Nouveaux anticoagulants de la MTEV: encore du neuf

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1 Nouveaux anticoagulants de la MTEV: encore du neuf Dr Florence Parent Service de Pneumologie et Soins Intensifs Hôpital Bicêtre, AP- HP Inserm U999. Université Paris- Sud

2 DéclaraCon de liens d intérêts Bayer (rivaroxaban) Boehringer (dabigatran) Pfizer (apixaban) Daiichi- Sankyo (edoxaban) Leo Pharma (Cnzaparine)

3 Rivaroxaban (Xarelto ): AMM pour le traitement de la TVP et de l EP non grave

4 Les études Einstein Randomized, open-label, event-driven, non inferiority study Non inferiority margin: 2.0 Predefined treatment period of 3, 6, or 12 months Confirmed DVT without symptomatic PE Day 1 N=3449 Day 21 Rivaroxaban 15 mg bid Confirmed PE ± symptomatic DVT R N=4833 Enoxaparin bid for at least 5 days + VKA INR 2.5 (INR range 2 3) Rivaroxaban 20 mg od 30-day post-study treatment period The Einstein Investigators NEJM 2010;363: The Einstein-PE Investigators NEJM 2012;366:

5 Rivaroxaban (Xarelto ): Traitement de la TVP et de l EP non grave Inhibiteur spécifique direct du facteur Xa, par voie orale, sans surveillance biologique Dose: 15 mg x 2 / jour, pendant 3 semaines, puis 20 mg / jour en 1 prise Contre- indicacon: insuffisance rénale sévère (Cl Creat < 15 ml/min) Efficacité: non infériorité par rapport au traitement convenconnel (HBPM AVK) Saignements: IdenCque pour l ensemble des hémorragies Moins d hémorragies majeures

6 EINSTEIN PE: pacents ITT population Rivaroxaban Enoxaparine/AVK (n=2419) (n=2413) Hommes, % Age, moyenne, ans Indice masse corporelle, moyenne, kg/m Clairance crea=nine, % <30 ml/min 0.2 < ml/min ml/min ml/min Cancer ac=f, % ATCD MTEV, % Durée de traitement prévue, % 3 mois mois mois Extension anatomique de l EP, % Limitée (1 lobe, obstruccon 25%) Intermédiaire Extensive (mulc- lobaires, obstruccon >25%)

7 EINSTEIN PE: critère principal d efficacité 3.0 Cumulative event rate (%) Time to event (days) Rivaroxaban N=2419 Enoxaparin/VKA N=2413 HR=1.12; p= (non-inferiority) Number of pa=ents at risk Rivaroxaban Enoxaparin/VKA ITT population

8 EINSTEIN PE: critère principal de tolérance: saignements majeurs + cliniquement significacfs Cumulative event rate (%) Number of pa=ents at risk Safety population 15 Enoxaparin/VKA 14 N= Rivaroxaban 10 N= Rivaroxaban Enoxaparin/VKA HR (95% CI) 5 n/n (%) n/n (%) p- value ( ) 249/2412 (10.3) 274/2405 (11.4) 2 p= Time to event (days) Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

9 EINSTEIN PE: saignements majeurs Rivaroxaban n/n (%) Enoxaparin/VKA n/n (%) HR (95% CI) p- value /2412 (1.1) 52/2405 (2.2) 0.49 ( ) p= Cumulative event rate (%) Time to event (days) Enoxaparin/VKA N=2405 Rivaroxaban N=2412 Number of pa=ents at risk Rivaroxaban Enoxaparin/VKA Safety population

10 EINSTEIN DVT et PE: analyse poolée chez les pacents fragiles* Evènement Récidive ETEV Rivaroxaban Enoxaparine/AVK HR (95% CI) n/n % n/n % Fragile 21/ / Non- fragile 65/ / ( ) 0.98 ( ) Saignement majeur Fragile 10/ / Non- fragile 30/ / ( ) 0.80 ( ) *Age >75 ans ou CrCl <50 ml/min ou poids 50 kg

11 Quels nouveaux anticoagulants oraux: PTH / PTG FA non valvulaire MTEV En cas d insuffisance rénale Dabigatran (Pradaxa ) Dose: 75 ou 110 mg x 2 AMM: 03/2008 Disponibilité: 12/2008 ASMR: V Dose: 110 ou 150 mg x 2 AMM: Disponibilité: 08/2012 ASMR: V CI si clearance < 30 ml/min Rivaroxaban (Xarelto ) Dose: 10mg x 1 AMM: 09/2008 Disponibilité: 05/2009 ASMR: V Dose: 20 mg x 1 (ou 15 mg/j) AMM: 12/2011 Disponibilité : 09/2012 ASMR: V Dose: 15mg x 2/3sem, puis 20mgx1 AMM: ASMR: V CI si clearance < 15 ml/min AdaptaBon entre 15 et 50 ml/min

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13 Table 1: Demographic data Total France Germany Italy Spain UK (N=7243) (N=1532) (N=1771) (N=1888) (N=858) (N=1194) Age [years] (mean) Male (%) Height [cm] (mean) Weight [kg] (mean) Body Mass Index [kg/m2] (mean) % of pts 16.8 % in Fra Obesity (BM had coronary A previous is failure in 21.3 The mean C score was 2. Le syndicat des jeunes biologistes médicaux «Crent la sonneue d'alarme» en cricquant l'usage croissant de ces NACO car «l'absence d'ancdote dis- po- nible fait de ces molé- cules une bombe à retardement». Une mise en garde Therapeutic A rhythm con très inquiétante que rejeue en bloc l'agence du médicament % of patients (ANSM). «Il n'y a aucun nouvel élément qui juscfie une Despite this proportion of alerte ou qui remeurait en cause le niveau de risque de ces Germany, 75 nouveaux médicaments» affirme le Dr Lozi Boudali, en The type of V charge de ce type de médicament à l'ansm. in UK and Ita acenocouma Table 2: Risk factors Total France Germany Italy Spain UK (N=7243) (N=1532) (N=1771) (N=1888) (N=858) (N=1194) Hypertension (%) Diabetes mellitus (%) Obesity (%) Coronary artery disease (%) Prior stroke (%) Heart failure (%) CHA 2 DS 2 -VASc score (mean) HAS-BLED score (mean) Percentage of patients 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% LE HEUZEY J.Y. et al. ESC 2013"

14 Dabigatran : Alerte Japonaise dans la FA (été 2011) Depuis l autorisation au Japon en janvier 2011 dans la FA (Pradaxa 220 mg/j) : 6 décès par complication hémorragique ; 4 F et 2M, âgés (76 à 100 ans) ; petits poids : 4 patients < 45 kg. Dans un cas, le rôle du dabigatran est exclu car hémorragie digestive après relais par AVK. Délai < 3 semaines après l introduction du Pradaxa Facteurs de risque : 3 insuffisances rénales (dont deux Clairance créat < 30 ml/min = CI), 2 traitements concomitants par aspirine. Un cas d hématome d évolution défavorable en hémorragie digestive malgré diminution de dose à 150 mg/j.

15 PRADAXA et XARELTO Suivi naconal de pharmacovigilance Commission de suivi du bénéfice/risque des produits de santé - ANSM 26 novembre 2013 P. Lainé- Cessac, CRPV d'angers A. Lillo- Le louët, CRPV HEGP

16 Historique du suivi naconal de Pharmacovigilance *05/2009 : Xarelto Chir Ortho *08-09/2012 : Xarelto FA, TVP, EP *12/2008 : Pradaxa Chir Ortho *08/2012 : Pradaxa FA 1 er suivi de PV CNPV 07/2010 Tous les cas : chir ortho 2 ème suivi de PV CTPV 02/2013 Tous les cas : Indic Chir ortho Indic. Med 3 ème suivi de PV CTPV 11/2013 Cas graves : Indic Chir ortho Indic. Med *Date de mise à disposicon en France

17 Méthodologie commune du suivi Échanges laboratoires /CRPV tous les mois Recherche doublons Critères d'exclusion Réévaluation de tous les cas français graves issus de la notification spontanée, de la commercialisation au 31/08/2013 Répartition des cas selon l indication chirurgicale ou médicale. Définitions des hémorragies et des ETE majeurs similaires à celle des essais cliniques. Analyse des PSURs Recherche bibliographique

18 PGR PRADAXA Risque identifié : hémorragies Risques potentiels : l Atteinte hépatique l Anaphylaxie Risque théorique : l SCA Interactions médicamenteuses (IAM) Description de la population traitée Autres points : l Surdosage (prise en charge) l mésusage l Abus l Utilisation en pédiatrie XARELTO Risque identifié : hémorragies Risques potentiels : l Atteinte hépatique l Atteinte pancréatique l Atteinte rénale Études de cohorte observationnelle l XAMOS l XANTUS l XALIA Études d'utilisation (UK, NL, DE) Informations manquantes l Patients ClCr < 30 ml/mn l Grossesse et allaitement l Surdosage (prise en charge) l IAM

19 Rapport ansm, novembre 2013 (données Celtipharm) DDJ= doses définies journalières

20 Rapport ansm, novembre 2013 (données Celtipharm) DDJ= doses définies journalières

21 Evolution trimestrielle des ventes des NACO par rapport aux ventes totales des anticoagulants oraux (janvier 2008 septembre 2013). Rapport ansm, novembre 2013 (données Celtipharm) AVK 70% NACO 30%

22 Résultats globaux PRADAXA 1624 cas retenus 857 F, 755 H, 12 U âge moyen 77 ± 10 ans Indication conforme à AMM dans 97% des cas Effets inattendus : 34% des cas Décès 175 cas (11% des cas) : Âge: 80 ± 10 ans Indication: FA dans 61% des décès Hémorragies: 116 = 66% des décès ETE : 12,5% des décès XARELTO 1566 cas retenus 814 F, 748 H, 4 U âge moyen 72 ± 14 ans Indication conforme à AMM dans 95% des cas Effets inattendus : 32% des cas Décès 127 cas (8% des cas) : Âge: 79 ans [43-94] Indication: médicale dans 77% des décès Hémorragies: 82 = 65% des décès (49 HIC, 16 HD) ETE : 19% des décès

23 Les hémorragies (hors décès) 802 cas (55% des cas hors décès) F 52,4% ; âge moyen 79 ans ± 10 ans Indication FA : 62% 211 associées à une anémie (26% des hémorragies) Localisation des hémorragies : l Digestives : 48% l intracrâniennes : 9% PRADAXA Hémorragies majeures dans 52% des cas Médicaments associés susceptibles d'interaction dans 26% des cas Fonction rénale initiale et poids très peu renseignés 809 cas (57% des cas hors décès) F 50% ; âge moyen 72 ans ±14 ans Indication médicale : 71% 164 associées à une anémie (20% des hémorragies) Localisation des hémorragies : l Digestives : 29 % l intracrâniennes : 10% XARELTO Hémorragies majeures dans 42% des cas Médicaments associés susceptibles d'interaction dans 23% des cas Fonction rénale initiale et poids très peu renseignés

24 Répartition des Effets indésirables (EI) retenus (hors décès) PRADAXA : 1541 EI XARELTO : 1555 EI 3% 3% 5% 6% 2% 2% 2% 3% 1% 6% 4% 2% 4% 1% 2% 2% 4% 51% 1% 53% 22% EI hémorragiques ETE EI CV autres EI hématologiques EI cutanés digestifs EI hépatobiliaires EI généraux EI neuroψ EI rénaux EI divers 21%

25 Les hémorragies (fatales ou non) PRADAXA XARELTO 918 cas Localisation des hémorragies : l Digestives : % l intracrâniennes : % Hémorragies majeures dans % des cas Fonction rénale initiale et poids très peu renseignés 895 cas Localisation des hémorragies : l Digestives : 24 % l intracrâniennes : 13% Hémorragies majeures dans 46% des cas (416 cas) Fonction rénale initiale et poids très peu renseignés

26 Les effets thrombo-emboliques PRADAXA 356 cas (27% des cas hors décès) F 56%; âge moyen 71 ans 187 ETE veineux (52% des cas d'ete) l 61 EP, 47 TVP, 74 TV l Indication chirurgie 77% 168 ETE artériels (47%) l 99 AVC ou AIT, 29 IDM, 9 thrombus auriculaires, 14 thromboses autres l Indication FA : 77% ETE majeurs dans 79% des cas (168 artériels et 113 veineux) XARELTO 321 cas (22% des cas hors décès) F 60% ; âge moyen 71 ±12 ans 254 ETE veineux (79% des cas d'ete) l 88 EP, 152 TVP, 14 TV l Indication chirurgie 80% 64 ETE artériels (20%) l 44 AVC ou AIT,7 IDM,1 thrombus auriculaire, 12 thromboses autres l Indication médicale : 89% ETE majeurs dans 51% des cas (64 artériels et 101 veineux)

27 Autres effets d'intérêt PRADAXA Effets hépatiques : 78 cas (5,4% des cas hors décès) ; cytolyse biologique (51%) ; aucun cas très sévère Effets cutanés : 39 cas (2,7% des cas hors décès) l 12 réactions d hypersensibilité dont 2 DRESS l Purpura, purpura vasculaire, vascularite: 7 cas, dont 4 d évolution favorable à l arrêt de Pradaxa Effets rénaux : 39 cas (2,7% des cas hors décès); 19 cas d évolution favorable à l arrêt de Pradaxa Effets coronariens: 29 cas. Âge moyen: 76 ± 9 ans XARELTO Effets hépatiques : 68 cas (4% des cas hors décès). Aucun cas très sévère Effets cutanés : 60 cas (4% des cas hors décès) dont 20 inattendus : l DRESS : 1 l Vascularite et purpura vasculaire : 9 cas Effets rénaux : 34 cas (2% des cas hors décès) Effets pancréatiques : 0 Thrombopénies : 23 cas (1,5% des cas hors décès)

28 Dabigatran and Postmarketing Reports of Bleeding. MR Southworth et al. N Engl J Med 2013, 368;

29 Peut-on mieux appréhender le risque hémorragique en médecine courante? Comité technique de Pharmacovigilance (début d uclisacon a ): l Dabigatran: 802 hémorragies non fatales / 116 hémorragies fatales l Rivaroxaban: 809 hémorragies non fatales / 82 hémorragies fatales l Mais.non rapporté au nombre de pacents traités

30 Evolution trimestrielle des ventes des NACO par rapport aux ventes totales des anticoagulants oraux (janvier 2008 septembre 2013). Rapport ansm, novembre 2013 (données Celtipharm) AVK 70% NACO 30%

31 DDJ= doses définies journalières

32 Peut-on mieux appréhender le risque hémorragique en médecine courante? EvaluaCon par la CNAM des ventes, en 2013: l AVK 75% vs NACO 25% l 1M de patients traités par AVK, par NACO Sous AVK: a 5000 DC par hémorragie par an (BMJ 2001, obtenus par extrapolacon; pour pacents sous AVK). a Actuellement 1M de pacents sous AVK a 7000 décès par hémorragie / an Sous NACO: Mortalité par hémorragie en 2013 a 5-10% de déclaracon! 1 er semestre 2013: 62 décès pour le dabigatran a ProjecCon de 250 DC déclarés en 2013, dont 60% par hémorragies 150, sous NACO a Ce qui pourrait correspondre à en réalité? Calcul très grossier, mais absence de signal pour une surmortalité par saignement sous ces anccoagulants versus AVK

33 Conclusions Surveillance de l ANSM continue avec des rapports semestriels Meilleure évaluation de l incidence. Attention à la fonction rénale, à l association à d autres médicaments et sur les modalités de switch. Surveiller plus particulièrement : l Les effets cutanés l Les effets hépatiques l Les effets coronariens (Dabigatran) l Les réactions anaphylactoïdes (Rivaroxaban) ; les atteintes rénales (Dabigatran) DECLARER +++ Attention aux registres qui se constituent et risque de diminuer la notification spontanée.

34 Synthèse dans la MTEV EINSTEIN- DVT (3,6,12m) Rec.VTE events Major bleeds RIVA 15mg bid 3w, 20 od 36/1731 (2.1%) 14 (0.8%) Enoxaparin- VKA 51/1718 (3.0%) 20 (1.2%) EINSTEIN- PE (3,6,12m) RIVA 15mg bid 3w, 20 od 50/2419 (2.1%) 26 (1.1%)* Enoxaparin- VKA 44/2413 (1.8%) 52 (2.2%) RE- COVER (6m) Heps 9d, then DABI 150mg bid 30/1274 (2.4%) 20 (1.6%) Heps 9d, then warfarin 27/1265 (2.1%) 24 (1.9%)

35 N Engl J Med 2013 Etude randomisée en double aveugle 5395 pacents Apixaban: 10 mg x 2 / j, 7 jours, puis 5mg x 2 / j, 6 mois Enoxaparine, relais AVK

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38 critère principal d efficacité HR=0.84 [ ] (P<0.001

39 AMPLIFY: critère principal de tolérance: saignements majeurs RR 0.31 [0.17 to 0.55]; P<0.001 for superiority

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41 N Engl J Med 2013 Etude randomisée en double aveugle 4921 TVP et 3319 EP Traitement inical par héparine (au moins 5j) Edoxaban: 60 mg x 1 / j (ou 30 mg/j si clear 30 à 50, ou poids<60) Versus AVK

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43 HR 0.89 [ 0.70 to 1.13] P<0.001 for non inferiority).

44 Hokusai: critère principal de tolérance: saignements majeurs + cliniquement significacfs HR 0.81 [0.71 to 0.94] P = for superiority

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46 Subgroup analysis in Hokusai- VTE " Approximately 90% of PE pacents had a baseline NT- probnp level measured " In PE pacents with NT- probnp levels 500 pg/ml recurrent VTE occurred in 15 of 454 pacents (3.3%) who received edoxaban and in 30 of 484 pacents (6.2%) given warfarin (HR 0.52 [ ]) " Of the 1002 random sample of pacents measured by CT, approximately 35% had RV dysfunccon " Similar results were observed in pacents with RV dysfunccon on CT as in those with NT- probnp levels 500 pg/ml (HR 0.42 [ ]) The Hokusai- VTE InvesCgators. N Engl J Med 2013

47 Subgroup analysis in PE pa=ents with NT- probnp 500 pg/ml HR=0.52 (95% CI, ) 6.2% 3.3% 15/454 30/484 The Hokusai- VTE InvesCgators. N Engl J Med 2013

48 Synthèse dans la MTEV EINSTEIN- DVT (3,6,12m) Rec.VTE events Major bleeds RIVA 15mg bid 3w, 20 od 36/1731 (2.1%) 14 (0.8%) Enoxaparin- VKA 51/1718 (3.0%) 20 (1.2%) EINSTEIN- PE (3,6,12m) RIVA 15mg bid 3w, 20 od 50/2419 (2.1%) 26 (1.1%)* Enoxaparin- VKA 44/2413 (1.8%) 52 (2.2%) RE- COVER (6m) Heps 9d, then DABI 150mg bid 30/1274 (2.4%) 20 (1.6%) Heps 9d, then warfarin 27/1265 (2.1%) 24 (1.9%) AMPLIFY (6m) API 10mg bid 7d, 5 bid 59/2609 (2.3%) 15 (0.6%)* Enoxaparin- warfarin 71/2635 (2.7%) 49 (1.8%) HOKUSAI (3 to 12m OD) Edoxaban 60mg (30 Cl 30-50) 130/4118 (3.2%) 56 (1.4%) Heps 5d, warfarin 146/4122 (3.5%) 66 (1.6%)

49 Conclusions Le Rivaroxaban est dès maintenant une alternacve thérapeucque pour le traitement d emblée des EP non graves SimplificaCon du traitement des EP. HospitalisaCon plus courte. EducaCon thérapeucque à modifier mais à maintenir +++ Absence de surveillance biologique spécifique, mais proposer une surveillance de la fonccon rénale, en parcculier chez les pacents âgés et/ou porteurs de plusieurs pathologies et/ou traitements associés. Résultats comparables avec les autres ancx et le dabigatran Mais schémas thérapeucques différents

50 Rivaroxaban= Xarelto Contre- indicacons : Femme enceinte et allaitement I. hépacque sévère avec troubles de coagulacon I. Rénale sévère Non indicacons: Cancer accf Interférences médicamenteuses: Inhibiteurs : Ketokonazole, ritonavir, clarithromicine augmentent de 50% l effet Inducteurs : rifampicine, phenobarbital diminuent l effet de 50%

51 Rivaroxaban: pas de surveillance biologique INR très variable selon la thromblascne uclisée (standardisacon pour les AVK) Tests de dosage spécifique en cours de validacon, mais pas de seuil validé UCle dans des circonstances parcculières PAS D INDICATION EN ROUTINE CLINIQUE Sujet âgé et traitement prolongé: fonccon rénale??

52 PPSB Saignement sous Rivaroxaban AnCdote: en cours de développement Einstein: le risque de décéder d une hémorragie majeure est supérieur sous AVK que sous Rivaroxaban

53 Rivaroxaban (Xarelto ): AMM pour le traitement de l EP non grave Contre- indicacon: insuffisance rénale sévère (Cl Creat < 15 ml/min) Dans les études: pacents exclus si Cl Creat < 30 ml/min Dans les études pour la FA: une dose de 15 mg au lieu de 20 mg a été évaluée Dans l AMM: «possibilité de diminuer à 15 mg/j si Cl Creat< 30 ml/min En pracque: CI si Cl creat < 30 ml/min

54 Score de gravité clinique de l EP: score PESI Score PESI: classe I : <65 ; classe II : ; classe III: ; classe IV: ; classe V: >125

55 Traitement de la MTEV: Parcours de soins La simplifica+on du traitement ne doit pas rendre moins exigeant pour le diagnos+c Relais avec le médecin traitant Changement de dose après 3 semaines EducaCon du pacent. Observance EducaCon des personnels de santé InteracCons médicamentauses: Inhibiteurs : Ketokonazole, ritonavir, clarithromicine augmentent de 50% l effet Inducteurs : rifampicine, phenobarbital diminuent l effet de 50%

56 Traitement prolongé dans la MTEV RIVAROXABAN: Etude Einstein extension à Après 6 à 12 mois de traitement pour 1er épisode de MTEV à Etude randomisée en double aveugle, pendant 6 à 12 mois à Dose: 20 mg en 1 prise par jour vs placebo DABIGATRAN : Etudes RE- MEDY et RE- SONATE à Après au moins 3 mois de traitement pour 1 épisode de MTEV à 2 études randomisées en double aveugle à 150 mg x 2 / j vs placebo (durée: 6 mois) à 150 mg x 2 / j vs AVK (durée prévue: 18 mois) APIXABAN (ancxa): Etude Amplify extension à Après 6 à 12 mois de traitement pour 1 épisode de MTEV à Etude randomisée en double aveugle, pendant 12 mois à 3 bras: placebo vs 2,5 mg x 2 / j vs 5 mg x 2 / j

57 Les AVK en pracque quocdienne

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59 RE- COVER : Design Simple aveugle Double aveugle Warfarin placebo Dabigatran etexilate 150 mg x2 Confirmation objective de l ETEV 72 h Warfarin Traitement initial parentéral au moins 5j Placebo de warfarine placebo de dabigatran etexilate warfarine (INR ) Suivi 30 jours I R Jusqu à obtention de 2 INR 2.0 consécutifs (8-11 days) 6 mois Fin du traitement

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61 RE- COVER : Design Simple aveugle Double aveugle Warfarin placebo Dabigatran etexilate 150 mg x2 Confirmation objective de l ETEV 72 h Warfarin Traitement initial parentéral au moins 5j Placebo de warfarine placebo de dabigatran etexilate warfarine (INR ) Suivi 30 jours I R Jusqu à obtention de 2 INR 2.0 consécutifs (8-11 days) 6 mois Fin du traitement

62 Les nouvelles molécules