Monitoring de la nociception peropératoire

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1 Monitoring de la nociception peropératoire Isabelle Constant, Nada Sabourdin Département d anesthésie, Hôpital Trousseau, Paris, France. isabelle.constant@trs.aphp.fr 1. Bases physiologiques La douleur se distingue très nettement des autres systèmes sensoriels puisque dans l élaboration d une perception que nous identifions comme une douleur, la sensation, l émotion et la cognition sont étroitement liées. La perception cognitive d une douleur, requiert en effet l intégration d un message nociceptif à plusieurs niveaux, de la périphérie jusqu à l étage cortical. Le terme «douleur» ne devrait donc s appliquer que lorsque l information nociceptive devient consciente c est-à-dire lorsqu elle atteint le cortex. L évaluation de la douleur est relativement aisée chez le sujet possédant des capacités de compréhension et d expression verbale intactes. En revanche, l exercice devient plus ardu chez le sujet non-communicant (en raison de sa pathologie, ou de son âge), et atteint son niveau de difficulté maximal chez le sujet sous anesthésie générale. Chez ce dernier, l abolition de la conscience rend discutable l existence de «douleur» à proprement parler. Nous utiliserons donc préférentiellement dans ce chapitre le terme de «nociception», plus adapté à la période peropératoire. La stimulation nociceptive est initiée par des récepteurs périphériques, et suit un circuit ascendant qui comprend plusieurs étages : la moelle épinière, le tronc cérébral, le diencéphale, et enfin le cortex. A chacune de ces étapes, le message nociceptif engendre des réactions physiologiques. In vivo, chez l homme, il est très difficile d observer directement cet influx nociceptif. Les techniques de monitoring s appuient plutôt sur les réponses physiologiques provoquées par le stimulus, à chacune des étapes de son parcours. Il faut cependant bien comprendre que l existence d une réaction ne signifie pas obligatoirement la présence concomitante d une perception cognitive. Au niveau médullaire, une stimulation douloureuse engendre une réponse réflexe de retrait, médiée par les motoneurones de la corne antérieure. Ce mouvement peut être mesuré, donc quantifié. Au niveau du tronc cérébral, les circuits sensitifs thermo-algésiques entretiennent d étroites relations anatomiques et fonctionnelles avec les structures du système nerveux autonome. Ces interactions sont particulièrement plus

2 44 MAPAR 2012 marquées dans les zones de contrôle sympathique cardiovasculaire, que sont la substance grise périaqueducale (SGPA), la région bulbaire ventrolatérale rostrale (RBVLr ou sa version anglo-saxonne RVLM) et le noyau du tractus solitaire (NTS). La stimulation sympathique globale provoquée par un influx nociceptif peut alors être observée au niveau cardiovasculaire, avec des modifications de fréquence cardiaque et de pression artérielle, et également au niveau des efférences sympathiques périphériques. L activité nerveuse sympathique périphérique à destinée musculaire peut être étudiée par la microneurographie (technique de référence), et de façon indirecte par les variations de pression artérielle mesurée au niveau distal artériolaire. L activité des fibres sympathiques contrôlant les glandes sudorales palmaires et plantaires peut être évaluée par des modifications de la sudation à la surface cutanée. Enfin, les variations du diamètre pupillaire sont étroitement dépendantes du niveau d activation sympathique. A l étage diencéphalique, le système limbique, le thalamus, l hypothalamus et l amygdale jouent un rôle important dans la modulation émotionnelle de la perception douloureuse, ainsi que dans son processus de mémorisation. L amygdale, détecteur et amplificateur de stress du système limbique, est en interaction étroite à la fois avec les voies supra spinales d intégration du message nociceptif et avec les zones de contrôles neurovégétatif (sympathique, parasympathique) et respiratoire [1, 2]. L enregistrement direct de l activité électrique de ces structures diencéphaliques par des électrodes implantées chirurgicalement ne peut s envisager en pratique courante. Là encore, ce sont les modifications de l activité autonome qui sont la base du monitoring de l influx nociceptif. Les zones corticales responsables de l intégration de la perception douloureuse sont essentiellement représentées par les cortex somesthésiques primaire et secondaire. Les cortex insulaire et cingulaire antérieur (parties intégrantes du système limbique) sont impliqués dans la connotation émotionnelle et la mémorisation de l expérience douloureuse [3] et également en étroite relation avec les structures de contrôle autonomes [4]. L enregistrement électroencéphalographique par des électrodes de surface permet d obtenir un recueil de l activité électrique essentiellement issue des neurones corticaux, et sert de substrat à certains dispositifs de monitoring. 2. Moelle épinière : monitoring du mouvement Au cours d une anesthésie générale, des mouvements peuvent être observés en réponse à une stimulation nociceptive. Ils traduisent alors une activité sous corticale (médullaire) partiellement préservée. Il peut s agir de simples réflexes médullaires de retrait ou de mouvements plus complexes, coordonnés, indépendants d une activation corticale. Chez le rat, par exemple, la stimulation de structures mésencéphaliques peut induire des mouvements de locomotion secondaires à l activation de réseaux neuronaux médullaires [5]. La survenue de mouvements secondaires à une stimulation nociceptive nécessite la persistance des mécanismes de perception du stimulus (nocicepteurs), de transmission (fibres afférentes), d intégration médullaire, des effecteurs (motoneurones) associés ou non à une modulation supraspinale. La mesure standard de la puissance d un anesthésique inhalé, représentée par la MAC (concentration alvéolaire minimale nécessaire pour inhiber la réponse motrice à l incision chirurgicale chez 50 % des sujets) reflète en fait en majeure

3 Douleur - anesthésie locorégionale 45 partie la capacité d un anesthésique donné à bloquer au niveau médullaire une réponse motrice à la nociception. L inhibition de la réponse motrice à la stimulation nociceptive observée sous anesthésie, est liée à une action médullaire, donc sous corticale des hypnotiques. Chez le rat, la capacité de l isoflurane à abolir les mouvements (évaluée par la MAC) n est pas modifiée après une décérébration précolliculaire ou après une section spinale cervicale, suggérant que les structures supraspinales ne sont que faiblement impliquées dans le contrôle de l immobilité [6, 7]. Plusieurs études mettent en évidence une action du sévoflurane prédominante sur les structures cordonales antérieures de la moelle (contenant les motoneurones) plutôt que sur les cordons postérieurs (impliquant les neurones nociceptifs) [5, 8]. Ainsi, les halogénés agiraient principalement en inhibant les réseaux neuronaux effecteurs de la moelle plutôt qu en inhibant les réseaux nociceptifs. Il existe également un contrôle supraspinal de la réponse motrice à un stimulus nociceptif. Dans ce sens Antognini et al. montrent, chez l animal, qu une perfusion cérébrale sélective d halogéné peut également abolir le mouvement mais dans ce cas les concentrations cérébrales d halogénés nécessaires sont alors 2 à 3 fois supérieures à la MAC [9]. Néanmoins toujours chez la chèvre, la perfusion sélective médullaire, associée au shunt cérébral subtotal diminue la MAC [10]. Ces données suggèrent un site d action des halogénés principalement médullaire avec une modulation supra spinale. Chez l homme, cette dissociation cortico-medullaire des effets des hypnotiques peut être appréhendée par un monitorage multisite : cortical et médullaire. Au cours d une anesthésie générale par propofol ou sévoflurane, Mourisse et al. ont mis en évidence une inhibition dissociée entre l activité corticale (évaluée par l index bispectral) et un réflexe sous cortical : le TIWR (tetanic stimulus-induced withdrawal reflex). Ce dernier repose sur l enregistrement de l activité musculaire du biceps fémoral en réponse à une stimulation tétanique du nerf sural. L analyse de ce réflexe permet d explorer l activité médullaire. Des concentrations croissantes d hypnotiques induisent une diminution du TIWR avec une relation PKPD différente de celle observée pour le BIS. Les constantes d équilibration (keo) du TIWR sont inférieures à celle du BIS, suggérant des sites d actions différents pour ces 2 effets (perte de connaissance et immobilité) [11]. Par ailleurs, pour un niveau de dépression corticale donnée, le niveau de dépression des structures sous corticales (médullaire ou du tronc cérébral) diffère en fonction des hypnotiques. Le sévoflurane entraîne une dépression du TIWR plus précoce et plus marquée que le propofol. 3. Tronc cérébral diencéphale : monitoring du SNA Lorsque l influx nociceptif atteint le tronc cérébral et le diencéphale, il provoque une stimulation des centres sympathiques, et une inhibition du tonus parasympathique. C est probablement l étape la plus déterminante en ce qui concerne la réactivité physiologique de l organisme au stimulus douloureux. Le SNA va déterminer la réactivité de multiples effecteurs. On pourra observer directement la stimulation des fibres sympathiques à destinée vasculaire périphérique par microneurographie, ou indirectement par photopléthysmographie. On observera également les modifications du contrôle autonome sur le nœud sinusal, en étudiant la variabilité de la fréquence cardiaque. L analyse de

4 46 MAPAR 2012 la variabilité de la pression artérielle enregistrée en continu permet d évaluer l activité nerveuse sympathique à destinée vasculaire. Les glandes sudorales palmo-plantaires sont également un effecteur sympathique auquel nous avons un accès relativement aisé. Enfin la pupille est une fenêtre sur l activité autonome mésencéphalique, dont l accès reste possible dans la plupart des situations peropératoires Microneurographie Les vaisseaux sanguins des muscles possèdent une innervation sympathique. Chaque influx nerveux provoque une constriction de ces vaisseaux périphériques. Le plus souvent, les faisceaux nerveux sympathiques côtoient les nerfs moteurs et sensitifs jusqu à leur destination musculaire, puis se divisent en plusieurs fibres, chacune allant ensuite innerver une artériole périphérique à destinée musculaire. Le principe de la microneurographie est de recueillir directement l activité électrique parcourant ces nerfs sympathiques périphériques à destinée musculaire. Pour cela, des électrodes métalliques sont mises au contact des nerfs concernés, et recueillent les différences de potentiel parcourant les nerfs sympathiques. Il s agit donc de la méthode de référence d évaluation de l activité du sympathique périphérique. Elle possède les meilleures performances en termes de sensibilité, spécificité, et délai de recueil. La mesure se déroule sur un patient allongé, au repos, immobile. Les nerfs enregistrés sont le plus souvent l ulnaire ou le péronier. Le trajet du nerf est d abord repéré grâce à des stimulations électriques de bas voltage appliquées à la surface de la peau. La seconde étape est d introduire une électrode percutanée jusque dans le nerf choisi. Ces électrodes en tungstène sont très fines, leur extrémité fait à peine quelques microns de diamètre. Une fois bien en place, l électrode recueille les potentiels traversant toutes les fibres sympathiques situées à son voisinage immédiat. Un dispositif externe réalise la sommation de l ensemble de ces signaux, pour donner un tracé unique correspondant à l intégration de toutes ces données. Ce tracé représente l activité sympathique périphérique à destinée musculaire. Sur le tracé obtenu, l activation sympathique se traduit par des décharges électriques appelées «bursts». Au repos, le tonus sympathique de base s exprime par une activité électrique sporadique. En cas d activation sympathique, cette activité électrique se synchronise (bursts de période 10 secondes), et le nombre de bursts par unité de temps augmente en fonction de l intensité de la stimulation. MSNA ou MSA : «Muscular Sympathetic Nervous Activity» (Figure 1, d après [12]), exprimée en «nombre de bursts par 100 battements cardiaques». C est le paramètre le plus fiable et le plus utilisé pour l analyse. La variabilité interindividuelle de ce paramètre est très importante (jusqu à % de différence entre deux individus dans les mêmes conditions). En revanche, c est une mesure remarquablement stable pour un même individu, sur plusieurs années. A très long terme, le vieillissement augmente légèrement le niveau de base. Les limites d utilisation de ce monitoring sont essentiellement liées à la lourdeur et à l invasivité du dispositif, et à la précision nécessaire lors de l installation des électrodes. La technique nécessite en outre une immobilité parfaite du patient.

5 Douleur - anesthésie locorégionale 47 Figure 1 : Microneurographie [12] Exemples d'enregistrements de microneurographie (MSNA) chez un patient en conditions de repos (A) et lors d'une activation sympathique (B) Photoplethysmographie surgical stress index Les vaisseaux sanguins périphériques sont innervés par des fibres sympathiques, dont la stimulation entraîne une vasoconstriction. Ainsi, la mesure du degré de vasoconstriction peut refléter le niveau d activation sympathique périphérique du patient. La mesure de l oxymétrie de pouls par photopléthysmographie est une technique non invasive utilisée en routine. Elle repose sur la constatation que la couleur du sang varie en fonction de sa saturation en oxygène. Des diodes lumineuses éclairent une face d un tissu, et l appareil mesure l intensité de lumière recueillie de l autre côté de ce tissu. L intensité lumineuse obtenue dépend directement de la capacité d absorption de la lumière par le tissu considéré. L absorption lumineuse de la phalange distale est composée de deux parties : La partie «fixe» résulte de l absorption par les tissus non vasculaires (os, muscle, graisse ), par le sang veineux, et par le sang artériel en diastole. La partie variable est liée aux fluctuations battement à battement du flux artériel. A chaque systole, la quantité de sang artériel augmente, et l absorption est plus importante. Chaque systole apporte également une nouvelle charge de sang riche en oxygène, dont la densité optique est différente de celle du sang présent en fin de diastole. La plupart des moniteurs de saturation utilisent par défaut des filtres qui suppriment la partie fixe du signal et ne laissent apparaître sur l écran que la partie variable battement à battement. Par ailleurs, ils sont équipés de dispositifs de mise à l échelle automatique, qui «lissent» artificiellement le signal, pour donner l aspect habituel des tracés de saturation artérielle. En réalité, le signal est bien plus variable. A chaque pulsation, l amplitude de l onde de pouls est différente. Cette variabilité d amplitude contient des informations essentielles sur l activité sympathique à destinée vasculaire périphérique. Les paramètres analysés sont (Figure 2, d après [13]) : PPGA = amplitude de l onde de pouls. C est la différence entre les valeurs maximale et minimale de l intensité lumineuse au cours d une pulsation. C est le paramètre le plus étudié. Plus le sympathique périphérique à destinée vasculaire est activé, plus la vasoconstriction est importante, et plus l amplitude de l onde de pouls est diminuée. L aire sous la courbe d une pulsation, corrélée au volume du flux systolique et aux résistances vasculaires systémiques. Peu étudiée, elle a cependant fait l objet d une publication de Seitsonen en 2005 [14], où elle permettait de prédire la réponse motrice à l incision.

6 48 MAPAR 2012 Figure 2 : Photopléthysmographie [13] Haut : composante de l'onde de pouls A : exemple d'augmentation d'amplitude de l'onde de pouls lors d'une induction anesthésique (baisse du tonus sympathique). B : diminution de l'amplitude de l'onde de pouls lors d'un stimulus douloureux persistant sous anesthésie générale. PPGn : amplitude du «notch». Le plus souvent, une encoche (ou notch) est présente sur la partie descendante de l onde de pouls. La hauteur à laquelle se situe ce notch est appelée PPGn. Il a été suggéré que plus PPGn est basse, plus la vasodilatation est importante, et plus le tonus sympathique est bas [15]. Mais ces résultats sont encore controversés.

7 Douleur - anesthésie locorégionale Surgical stress index (ssi) En 2007, l équipe finlandaise de Huiku a proposé d utiliser la variabilité d amplitude de l onde de pouls pour monitorer l analgésie sous anesthésie générale. Il s agissait de créer un indice simple à recueillir et à interpréter. D autres auteurs avaient auparavant envisagé de créer des indices permettant de monitorer l analgésie, combinant plusieurs paramètres (entropie, fréquence cardiaque, pression artérielle, Photopléthysmographie ) [16], mais ces méthodes restaient difficiles à utiliser en pratique. Le SSI «Surgical Stress Index» intègre deux paramètres : PPGA (amplitude de l onde de pouls) et HBI (Heart Beat Interval : intervalle RR). Pour s affranchir de la variabilité interindividuelle importante à laquelle sont soumis ces deux paramètres, le SSI procède à une phase préalable de normalisation des valeurs spécifiques au patient. Ainsi les chiffres obtenus pour plusieurs patients différents peuvent être comparés entre eux. Le SSI et la photopléthysmographie ont été évalués pour tenter de monitorer la douleur sous anesthésie générale. L étude initiale de Huiku [17] montrait une élévation du SSI à la laryngoscopie, puis à l incision cutanée. Des concentrations croissantes de remifentanil (1,3 et 5 ng.ml -1 ) diminuaient le SSI à tous les temps de l anesthésie et de la chirurgie. Le chiffre de base était plus faible, et le maximum atteint après stimulus nociceptif était également diminué. Ainsi, le SSI semblait pouvoir être corrélé au niveau de douleur du patient sous anesthésie. La même équipe a ensuite comparé l effet d une perfusion de ß-bloquants (esmolol) à celui du remifentanil, à entropie constante (SE = 50), chez des patientes bénéficiant d une cœlioscopie, après une induction par propofol et fentanyl. Le SSI s élevait significativement plus chez les patientes sous esmolol, plaidant là encore en faveur d une corrélation entre la qualité de l analgésie et le SSI [18]. Par la suite, chez des patients ASA I recevant un stimulus douloureux standardisé, sous propofol-remifentanil à différents plateaux de concentrations, le SSI était le paramètre le mieux corrélé à la concentration cible de remifentanil, par rapport à l entropie, la fréquence cardiaque, et l amplitude de l onde de pouls (PPGA). En revanche, le SSI n était pas corrélé à la concentration cible de propofol. Plus récemment, des résultats identiques ont été retrouvés par l équipe de Gruenewald lors d une anesthésie au sévoflurane. Le SSI était bien corrélé à la concentration cible de remifentanil, avant et pendant une stimulation douloureuse standardisée [19]. Chez l enfant de plus de 4 ans, lors de stimulations douloureuses standardisées sous sévoflurane, avec objectif d entropie à 50, le SSI s élevait de façon significative. Parallèlement, PPGA diminuait de façon tout aussi significative [20]. Aucune étude n a à ce jour étudié le SSI chez le nouveau-né ou le nourrisson. Les limites techniques à l utilisation de ces dispositifs sont nombreuses, et certaines d entre elles aboutissent à un aspect mimant celui d une activation sympathique. L analyse de l onde de pouls requiert donc toujours une analyse critique du clinicien. On peut citer les artefacts de mouvement qui modifient l interface patient-capteur, ceux dus à des modifications rapides des régimes de pression périphériques (toux, PNI, changement de hauteur de la table ), ou encore la compression progressive des vaisseaux par le capteur, aboutissant à un amortissement du signal. L hypovolémie, l hypothermie, les agonistes alpha et l ALR sont autant de facteurs confondants qui gênent l interprétation des données pléthysmographiques.

8 50 MAPAR Variabilité de fréquence cardiaque et de pression artérielle : analyse spectrale, analgesia-nociception index Le monitorage continu de la PA et de la FC, pratiqué dans des conditions stables, révèle de légères fluctuations régulières. L analyse de la variabilité de FC repose sur la quantification des oscillations de FC, elles-mêmes reflets du contrôle autonome sympathique et parasympathique exercé sur le nœud sinusal Analyse spectrale Cette technique non invasive, repose sur un traitement mathématique complexe par transformation de Fourrier (FFT), d enregistrements continus de l ECG. La FFT permet une décomposition du signal complexe de FC ou de PAS en un ensemble de signaux simples (sinusoïdes de période définie), reflétant chacun un processus physiologique. Le résultat d une transformation de Fourrier est appelé un spectre (Figure 3, d après [21]). Figure 3 : Variabilité de fréquence cardiaque - analyse spectrale [21] Spectre obtenu après transformation de Fourrier appliquée à un enregistrement de fréquence cardiaque. VLF : Very Low Frequency - Ondes de trés basse fréquence LF : Low Frequency - Ondes de basse fréquence HF : High Frequency - Ondes de haute fréquence Ainsi, pour la PA, l analyse spectrale révèle 3 types de fluctuations : Les fluctuations de très basses fréquences (VLF < à 0,05 Hz) dont l origine probablement multifactorielle (thermorégulation, système rénine angiotensine, système sympathique) est encore discutée. Les fluctuations dites de basses fréquences (LF), situées autour de 0,1 Hz, bien connues sous le terme d ondes de Mayer, corrélées aux oscillations de même fréquence observées en microneurographie (MSNA). Les LF sont augmentées par l activation sympathique.

9 Douleur - anesthésie locorégionale 51 Les fluctuations de hautes fréquences (HF), qui reflètent des variations du volume d éjection systolique secondaires aux variations du retour veineux, elles-mêmes liées aux changements de pression intrathoracique lors de la respiration. L amplitude de ces variations dépend principalement du volume courant, de la volémie, et à un moindre degré avec du tonus vasomoteur et de la contractilité myocardique. Pour la FC, on distingue essentiellement 2 types de fluctuations qui traduisent le contrôle nerveux autonome exercé sur le nœud sinusal. Les fluctuations de basses fréquences (LF), situées comme pour la PA autour de 0,1 Hz. Elles sont d origine mixte, à la fois sympathique et parasympathique. Les fluctuations de hautes fréquences ou respiratoires (HF), situées comme pour la PA, au niveau de la fréquence respiratoire, qui traduisent l arythmie respiratoire sinusale (modulation du tonus vagal à chaque cycle respiratoire, en rapport avec l étirement de stretch-récepteurs intrapulmonaires). Le rapport LF/HF : balance sympatho-vagale. En physiologie, les variations d activité des systèmes S et PS sont dans la très grande majorité des cas opposés : l activation S est associée à une inhibition PS et à l inverse l activation PS est associée à une inhibition S. Le concept de la balance sympatho-vagale permet de représenter l influence relative du contrôle S et PS sur le nœud sinusal. Il s agit du rapport des oscillations LF, qui bien que d origine mixte augmentent en condition d activation S, sur les oscillations respiratoires purement d origine PS. Cette approche a été validée par des tests cliniques et pharmacologiques. Par analogie avec la réponse autonome au stress décrite chez le sujet éveillé [22], la mise en évidence chez le sujet anesthésié d une modification de la balance sympatho-vagale (ratio LF/HF) au profit de l influence sympathique, est considérée comme le témoin d une réponse autonome à la stimulation nociceptive, donc d une composante analgésique insuffisante [23-25]. Néanmoins ces indices requièrent un traitement long et relativement complexe, le plus souvent offline, et leurs sensibilité et reproductibilité sont encore très discutées [26] Analgesia-nociception index L Analgesia-Nociception Index (ANI TM, Metrodoloris, France) est un indice basé sur les fluctuations respiratoires de la fréquence cardiaque [25]. Ces variations reflètent essentiellement le tonus parasympathique. L ANI est un dispositif non-invasif, qui permet l acquisition et l analyse en continu du signal ECG issu du cardioscope utilisé pour le monitorage standard. La variabilité de fréquence cardiaque est analysée par une méthode mathématique complexe (ondelettes), et le moniteur affiche un indice de 0 à 100, avec une nouvelle valeur affichée à chaque seconde [27]. Une stimulation nociceptive induit une baisse du tonus parasympathique, et en conséquence, une diminution du chiffre d ANI. La baisse d ANI se produit dans la minute suivant la stimulation, et dure environ 45 secondes. Cette technique récente et facile à utiliser est en cours d investigation afin de préciser sa pertinence clinique dans le monitoring de la nociception Conductance cutanée La conductance représente la capacité d un milieu à transporter un courant électrique. Plus un milieu est chargé en eau et en sel, plus il conduit facilement le courant, et plus sa conductance est dite élevée. Les glandes sudorales situées

10 52 MAPAR 2012 sur la paume des mains et la plante des pieds sont exclusivement innervées par le système nerveux sympathique. A chaque activation sympathique, les glandes se remplissent de sueur, qui s évapore ensuite rapidement à la surface de la peau, dont la conductance augmente. Le délai entre la stimulation sympathique et l augmentation de la conductance est de l ordre d une seconde. Quand la sueur s évapore, la conductance revient à son niveau de base. Chaque décharge sympathique entraîne ainsi un pic de conductance, dont l amplitude est liée à l intensité du stimulus. Au repos, des décharges sympathiques se produisent de façon sporadique. Lors d un stimulus douloureux, le nombre de décharges par seconde augmente, de même que leur amplitude. La mesure de la conductance cutanée est une méthode non invasive du tonus sympathique, qui ne demande aucune collaboration du patient. Elle nécessite de coller trois électrodes sur la main ou le pied. Elles sont reliées à un module d analyse, lui-même connecté à un ordinateur. Un logiciel spécifique permet la lecture et l analyse des mesures. Trois paramètres sont analysables (Figure 4, d après [28]) : NSCF (Number of Skin Conductance Fluctuations) : nombre de pics par seconde. C est le paramètre le plus important en anesthésie, celui qui est le mieux corrélé à l existence d un stimulus nociceptif. NSCF augmente 1 à 2 secondes après la survenue d une douleur, et diminue en quelques secondes si la douleur s arrête. ASCF (Amplitude of Skin Conductance Fluctuations) : amplitude des pics. Elle est corrélée à l intensité de la stimulation. SCL (Skin Conductance Level) : niveau moyen de la conductance. Il reflète le tonus sympathique hors de toute stimulation. Ces mesures ne sont pas influencées par les variations hémodynamiques, les curares, la ventilation ou par la température ambiante en dehors de valeurs extrêmes. La variabilité inter-individuelle, ainsi que la variabilité intra-individuelle sont faibles [29]. Figure 4 : Conductance cutanée [28] Evolution de la conductance cutanée avant, pendant et après (flèches) une stimulation douloureuse : aspiration trachéale. La conductance cutanée (CC), a été évaluée dans de nombreux contextes cliniques. Chez le patient éveillé, la CC était relativement bien corrélée à l EVA postopératoire. Sous anesthésie, lors de l intubation, l augmentation de NFSC est bien corrélée à un score clinique de stress. Elle s élève également lors d une stimulation tétanique, et est atténuée par la perfusion de remifentanil [30]. Lors d une stimulation douloureuse accompagnée d une réaction d éveil avec

11 Douleur - anesthésie locorégionale 53 élévation du BIS > 50, NFSC augmente, et SCL augmente également. En revanche, si la stimulation douloureuse ne s accompagne d aucune variation de la profondeur de l anesthésie (BIS < 50), seul NFSC augmente, alors que SCL reste inchangé. La mesure de la conductance cutanée pourrait donc permettre de détecter une stimulation douloureuse, et de distinguer une analgésie insuffisante d une intensité hypnotique trop légère [31]. Enfin, la conductance cutanée a été pressentie comme un outil permettant de mieux dépister une douleur chez le petit enfant (les valeurs de base sont toutefois dépendantes de l âge). Chez le prématuré (> 29 semaines), NFSC, AFSC et SCL augmentaient lors d un prélèvement capillaire au talon, pour revenir par la suite à leur valeur de base [32]. En revanche, ces paramètres restaient stables lors des stimulations non douloureuses (change, biberon) [33]. Parmi les limites de cette technique, le bistouri électrique, les lésions cutanées et le mouvement peuvent interférer avec le recueil du signal. Les neuropathies périphériques et les traitements interférant avec le système cholinergique peuvent également fausser les mesures. Là encore, cette technique est en cours d évaluation, afin de préciser sa pertinence clinique Pupillométrie La pupille est un orifice de taille variable limitée par l iris, qui est une entité anatomique motrice composée de deux muscles antagonistes constricteur/ dilatateur. Le couple musculaire irien répond à la loi d innervation réciproque de Sherrington : c est une innervation de type végétative dont l action de l un inhibe l autre. La taille pupillaire résulte donc d un équilibre entre un tonus sympathique dilatateur et un tonus parasympathique constricteur. La voie oculo-sympathique dilatatrice provient de l hypothalamus postérieur, et quitte la moelle épinière entre C8 et D2. Les fibres pré-ganglionnaires cheminent près du dôme pleural, et les fibres post-ganglionnaires cheminent le long de la carotide, puis accompagnent le nerf ophtalmique. Elles rejoignent le globe oculaire par le nerf ciliaire court, pour innerver, entre autres, les muscles intrinsèques de l œil. Les fibres parasympathiques naissent dans l hypothalamus antérieur pour rejoindre le noyau d Edinger-Westphal dans le pédoncule cérébral. Elles cheminent ensuite dans le nerf moteur oculaire commun (III ème paire crânienne), puis accompagnent enfin les fibres sympathiques post-ganglionnaires dans le nerf ciliaire court jusqu à l iris. Les variations de taille pupillaire obéissent à des réflexes végétatifs échappant à tout contrôle volontaire, parmi ceux-ci, il est possible de distinguer schématiquement : Les réflexes que l on pourrait qualifier de visuels, c est-à-dire ceux qui passent par une activation rétinienne tels que les réflexes photomoteurs directs et consensuels, le réflexe d accommodation-convergence et la dilatation pupillaire à l obscurcissement. Les réflexes en mydriase en réponse à une excitation sensitive, sensorielle ou psychique. Et le réflexe de dilatation pupillaire à la douleur (RDD) également nommé réflexe cilio-spinal, ou dilatation pupillaire phasique.

12 54 MAPAR 2012 Ce réflexe de dilatation à la douleur (RDD) est particulièrement intéressant car il persiste sous anesthésie générale hypnotique. Chez le sujet sain et éveillé, l amplitude du RDD est corrélée avec l intensité de la stimulation nociceptive appliquée et ressentie (autoévaluation) [34], ainsi qu avec l activité électrique corticale induite par la stimulation [35]. Sur le plan physiopathologique chez le sujet éveillé soumis à une stimulation électrique douloureuse, le RDD est aboli par l administration d un collyre aux propriétés antagonistes adrénergiques (alpha 1-), suggérant un mécanisme médié par le système nerveux sympathique. Cependant chez des sujets en mort cérébrale, sans lésion médullaire, donc avec un système sympathique spinal intact, le RDD est également aboli [36]. Des résultats comparables ont été montrés chez des animaux décérébrés et l ensemble de ces données suggèrent que le RDD n est pas un simple réflexe sympathique spinal, mais requiert une modulation sympathique centrale qui pourrait être issue du thalamus [37]. Si le RDD persiste sous anesthésie générale son mécanisme physiopathogénique diffère comparé à l éveil. Chez le chat anesthésié aux barbituriques le RDD est secondaire à l inhibition des noyaux constricteurs parasympathiques du mésencéphale [37, 38]. Chez l homme anesthésié au propofol ou au desflurane, le RDD persiste malgré l adjonction d inhibiteurs sympathiques administrés par voie locale (collyre au dapripazole) ou générale (esmolol) [39, 40]. Par ailleurs, après administration d un inhibiteur topique muscarinique (tropicamide) il persiste une discrète surdilatation pupillaire après stimulation nociceptive. Il semble donc bien que le RDD sous anesthésie générale (au moins sous desflurane) soit indépendant du système sympathique, l implication du système parasympathique reste encore incertaine. De façon schématique, sous anesthésie générale hypnotique réalisée par du propofol, du sevoflurane, du desflurane ou de l isoflurane, administrés à des doses usuelles, on observe en condition de base sans stimulation nociceptive, un myosis stable ne variant quasiment pas dans un range de concentrations compatibles avec l intervalle thérapeutique habituel d utilisation clinique. Dans ces conditions une stimulation nociceptive notable par exemple une stimulation tétanique ou encore une incision cutanée, induit une dilatation pupillaire réflexe très rapide, précédant la réponse hémodynamique si celle-ci existe [41] (Figure 5). La latence de cette réponse pupillaire est de l ordre de 700 msec, suggérant une médiation par des fibres nerveuses A-delta et une probable interaction avec des réseaux cortico-thalamique [42]. Cette réponse pupillaire se traduit en l absence de morphinique, et pour une stimulation de type chirurgicale ou pseudo-chirurgicale (tétanos électrique) par des variations de diamètre pupillaire, de l ordre de 200 %. Chez le sujet sain et éveillé, l administration d un morphinique se traduit par une constriction pupillaire, ces variations du diamètre pupillaire peuvent être utilisées pour évaluer la pharmacodynamie et la pharmacocinétique des différents morphiniques et dérivés [43, 44]. Chez le sujet anesthésié, l administration d un morphinique (alfentanil, remifentanil, fentanyl, morphine ) diminue de façon dose dépendante le RDD [41, 45-48]. Lorsque la stimulation nociceptive persiste comme pendant une intervention chirurgicale, la dilatation pupillaire réapparaît à la fin de la durée d action du morphinique utilisé. En chirurgie cardiaque, lors d une perfusion

13 Douleur - anesthésie locorégionale 55 continue de remifentanil à débit constant, le diamètre pupillaire augmente sensiblement et permet de visualiser des phénomènes rapides de tolérance aiguë au remifentanil [49]. Sous anesthésie générale le myosis observé pourrait être lié à l activité isolée du noyau PC parasympathique (inhibition sympathique associée), la stimulation nociceptive médiée par des réseaux supraspinaux entraînerait une inhibition de cette activité constrictrice, conduisant à une dilatation pupillaire passive. L inhibition du RDP par les morphiniques ne semble pas liée à un effet direct sur le noyau parasympathique [50], elle pourrait être l expression d un effet inhibiteur des morphiniques sur la transmission de l information nociceptive. Figure 5 : Pupillométrie [41] Variations du diamètre pupillaire observées lors de l'incision chirurgicale, chez des enfants de 2 à 16 ans, anesthésiés par du sévoflurane + N 2 O (1,5 MAC). La dilatation pupillaire est sub-maximale en 30 secondes de l'ordre de 150 %, alors que des variations hémodynamiques ne sont pas significatives. L'injection d'alfentanil est associée à une inhibition rapide de cette dilatation pupillaire. Plusieurs travaux ont étudié l influence des drogues couramment utilisées en anesthésie sur le RDD : les curares, dépourvus d effet sur les muscles lisses, ne modifient pas le RDD [51]. Dans le même sens, la lidocaïne utilisée à des concentrations plasmatiques proches de celles retrouvées lors de l anesthésie péridurale n influe pas sur la réponse pupillaire déclenchée par une stimulation électrique nociceptive [52]. A l inverse les antiémétiques, antagonistes dopaminergiques D2, tels que le métoclopramide et le dropéridol inhibent le RDD, transitoirement pour le premier, et de façon plus prolongée pour le second. Par contre l ondansétron, un antagoniste sélectif des récepteurs 5HT3 n a lui aucun effet sur la réponse pupillaire [53]. La dexmedetomidine, puissant agoniste alpha2 adrénergique, diminue le RDD d environ 60 %, chez le sujet anesthésié au propofol, alfentanil et N 2 O [54]. Chez le sujet anesthésié au desflurane, l augmentation brutale et importante de la concentration inspirée (4-8 %) induit une dilatation pupillaire rapide, qui est inhibée par l administration de clonidine ou de fentanyl, et non modifiée par l esmolol ; ces caractéristiques sont proches du RDD [48].

14 56 MAPAR 2012 Chez le sujet sous anesthésie générale et bénéficiant d une anesthésie périmédullaire, l évaluation de la réponse pupillaire, lors de stimulations nociceptives étagées, permet de déterminer le niveau supérieur du bloc sensitif [55, 56]. Chez l enfant prépubère, la détermination de la concentration alvéolaire minimale de sévoflurane associée à l inhibition du RDD, retrouve des valeurs élevées correspondant à 2MAC chirurgicales et ainsi proches de la MAC BAR. On peut noter que le RDD persiste alors que l activité électrique corticale (EEG et BIS) est totalement inhibée. Par contre chez l enfant pubère ou jeune adulte, la concentration alvéolaire minimale de sévoflurane associée à l inhibition du RDD, est plus faible de l ordre de 1,5 MAC, et associée à une activité corticale qui n est que partiellement inhibée [57]. Enfin sous anesthésie aux halogénés comme chez le sujet vigile, la dilatation pupillaire augmente de façon linéaire avec l intensité du stimulus (Figure 6) [58]. Ainsi même si les inter-relations morphiniques, douleur, et diamètre pupillaire ne sont pas encore clairement élucidées, la pupille pourrait apparaître comme une fenêtre pharmacodynamique cérébrale sous corticale permettant une certaine évaluation de l effet analgésique des agents anesthésiques. Figure 6 : Pupillométrie 2 [58] Variations moyennes du diamètre pupillaire (DP) observées lors de stimulations tétaniques d'intensité croissante. La dilatation pupillaire en réponse au stress nociceptif, augmente avec l'intensité du stimulus (tétanique), et de façon plus marquée que la réponse en fréquence cardiaque (FC). 4. Cortex : monitoring de l EEG Chez un sujet anesthésié, non conscient, l intégration corticale est a priori impossible. Néanmoins, selon le degré d inhibition des structures sous corticales il peut exister une réponse neurovégétative ou hormonale au stress nociceptif. Cette réponse au stress, a été évoquée comme ayant des effets délétères en termes de morbidité à la fois à court terme en ce qui concerne les manifesta-

15 Douleur - anesthésie locorégionale 57 tions cardiovasculaires d activation sympathique et/ou à moyen terme en ce qui concerne la réponse hormonale (cortisol, GH et catécholamines) Dans le sens d une persistance possible de l intégration nociceptive sous corticale sous anesthésie purement hypnotique, des études animales ont mis en évidence des modifications cellulaires et géniques induites par des stimulations nociceptives chez des rats anesthésiés au methoxyflurane [59]. Chez l homme anesthésié au propofol, Hofbauer met en évidence la persistance d une activité dans les cortex somesthésique secondaire et insulaire alors qu il existe une perte de conscience et une absence d activité du relais thalamique [60]. Ces données même si elles sont parcellaires et insuffisantes pour affirmer la possibilité d une trace mnésique nociceptive sous anesthésie générale, suggèrent qu un cerveau non conscient n est pas un cerveau inactif. Ainsi une stimulation nociceptive chez un sujet non conscient, pourrait être associée à un stress responsable d une trace mnésique et/ou émotionnelle. Les deux principaux moniteurs dits de «profondeur d anesthésie», basés sur une analyse du signal EEG cortical, sont l index bispectral (BIS) et l entropie. Le BIS est calculé selon un algorithme non divulgué, mais validé statistiquement par des corrélations entre des échelles cliniques de sédation et des concentrations d agent hypnotiques. A l origine du calcul de l index bispectral, l analyse spectrale (qui permet le calcul du bêta ratio), l analyse bi-spectrale qui grossièrement estime le degré de synchronisation des oscillations entre elles, et l analyse temporelle avec la mesure des périodes de tracé plat ou presque plat. La mesure de l entropie spectrale est basée sur un algorithme rendu public qui estime la prédictibilité et la régularité du signal [61]. Le moniteur de l entropie fournit deux mesures numériques qui diffèrent par l intervalle de fréquence dans lequel elles sont calculées : La State Entropy ou SE dont la valeur varie de 0 (EEG plat) à 91 (éveil) est calculée sur un intervalle de fréquences de 0 à 32 Hz et reflète les oscillations classiques de l EEG. La Response Entropy ou RE calculée sur un intervalle de fréquences de 0 à 47 Hz, c est-à-dire au-delà de la fréquence de l EEG de manière théoriquement à inclure la bande de fréquences correspondant à l EMG et aux contractions musculaires infracliniques. Ainsi, si l influx nociceptif n est pas bloqué par des doses suffisantes d antalgiques, ou par des doses importantes d hypnotiques (inhibition centrale sous-corticale, interruption des boucles cortico-sous-corticales), il atteint le cortex où il induit des modifications du tracé EEG. Ce phénomène d activation des neurones corticaux lors d un stress survenant pendant le sommeil physiologique ou anesthésique est souvent qualifié d éveil cortical [62]. Ces modifications, à type d accélération du tracé (augmentation des fréquences rapides, diminution des fréquences lentes) [63] se traduisent par une élévation des indices dérivés de l EEG tels que le BIS ou l entropie (SE) [64]. Plus précisément, c est la stimulation sympathique induite au niveau sous-cortical par le message nociceptif qui va activer les zones corticales concernées : une injection de 15 µg d adrénaline fait monter le BIS de 65 à 80 chez des patients sous propofol à 3 µg.ml -1 [65]. En conditions d hypnose stationnaires, avec BIS à 40-60, Guignard montre qu une stimulation douloureuse intense induit une élévation du BIS de 60 %, qui est inhibée de façon dose-dépendante par une perfusion de remifentanil. Dans une autre étude [66] réalisée sur des patients de réanimation en conditions stables

16 58 MAPAR 2012 avec BIS initial à 60, l élévation du BIS à 80 provoquée par une aspiration trachéale est abolie par un bolus préalable de 15 µg.kg -1 d alfentanil. Il est intéressant de noter que des doses importantes de propofol sans morphinique (AIVOC, cible 4-6 µg.ml -1 ) parviennent également à inhiber l élévation du BIS lors d une stimulation douloureuse standardisée chez le volontaire sain [67]. Il en est de même pour le sévoflurane : à 1 MAC, le BIS, la fréquence cardiaque et la pression artérielle s élèvent lors d une stimulation tétanique standardisée, mais ces effets ne sont plus observés à 1,5 MAC [68]. Enfin, les potentiels évoqués somesthésiques ont récemment connu un regain d intérêt, avec des modifications de latence et d amplitudes observées de façon spécifique lors de stimulations électriques douloureuses standardisées dans un contexte de chirurgie cardiaque, et abolies par l injection de remifentanil [69]. Toutefois, les multiples artefacts et la vulnérabilité de ces réponses à certains agents anesthésiques (halogénés, protoxyde d azote) limitent grandement les possibilités offertes par ce type de monitoring. Si les moniteurs dérivés de l EEG permettent dans certaines conditions d appréhender la stimulation douloureuse, ils ne donnent pas un bon reflet du niveau d imprégnation morphinique, autrement dit de l analgésie. Les valeurs de probabilité de prédiction du BIS pour un mouvement après une stimulation nociceptive sont proches de 0,5 [70]. A très fortes doses, les morphiniques induisent un ralentissement du tracé EEG (ondes plus lentes et plus amples) : le BIS diminue de 90 à 35 chez le volontaire sain après 100 µg.kg -1 d alfentanil administrés sur 5 minutes [71]. Mais les morphiniques seuls aux doses usuelles d anesthésie ne modifient pas le tracé EEG. Ils diminuent de façon marquée et dose dépendante l ED50 du propofol ou la MAC du sevoflurane, mais ne modifient pas l aspect de la relation BIS-propofol : après dix minutes de perfusion continue de fentanyl (1,5 ng.ml -1 ), de sufentanil (0,2 ng.ml -1 ), de remifentanil (6 ng.ml -1 ) ou d alfentanil (100 ng.ml -1 ), les valeurs de BIS sont plus basses que sous propofol seul, mais la corrélation BIS-Propofol (1, 2 puis 4 µg.ml -1 ) n est pas modifiée [72]. La «response entropy» (RE), initialement conçue pour monitorer l analgésie peropératoire, n a pas fait la preuve de son utilité dans cette indication, et ne permettait qu une mauvaise prédictibilité des réponses hémodynamiques ou motrices à la stimulation douloureuse [73]. Conclusion De la périphérie jusqu au cortex, l influx nociceptif peut être détecté par les réactions physiologiques qu il provoque, de façon plus ou moins spécifique selon le type de monitoring utilisé. Ainsi, il est aujourd hui possible, dans une certaine mesure, de monitorer la nociception. La lourdeur ou l invasivité de certains dispositifs rend toutefois leur usage inadapté en pratique clinique quotidienne. Le véritable enjeu se situe actuellement en amont de l influx nociceptif : il s agit désormais plutôt d assurer une analgésie suffisante pour bloquer la formation même d un message nociceptif. Le moniteur idéal quantifierait la balance analgésie-nociception, et nous permettrait de prédire l absence de réactivité à une stimulation douloureuse donnée. Certaines des technologies développées pour la détection de la nociception cherchent d ores et déjà à élaborer des index ou des algorithmes permettant d évoluer vers la prédiction. Aucun outil n a cependant encore été formellement validé dans cette indication.

17 Douleur - anesthésie locorégionale 59 Références bibliographiques [1] Cechetto D, Gelb AW. The amygdala and cardiovascular control. J Neurosurg Anesthesiol 2001;13(4):285-7 [[2] LeDoux JE. Brain mechanisms of emotion and emotional learning. Curr Opin Neurobiol 1992;2(2):191-7 [[3] Peyron R, Laurent B, Garcia-Larrea L. Functional imaging of brain responses to pain. A review and meta-analysis (2000). Neurophysiol Clin 2000;30(5): [[4] Schnitzler A, Ploner M. Neurophysiology and functional neuroanatomy of pain perception. J Clin Neurophysiol 2000;17(6): [5] Jinks SL, Bravo M, Hayes SG. Volatile anesthetic effects on midbrain-elicited locomotion suggest that the locomotor network in the ventral spinal cord is the primary site for immobility. Anesthesiology 2008;108(6): [6] Rampil IJ. Anesthetic potency is not altered after hypothermic spinal cord transection in rats. Anesthesiology 1994;80(3): [7] Rampil IJ, Mason P, Singh H. Anesthetic potency (MAC) is independent of forebrain structures in the rat. Anesthesiology 1993;78(4): [8] Sonner JM, Antognini JF, Dutton RC, Flood P, Gray AT, Harris RA, et al. Inhaled anesthetics and immobility: mechanisms, mysteries, and minimum alveolar anesthetic concentration. Anesth Analg 2003;97(3): [9] Antognini JF, Schwartz K. Exaggerated anesthetic requirements in the preferentially anesthetized brain. Anesthesiology 1993;79(6): [10] Borges M, Antognini JF. Does the brain influence somatic responses to noxious stimuli during isoflurane anesthesia? Anesthesiology 1994;81(6): [11] Mourisse J, Lerou J, Struys M, Zwarts M, Booij L. Multi-level approach to anaesthetic effects produced by sevoflurane or propofol in humans: 2. BIS and tetanic stimulus-induced withdrawal reflex. Br J Anaesth 2007;98(6): [12] Donadio V, Montagna P, Pennisi M, Rinaldi R, Di Stasi V, Avoni P, et al. Agrypnia Excitata: a microneurographic study of muscle sympathetic nerve activity. Clin Neurophysiol 2009;120(6): [13] Korhonen I, Yli-Hankala A. Photoplethysmography and nociception. Acta Anaesthesiol Scand 2009;53(8): [14] Seitsonen ER, Korhonen IK, van Gils MJ, Huiku M, Lotjonen JM, Korttila KT, et al. EEG spectral entropy, heart rate, photoplethysmography and motor responses to skin incision during sevoflurane anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 2005;49(3): [15] Murray WB, Foster PA. The peripheral pulse wave: information overlooked. J Clin Monit 1996;12(5): [16] Rantanen M, Yli-Hankala A, van Gils M, Ypparila-Wolters H, Takala P, Huiku M, et al. Novel multiparameter approach for measurement of nociception at skin incision during general anaesthesia. Br J Anaesth 2006;96(3): [17] Huiku M, Uutela K, van Gils M, Korhonen I, Kymalainen M, Merilainen P, et al. Assessment of surgical stress during general anaesthesia. Br J Anaesth 2007;98(4): [18] Ahonen J, Jokela R, Uutela K, Huiku M. Surgical stress index reflects surgical stress in gynaecological laparoscopic day-case surgery. Br J Anaesth 2007;98(4): [19] Gruenewald M, Meybohm P, Ilies C, Hocker J, Hanss R, Scholz J, et al. Influence of different remifentanil concentrations on the performance of the surgical stress index to detect a standardized painful stimulus during sevoflurane anaesthesia. Br J Anaesth 2009;103(4): [20] Kallio H, Lindberg LI, Majander AS, Uutela KH, Niskanen ML, Paloheimo MP. Measurement of surgical stress in anaesthetized children. Br J Anaesth 2008;101(3):383-9 [21] Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Eur Heart J 1996;17(3): [22] Porges SW. Cardiac vagal tone: a physiological index of stress. Neurosci Biobehav Rev 1995;19(2): [23] Ledowski T, Bein B, Hanss R, Paris A, Fudickar W, Scholz J, et al. Neuroendocrine stress response and heart rate variability: a comparison of total intravenous versus balanced anesthesia. Anesth Analg 2005;101(6):1700-5

18 60 MAPAR 2012 [24] Conte V, Guzzetti S, Porta A, Tobaldini E, Baratta P, Bello L, et al. Spectral analysis of heart rate variability during asleep-awake craniotomy for tumor resection. J Neurosurg Anesthesiol 2009;21(3):242-7 [25] Jeanne M, Logier R, De Jonckheere J, Tavernier B. Heart rate variability during total intravenous anesthesia: effects of nociception and analgesia. Auton Neurosci 2009;147(1-2):91-6 [26] Luginbuhl M, Ypparila-Wolters H, Rufenacht M, Petersen-Felix S, Korhonen I. Heart rate variability does not discriminate between different levels of haemodynamic responsiveness during surgical anaesthesia. Br J Anaesth 2007;98(6): [27] Logier R, Jeanne M, De Jonckheere J, Dassonneville A, Delecroix M, Tavernier B. PhysioDoloris: a monitoring device for analgesia / nociception balance evaluation using heart rate variability analysis. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc;2010: [28] Gjerstad AC, Wagner K, Henrichsen T, Storm H. Skin conductance versus the modified COMFORT sedation score as a measure of discomfort in artificially ventilated children. Pediatrics 2008;122(4):e [29] Roeggen I, Storm H, Harrison D. Skin conductance variability between and within hospitalised infants at rest. Early Hum Dev;87(1):37-42 [30] Gjerstad AC, Storm H, Hagen R, Huiku M, Qvigstad E, Raeder J. Comparison of skin conductance with entropy during intubation, tetanic stimulation and emergence from general anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 2007;51(1):8-15 [31] Storm H, Shafiei M, Myre K, Raeder J. Palmar skin conductance compared to a developed stress score and to noxious and awakening stimuli on patients in anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 2005;49(6): [32] Storm H. Skin conductance and the stress response from heel stick in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;83(2):F143-7 [33] Harrison D, Boyce S, Loughnan P, Dargaville P, Storm H, Johnston L. Skin conductance as a measure of pain and stress in hospitalised infants. Early Hum Dev 2006;82(9):603-8 [34] Ellermeier W, Westphal W. Gender differences in pain ratings and pupil reactions to painful pressure stimuli. Pain 1995;61(3):435-9 [35] Chapman CR, Oka S, Bradshaw DH, Jacobson RC, Donaldson GW. Phasic pupil dilation response to noxious stimulation in normal volunteers: relationship to brain evoked potentials and pain report. Psychophysiology 1999;36(1):44-52 [36] Yang LL, Niemann CU, Larson MD. Mechanism of pupillary reflex dilation in awake volunteers and in organ donors. Anesthesiology 2003;99(6): [37] Loewenfeld IE. Mechanisms of reflex dilatation of the pupil; historical review and experimental analysis. Doc Ophthalmol Proc Ser 1958;12: [38] Bonvallet M, Zbrozyna A. [Reticular Control of the Autonomic System, and Particularly, the Sympathetic and Parasympathetic Innervation of the Pupil]. Arch Ital Biol 1963;101: [39] Larson MD, Sessler DI, Washington DE, Merrifield BR, Hynson JA, McGuire J. Pupillary response to noxious stimulation during isoflurane and propofol anesthesia. Anesth Analg 1993;76(5): [40] Larson MD, Tayefeh F, Sessler DI, Daniel M, Noorani M. Sympathetic nervous system does not mediate reflex pupillary dilation during desflurane anesthesia. Anesthesiology 1996;85(4): [41] Constant I, Nghe MC, Boudet L, Berniere J, Schrayer S, Seeman R, et al. Reflex pupillary dilatation in response to skin incision and alfentanil in children anaesthetized with sevoflurane: a more sensitive measure of noxious stimulation than the commonly used variables. Br J Anaesth 2006;96(5):614-9 [42] Larson MD, Berry PD, May J, Bjorksten A, Sessler DI. Latency of pupillary reflex dilation during general anesthesia. J Appl Physiol 2004;97(2): [43] Fliegert F, Kurth B, Gohler K. The effects of tramadol on static and dynamic pupillometry in healthy subjects--the relationship between pharmacodynamics, pharmacokinetics and CYP2D6 metaboliser status. Eur J Clin Pharmacol 2005;61(4): [44] Knaggs RD, Crighton IM, Cobby TF, Fletcher AJ, Hobbs GJ. The pupillary effects of intravenous morphine, codeine, and tramadol in volunteers. Anesth Analg 2004;99(1): [45] Barvais L, Engelman E, Eba JM, Coussaert E, Cantraine F, Kenny GN. Effect site concentrations of remifentanil and pupil response to noxious stimulation. Br J Anaesth 2003;91(3):347-52

19 Douleur - anesthésie locorégionale 61 [46] Larson MD, Berry PD. Supraspinal pupillary effects of intravenous and epidural fentanyl during isoflurane anesthesia. Reg Anesth Pain Med 2000;25(1):60-6 [47. Larson MD, Kurz A, Sessler DI, Dechert M, Bjorksten AR, Tayefeh F. Alfentanil blocks reflex pupillary dilation in response to noxious stimulation but does not diminish the light reflex. Anesthesiology 1997;87(4): [48] Daniel M, Larson MD, Eger EI, 2nd, Noorani M, Weiskopf RB. Fentanyl, clonidine, and repeated increases in desflurane concentration, but not nitrous oxide or esmolol, block the transient mydriasis caused by rapid increases in desflurane concentration. Anesth Analg 1995;81(2):372-8 [49] Coquin J, Tafer N, Mazerolles M, Pouquet O, Pfeiff R, Richebe P, et al. [Pupillary dilatation monitoring to evaluate acute remifentanil tolerance in cardiac surgery]. Ann Fr Anesth Reanim 2009;28(11):930-5 [50] Larson MD. Mechanism of opioid-induced pupillary effects. Clin Neurophysiol 2008;119(6): [51] Gray AT, Krejci ST, Larson MD. Neuromuscular blocking drugs do not alter the pupillary light reflex of anesthetized humans. Arch Neurol 1997;54(5): [52] Larson MD, Kurz A, Sessler DI, Dechert M, Tayefeh F, Bjorksten AR. Lidocaine does not depress reflex dilation of the pupil. Reg Anesth 1997;22(5):461-5 [53] Larson MD. The effect of antiemetics on pupillary reflex dilation during epidural/general anesthesia. Anesth Analg 2003;97(6): [54] Larson MD, Talke PO. Effect of dexmedetomidine, an alpha2-adrenoceptor agonist, on human pupillary réflexes during general anaesthesia. Br J Clin Pharmacol 2001;51(1):27-33 [55] Emery J, Ho D, MacKeen L, Heon E, Bissonnette B. Pupillary reflex dilation and skin temperature to assess sensory level during combined general and caudal anesthesia in children. Paediatr Anaesth 2004;14(9): [56] Huybrechts I, Barvais L, Ducart A, Engelman E, Schmartz D, Koch M. Assessment of thoracic epidural analgesia during general anesthesia using pupillary reflex dilation: a preliminary study. J Cardiothorac Vasc Anesth 2006;20(5):664-7 [57] Bourgeois E, Sabourdin N, Louvet N, Donette FX, Guye ML, Constant I. Minimal alveolar concentration of sevoflurane inhibiting the reflex pupillary dilatation after noxious stimulation in children and young adults. Br J Anaesth [58] Louvet N, Sabourdin N, Giral T, Constant I Evolution of the pupillary dilatation reflex, of the analgesia-nociception index and of heart rate variations during tetanic stimulations of increasing intensity, in children and adults. Anesthesiology 2011;A829 [59] Rodella L, Rezzani R, Gioia M, Tredici G, Bianchi R. Expression of Fos immunoreactivity in the rat supraspinal regions following noxious visceral stimulation. Brain Res Bull 1998;47(4): [60] Hofbauer RK, Fiset P, Plourde G, Backman SB, Bushnell MC. Dose-dependent effects of propofol on the central processing of thermal pain. Anesthesiology 2004;100(2): [61] Viertio-Oja H, Maja V, Sarkela M, Talja P, Tenkanen N, Tolvanen-Laakso H, et al. Description of the Entropy algorithm as applied in the Datex-Ohmeda S/5 Entropy Module. Acta Anaesthesiol Scand 2004;48(2): [62] Krieger J, Schroder C, Erhardt C. [Cortical arousal, autonomic arousal. Evaluation techniques and clinical importance]. Rev Neurol (Paris) 2003;159(11 Suppl):6S [63] Drewes AM, Nielsen KD, Arendt-Nielsen L, Birket-Smith L, Hansen LM. The effect of cutaneous and deep pain on the electroencephalogram during sleep--an experimental study. Sleep 1997;20(8): [64] Li D, Miaskowski C, Burkhardt D, Puntillo K. Evaluations of physiologic reactivity and reflexive behaviors during noxious procedures in sedated critically ill patients. J Crit Care 2009;24(3):472 e9-13 [65] Andrzejowski J, Sleigh JW, Johnson IA, Sikiotis L. The effect of intravenous epinephrine on the bispectral index and sedation. Anaesthesia 2000;55(8):761-3 [66] Brocas E, Dupont H, Paugam-Burtz C, Servin F, Mantz J, Desmonts JM. Bispectral index variations during tracheal suction in mechanically ventilated critically ill patients: effect of an alfentanil bolus. Intensive Care Med 2002;28(2):211-3 [67] Iselin-Chaves IA, Flaishon R, Sebel PS, Howell S, Gan TJ, Sigl J, et al. The effect of the interaction of propofol and alfentanil on recall, loss of consciousness, and the Bispectral Index. Anesth Analg 1998;87(4):949-55

20 62 MAPAR 2012 [68] Sandin M, Thorn SE, Dahlqvist A, Wattwil L, Axelsson K, Wattwil M. Effects of pain stimulation on bispectral index, heart rate and blood pressure at different minimal alveolar concentration values of sevoflurane. Acta Anaesthesiol Scand 2008;52(3):420-6 [69] Zanatta P, Messerotti Benvenuti S, Bosco E, Baldanzi F, Longo C, Palomba D, et al. Intraoperative neurophysiological monitoring of the afferent pain pathway in cardiac surgery patients. Clin Neurophysiol;122(10): [70] Rehberg B, Grunewald M, Baars J, Fuegener K, Urban BW, Kox WJ. Monitoring of immobility to noxious stimulation during sevoflurane anesthesia using the spinal H-reflex. Anesthesiology 2004;100(1):44-50 [71] Billard V, Gambus PL, Chamoun N, Stanski DR, Shafer SL. A comparison of spectral edge, delta power, and bispectral index as EEG measures of alfentanil, propofol, and midazolam drug effect. Clin Pharmacol Ther 1997;61(1):45-58 [72] Lysakowski C, Dumont L, Pellegrini M, Clergue F, Tassonyi E. Effects of fentanyl, alfentanil, remifentanil and sufentanil on loss of consciousness and bispectral index during propofol induction of anaesthesia. Br J Anaesth 2001;86(4):523-7 [73] Weil G, Passot S, Servin F, Billard V. Does spectral entropy reflect the response to intubation or incision during propofol-remifentanil anesthesia? Anesth Analg 2008;106(1):152-9, table of contents