Traitement des patients VHC cirrhotiques. Cours DES Marianne Maillet

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1 Traitement des patients VHC cirrhotiques Cours DES Marianne Maillet

2 Intérêt du traitement du VHC au stade de cirrhose : Amélioration histologique Amélioration clinique

3 La RVS diminue l incidence des complications au stade de cirrhose Etude rétrospective Evolution de 920 patients VHC au stade de cirrhose après monothérapie par IFN. RVS+ ( n=124;13,5%) Bruno S, Stroffolini T, Colombo M, et al. Hepatology. 2007;45(3):579-87

4 La RVS diminue l incidence des complications au stade de cirrhose 96 patients avec un score Métavir F4 traité par IFN+/-Ribavirine SVR+ n=39 (41%) Mallet V,. Ann In-tern Med.2008;149(6):

5 La RVS diminue l incidence du CHC au stade de cirrhose En 2010 : n=307 patients avec une hépatite C chronique, F3 (127) ou F4 (180) traités par bithérapie IFN/RBV RVS =33% Incidence du CHC : RVS+ = 1.24 vs RVS- = 5.85 HR 3.06 ( ) Cardoso AC,. J Hepatol. 2010;52(5):652-7.

6 La RVS améliore la survie des patients au stade de cirrhose En 2010 : n=307 patients avec une hépatite C chronique, F3 (127) ou F4 (180) traités par bithérapie IFN/RBV RVS =33% mortalité : RVS+ = 0.16 vs RVS- = 3.76 HR 3.76 ( ) Cardoso AC,. J Hepatol. 2010;52(5):652-7.

7 Traitement VHC au stade de cirrhose : amélioration histologique Etude histologique de 38 patients avec une RVS+ traités par IFN/RBV Régression de la fibrose chez 23 patients (61%) F4 F3 F2 F1 Apres RVS on observe une régression de la fibrose chez 24 à 83 % des patients D Ambrosio R, et al.. Hepatology Shiratori e al (2000), Poynard et al (2002), Pol et al (2004),Mallet et al(2008).

8 Signification clinique de la réversibilité de la fibrose Mallet.V patients avec une cirrhose traitée par interféron en monothérapie Evolution histologique Survenue de complications

9 Traitement des patients VHC cirrhotiques: Bithérapie interféron/ Ribavirine

10 Traitement des patients VHC cirrhotiques : Bithérapie Interferon/Ribavirine Bruno et al patients (99 F3/F4) génotype 1 et 4 traités 48semaines patients (380 F3/F4 ) génotype 2 et 3 traités 24 semaines Diminution du taux de RVS Génotypes 1 et 4: 10 à 44% Génotypes 2 et 3: 33 à 72%. BRUNO et al HEPATOLOGY 2010;51

11 Génotype 1 et 4 : IFN-PEG α2a + RBV 48 semaines Type de réponse et RVS Type de réponse virologique % RVS % Fibrose F0-F2 Fibrose F3-F % % 80 68% 80 72% % 40 40% 33% 20 23% 16% 26% 15% 11% 20 11% 20% 16% 0 RVR RVP RVLente NR 0 RVR RVP RVLente NR 0% RVR=ARN-VHC<50UI/ml à S4; RVP=ARN-VHC 50UI/ml à S4 et <50UI/ml à S12 RVLente=ARN-VHC 50UI/ml à S4 et S12, mais 2 log à S12; NR= ARN-VHC<2 log à S12 Bruno S et al, Hepatology 2010;51:388-97

12 Tolérance bithérapie Interferon Ribavirine chez les patients cirrhotiques compensés Sécurité et tolérance du traitement similaire entre les patients avec et sans cirrhoses BRUNO et al HEPATOLOGY 2010;51

13 Traitement des patients VHC cirrhotiques décompensés : Nécessité d un traitement +++ Survie à 5 ans 50% Mais risques : infection et aggravation de la cirrhose Iacobelli et al J.Hepatol Bithérapie INF/RBV chez des patients avec une cirrhose décompensée - Child A n= 4/ B n= 16/ C n= 8 Fin traitement RVS Tout génotype (n=66) 48% 13% Génotypes 1-4 (n=44) 30% 7% Génotypes 2-3 (n=22) 70% 30% Facteur prédictif de réponse : à genotype

14 Traitement des patients VHC cirrhotiques décompensés : Nb de complication Amélioration de la survie chez les patients SVR+ Absence de réinfection post TH 20% acobelli et al J.Hepatol 2007

15 Traitement des patients VHC cirrhotiques décompensés :Tolérance Nb d infection sévères Arrêt traitement 23% ; Diminution de dose 26% Facteurs de risque d infection sévères : - Cirrhose CHILD C - MELD>18 - PNN<2100 Traitement a évaluer au cas par cas pour les CHILD B Contre indiqué chez les CHILD C Réévaluation du traitement (ERV++) d autant que les taux de RVS sont faibles Iacobelli et al J.Hepatol 2007 Iacobellis A, Aliment Pharmacol Ther 2009

16 Traitement des patients VHC cirrhotiques de génotypes 1

17 Patients Naïfs de traitement :Boceprevir (SPRINT-2) Essai de phase III patients génotype I naïf de traitement à 100 patients avec fibrose avancée ( n=47) ou une cirrhose (n 53) SVR fibrose avancée: 52% FDT 41% RGT 38 % IFN/RBV RVR moins fréquente chez les patients avec une fibrose avancée Paint.lnk Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364:

18 Patients génotype 1 non traité :Télaprevir (ADVANCE) N=1088 patients dont 228 avec fibrose avancée ou cirrhose randomisés en 3 groupes - Telaprevir 12 semaines - Telaprevir 8 semaines - placebo + IFN/RBV SVR patients F3/F4: 62% T12PR / 53% T8PR / 33% PR Jacobson IM. N Engl J Med 2011

19 Bocéprévir chez les patients antérieurement traité : RVS Analyse de sous groupe de l étude Respond II 100/403 patients avec une fibrose F3/F RVS F0/1/2 RVS F3/4 PR48 BOC/RGT BOC/PR48 RVS : 68% pour traitement de 48S, 44% avec 32 semaines, 13 % IFN/RBV Bruno S,J Hepatol 2011;54: S4 (abstract)

20 Bocéprévir chez les patients antérieurement traité : RVS selon réponse anterieur PR48 BOC RGT BOC/PR48 Non repondeur rechuteur Non repondeur F0/1/2 F3/4 rechuteur Bruno S,J Hepatol 2011;54: S4 (abstract)

21 Patients en échec de traitement : Telaprevir Patients déjà traités, 316/663 avec une fibrose F3/4 randomisé en 3 groupes : T12PR48 lead-in T12P48 PR48 semaines Pol S, Hepatology2011; 54 suppl: 374A. Zeuzem S, N Engl J Med 2011;

22 Patients Génotype 1 :Boceprevir (SPRINT-2) Bénéfice de la trithérapie par Boceprevir chez le patients naïfs et en échec de traitement avec une durée de traitement fixe de 48 semaines au total.

23 Patients génotype 1 :Télaprevir Bénéfice de la trithérapie par Télaprevir chez le patients naïfs et en échec de traitement avec une durée de traitement fixe de 12 de télaprevir et bithérapie par IFN/RBV pour une durée totale de 48 S

24 Tolérance des trithérapies chez les patients au stade de cirrhose

25 Boceprevir: Effets secondaires dans les études SPRINT-2 et RESPOND-2 selon le degré de fibrose F0/1/2 N=868 N(%) F3/4 N=139 N(%) Effets secondaires au cours du traitement 862 (99) 138(99) 138(99) Effets secondaires graves 99 (11) 21 (15) Arrêt secondaire au EII 116(13) 17 (12) Modification de doses 301(35) 57 ( 41) Décès 3 (<1) 0 Bruno S,J Hepatol 2011;54: S4 (abstract)

26 Tolérance : Effets secondaires les plus fréquents (%) PR F0/1/2 PR F3/4 BOC/PR F0/1/2 BOC/PR F3/4 N=389 N=39 N=868 N=139 Effets secondaires Fatigue Anémie Dysgueusie Céphalées Nausées Prurit Fièvre Insomnie Myalgies Diarrhée Syndrome grippal Rash Anorexie Xerose Vomissements Irritabilité Bruno S,J Hepatol 2011;54: S4 (abstract)

27 Pol S et al. Hepatology 2011: 54: 374A Effets secondaires et arret de traitement : REALIZE Cirrhotics (F4) N=139 Non-cirrhotics (F0 3) N=391 Total N=530 Discontinuation of all study drugs during TVR treatment phase, n (%) Any AE 10 (7) 17 (4) 27 (5) Rash 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) Anemia 0 3 (<1) 3 (<1) Pruritus 1 (<1) 0 1 (<1) Anorectal signs and symptoms* 0 2 (<1) 2 (<1) Discontinuation of TVR or Pbo during TVR treatment phase, n (%) Any AE Rash Anemia Pruritus Anorectal signs and symptoms* 21 (15) 4 (3) 3 (2) 2 (1) 1 (<1) 46 (12) 6 (2) 9 (2) 2 (<1) 2 (<1) 67 (13) 10 (2) 12 (2) 4 (<1) 3 (<1) *Grouped term including several different AEs in the anorectal area; Pbo = placebo

28 Pol S et al. Hepatology 2011: 54: 374A REALIZE: anomalies biologiques Hemoglobin 10g/dL 8.5g/dL Neutrophils Grade 3 (500 to <750/mm 3 ) Grade 4 (<500/mm 3 ) Grade 3/4 Cirrho&cs (F4) n= (46%) 19 (14%) 35 (25%) 10 (7%) 45 (32%) Non- cirrho&cs (F0 3) n= (40%) 49 (13%) 68 (17%) 9 (2%) 77 (19%) Platelets Grade 3 (25,000 to <50,000/mm 3 ) Grade 4 (<25,000/mm 3 ) Grade 3/4 16 (12%) 2 (1%) 18 (13%) 12 (3%) 1 (<1%) 13 (3%)

29 Trithérapie chez le patients cirrhotiques en pratique: étude CUPIC Patients génotypes 1 traité au stade de cirrhose compensée (Child Pugh A). Résultats intermédiaires Patients with undetectable HCV RNA (%) Telaprevir Patients with undetectable HCV RNA (%) Per Protocol ITT Week 4 Week 8 Week 12 Week 16 Boceprevir Hézode C et al,aasld 2012 abstract

30 Tolérance des trithérapie chez le patients cirrhotiques en pratique: étude CUPIC Patients, n Telaprevir n=296 Boceprevir n=159 Effets secondaires graves (%) Arrêt de traitement - Secondaire EII (%) Décès(%) Infection (Grade 3/4) (%) Décompensation hépatique (%) Hézode C et al,aasld 2012 abstract

31 Tolérance des trithérapie chez le patients cirrhotiques en pratique: étude CUPIC Patients Telaprevir (n=296) Boceprevir (n=159) Anémie (%) Grade 2 (8.0 <10.0 g/dl) Grade 3/4 (<8,0 g/dl) EPO Transfusion CG Réduction dose de RBV Neutropénie (%) Grade 3 (500 <1000/mm 3 ) Grade 4 (<500/mm 3 ) G-CSF Thrombopénies (%) Grade 3 ( <50 000) Grade 4 (<25 000) TPO Hézode C et al,aasld 2012 abstract

32 Conclusion Le traitement de l hépatite C au stade de cirrhose diminue le risque de complication, l incidence du CHC et la mortalité. La bithérapie IFN/RBV est possible chez les cirrhotiques décompensés en excluant les CHILD C. Evaluation au cas par cas selon la balance bénéfice/risque au vue des faibles taux de RVS (génotype 1++) Durée de traitement fixe pour les génotypes 1/4 48 semaines et 24 semaines pour les génotypes 2/3

33 Conclusion 2 Les antiprotéases ont changées le taux de RVS chez les patients cirrhotiques. Bénéfice majeur pour les patients rechuteurs ou répondeurs tardif Bénéfice faible pour les patients non répondeurs Durée de traitement fixe chez le patients cirrhotiques. Doses et règles d arrêt similaire à celle du patient non cirrhotique La trithérapie génère des effets secondaires supplémentaires (anémie, dysgueusie, éruption cutanée) et plus sévères en pratiques chez le patients cirrhotique. Pas de données dans les cirrhoses décompensées