et la durée du traitement Souvent irréversible Bortézomib Incidence globale < 40 % : Grade 1-2 ~30 % Grade 3-4 ~10 % Surtout sensorielle, rarement avec signes moteurs Neuropathie plutôt douloureuse Tous les patients ne développeront pas une NP Peut être traitée avec un ajustement de la dose Réversible chez >50 % des patients, en particulier s'il y a observance des recommandations d'ajustement de dose 48

49 Développement de NP lors du traitement par bortézomib CREST + SUMMIT (N=256) % pat Neuropathies périphériques Type: 35 % axonale, sensorielle (paresthésie, dysesthésie ; brûlures, 22 % engourdissements) Dose dépendante 13 % Prédominance : MI 0,4 % 80 % des patients avaient des signes cliniques de NP avant le début du traitement Tot G 1-2 G3 G4 n=90 n=57 n= 32 n= 1 NP : neuropathies périphériques i

50 Évolution clinique des patients présentant des NP lors du traitement 14% 14% Disparition ou amélioration des NP chez la majorité des patients (~75 %) 40% Pas ou peu de modification des paramètres électrophysiologiques chez la majorité des patients 23% Disparition pdt tt Amélioration non renseigné 9% Disparition Pas de changement Temps médian à disparition ou amélioration des NP après la fin du traitement t est de jours NP : neuropathies périphériques

51 Temps avant apparition de NP : Étude APEX NP apparait généralement avant le cycle 5 5 cycles 8 cycles ents rtion de pati Propor Tous Dose calculée lé cumulative (mg/m 2 ) San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366

52 Fréquence, caractéristiques et réversibilité des NP dans l'étude APEX Réversibilité de la NP La NP est réversible chez la majorité des patients : 64 % (58/91) des patients avec NP Grade 2 ont vu leur état s'améliorer et même observer une guérison complète de la NP 55% (50/91) ont observé une disparition complète des symptômes (retour aux conditions initiales). iti 9% (8/91) ont vu leur état s'améliorer par au moins un grade Le délai médian avant amélioration ou résolution était de 110 jours à partir du diagnostic initial San Miguel J, et al. ASH 2005, résumé nº 366

53 Caractéristiques et facteurs de risque de la neuropathie périphérique avec le bortézomib durant le traitement du myélome multiple avancé Incidence cumulative de NP associée au bortézomib Incidence cumulative de NP de grade 1-4 après un traitement antérieur avec la thalidomide ve de NP omib (%) cidence cumulativ sociée au bortézo Inc ass de NP b (%) ence cumulative d ciée au bortézomi Incide assoc Traitement antérieur avec thalidomide Pas de traitement antérieur,avec thalidomide Temps après l'initiation linitiation du traitement au bortézomib (jours) Temps après l'initiation du traitement au bortézomib (jours)

54 Essai VISTA : Tolérance par cycle de traitement VMP MP Cycle N Tout EI, % Tout EI de grade 3,, % Tout EI sévère, % Interruption due à EI, % Cycles 1 4 : Activité initiale considérable avec bortézomib 2 fois par semaine, associée à des toxicités un peu plus fréquentes avec VMP Cycles 5-9 : Réponses améliorées et taux de RC plus élevé durant la maintenance hebdomadaire au bortézomib ; toxicités similaires avec VMP et MP 54

55 Neuropathie périphérique et les nouveaux traitements contre le myélome multiple : contexte et recommandations pratiques

56 Recommandations pour la gestion des NP induites par le bortézomib Grade 1 (paresthésie, faiblesse et/ou perte des réflexes sans douleur ni perte de fonction) : Aucune action Grade 1 avec douleurs, ou grade 2 (perturbant la fonction mais pas les activités quotidiennes) : Réduire le bortézomib à 1,0 mg/m² Grade 2 avec douleurs ou grade 3 (perturbant les activités quotidiennes) Suspendre le bortézomib jusqu'à disparition de la toxicité, puis réinitier à 0,7 mg/m² et administrer une fois par semaine Grade 4 (perte sensorielle permanente perturbant la fonction) : Interrompre le bortézomib

57 Efficacité et incidence des effets indésirables en fonction des modalités d administration du bortézomib (hebdomadaire vs. bi-hebdomadaire)

58 Messages clés retirés de l'expérience VELCADE actuelle Une survie globale à 3 ans sans précédent dans le MM de première ligne (médiane pas encore atteinte) Une meilleure intensité de la réponse semble améliorer les résultats sur le long terme Une durée prolongée du traitement, y compris une consolidation/maintenance semble améliorer l'intensité de la réponse Efficace sur l'ensemble du spectre des patients MM, incluant ceux avec des caractéristiques favorables et défavorables La dose et le schéma posologique semblent avoir un impact sur les taux de NP de grade 3/4 ; réversibilité similaire dans tous les essais La reprise de traitement est efficace avec un RR global et une RC élevés, avec des EI typiques de ceux en condition de rechute VELCADE est utilisé comme médicament de base pour les nouveaux traitements contre le MM

59 POURQUOI PREFERER LE VELCADE? 1. Données consolidées... V-MP 2. Antecédent ou risque de thrombose... V-MP 3. Insuffisance rénale... VELCADE + 4. Myélome à cytogénétique éti défavorable V-MP 5. Mauvaise observance... V-MP