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1 Creative commons : Paternité - Pas d Utilisation Commerciale - Pas de Modification 2.0 France

2 UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1 FACULTE DE PHARMACIE INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES 2013 THESE n 14 T H E S E pour le DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE présentée et soutenue publiquement le 14 janvier 2013 par Mlle Anne-Charlotte Née le 29/09/1989 A Rueil Malmaison ***** NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX : COMPARAISON ENTRE LE DABIGATRAN (ANTI-IIa) ET LE RIVAROXABAN (ANTI-Xa) ***** JURY Mme VINCIGUERRA Christine, Professeure des Universités - Praticien Hospitalier M. LEBORGNE Marc, Professeur des Universités Mme THEVENIN Virginie, Docteur en Pharmacie

3 UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1 Président de l Université Vice-Président du Conseil d Administration Vice-Président du Conseil Scientifique Vice-Président du Conseil des Etudes et de la Vie Universitaire M. François-Noël GILLY M. Hamda BEN HADID M. Germain GILLET M. Philippe LALLE Composantes de l Université Claude Bernard Lyon 1 SANTE UFR de Médecine Lyon Est Directeur : M. Jérôme ETIENNE UFR de Médecine Lyon Sud Charles Mérieux Directeur : M. François-Noël GILLY Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques Directrice : Mme Christine VINCIGUERRA UFR d'odontologie Directeur : M. Denis BOURGEOIS Institut des Techniques de Réadaptation Directeur : M. Yves MATILLON Département de formation et centre de recherche en Biologie Humaine Directeur : M. Pierre FARGE SCIENCES ET TECHNOLOGIES Faculté des Sciences et Technologies Directeur : M. Fabien DE MARCHI UFR de Sciences et Techniques des Activités Physiques et Sportives (STAPS) Directeur : M. Claude COLLIGNON Ecole Polytechnique Universitaire de Lyon (ex ISTIL) Directeur : M. Pascal FOURNIER I.U.T. LYON 1 Directeur : M. Christophe VITON Institut des Sciences Financières et d'assurance (ISFA) Directrice : Mme Véronique MAUME- DESCHAMPS I.U.F.M. Directeur : M. Régis BERNARD 2

4 UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1 ISPB - Faculté de Pharmacie Lyon Directrice : Madame la Professeure Christine VINCIGUERRA Directeurs Adjoints : Madame S. BRIANCON, Monsieur P. LAWTON, Monsieur P. NEBOIS Madame S. SENTIS, Monsieur M. TOD Directrice Administrative : Madame P. SILVEIRA LISTE DES DEPARTEMENTS PEDAGOGIQUES DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DE SCIENCES PHYSICO-CHIMIQUE ET PHARMACIE GALENIQUE CHIMIE ANALYTIQUE, GENERALE, PHYSIQUE ET MINERALE Monsieur Jean-François SABOT (Pr) Monsieur Alain BANNIER (MCU) Monsieur Philippe BERNARD (MCU) Madame Julie-Anne CHEMELLE (MCU) Monsieur Raphaël TERREUX (MCU HDR) Monsieur Pierre TOULHOAT (PAST) PHARMACIE GALENIQUE - COSMETOLOGIE Madame Stéphanie BRIANCON (Pr) Madame Françoise FALSON (Pr) Monsieur Hatem FESSI (Pr) Madame Joëlle BARDON (MCU - HDR) Madame Valérie BERTHOLLE (MCU) Madame Marie-Alexandrine BOLZINGER (MCU - HDR) Madame Sandrine BOURGEOIS (MCU) Madame Ghania HAMDI-DEGOBERT (MCU) Monsieur Fabrice PIROT (MCU - PH - HDR) Madame Karine PORET-PADOIS (MCU) Monsieur Patrice SEBERT (MCU - HDR) BIOPHYSIQUE Monsieur Richard COHEN (PU PH) Monsieur Henri DECHAUD (MCU - PH - HDR) Madame Laurence HEINRICH (MCU) Monsieur David KRYZA (MCU PH) Madame Sophie LANCELOT (MCU - PH) Monsieur Cyril PAILLER-MATTEI (MCU) DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE PHARMACEUTIQUE DE SANTE PUBLIQUE DROIT DE LA SANTE Monsieur François LOCHER (PU PH) Madame Valérie SIRANYAN (MCU) ECONOMIE DE LA SANTE Madame Nora FERDJAOUI MOUMJID (MCU) Monsieur Hans-Martin SPÄTH (MCU) Madame Carole SIANI (MCU HDR) 3

5 INFORMATION ET DOCUMENTATION Monsieur Pascal BADOR (MCU - H HYGIENE, NUTRITION, HYDROLOGIE ET ENVIRONNEMENT Madame Joëlle GOUDABLE (PU PH) HYGIENE, ENVIRONNEMENT ET BIOSECURITE Monsieur Dominique TREPO (MCU - PH - HDR) DISPOSITIFS MEDICAUX Monsieur Gilles AULAGNER (PU PH) Monsieur Daniel HARTMANN (Pr) QUALITOLOGIE MANAGEMENT DE LA QUALITE Madame Alexandra CLAYER-MONTEMBAULT (MCU) Monsieur François COMET (MCU) Monsieur Vincent GROS (MCU PAST) Madame Pascale PREYNAT (MCU PAST) MATHEMATIQUES STATISTIQUES Madame Claire BARDEL-DANJEAN (MCU) Madame Marie-Aimée DRONNE (MCU) Madame Marie-Paule PAULTRE (MCU - HDR) DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE SCIENCES DU MEDICAMENT CHIMIE ORGANIQUE Monsieur Pascal NEBOIS (Pr) Madame Nadia WALCHSHOFER (Pr) Monsieur Zouhair BOUAZIZ (MCU - HDR) Madame Christelle MARMINON (MCU) Madame Sylvie RADIX (MCU - HDR) Monsieur Luc ROCHEBLAVE (MCU) CHIMIE THERAPEUTIQUE Monsieur Roland BARRET (Pr) Monsieur Marc LEBORGNE (Pr) Monsieur Laurent ETTOUATI (MCU - HDR) Monsieur Thierry LOMBERGET (MCU - HDR) Madame Marie-Emmanuelle MILLION (MCU) BOTANIQUE ET PHARMACOGNOSIE Madame Marie-Geneviève DIJOUX-FRANCA (Pr) Madame Anne-Emmanuelle DE BETTIGNIES (MCU) Madame Isabelle KERZAON (MCU) Monsieur Serge MICHALET (MCU) PHARMACIE CLINIQUE, PHARMACOCINETIQUE ET EVALUATION DU MEDICAMENT Madame Roselyne BOULIEU (PU PH) Madame Magali BOLON-LARGER (MCU - PH) Madame Christelle MOUCHOUX (AHU) Madame Céline PRUNET-SPANO (MCU) Madame Catherine RIOUFOL (MCU) 4

6 DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DE PHARMACOLOGIE, PHYSIOLOGIE ET TOXICOLOGIE TOXICOLOGIE Monsieur Jérôme GUITTON (PU PH) Monsieur Bruno FOUILLET (MCU) Madame Léa PAYEN (MCU - HDR) Monsieur Sylvain GOUTELLE (AHU) PHYSIOLOGIE Monsieur Christian BARRES (Pr) Monsieur Daniel BENZONI (Pr) Madame Kiao Ling LIU (MCU) Monsieur Ming LO (MCU - HDR) PHARMACOLOGIE Monsieur Bernard RENAUD (Pr) Monsieur Michel TOD (PU PH) Monsieur Jean-Marie VAUGEOIS (Pr) Monsieur Luc ZIMMER (PU PH) Madame Bernadette ASTIER (MCU - HDR) Monsieur Roger BESANCON (MCU) Madame Evelyne CHANUT (MCU) Monsieur Nicola KUCZEWSKI (MCU) Madame Dominique MARCEL-CHATELAIN (MCU - HDR) Monsieur Olivier CATALA (Pr PAST) Monsieur Pascal THOLLOT (MCU PAST) DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMEDICALES A IMMUNOLOGIE Monsieur Jacques BIENVENU (PU PH) Madame Cécile BALTER-VEYSSEYRE (MCU - HDR) Monsieur Paul ROUZAIRE (AHU) HEMATOLOGIE ET CYTOLOGIE Madame Christine TROUILLOT-VINCIGUERRA (PU - PH) Madame Brigitte DURAND (MCU - PH) Monsieur Olivier ROUALDES (AHU) MICROBIOLOGIE et MYCOLOGIE FONDAMENTALE ET APPLIQUEE AUX BIOTECHNOLOGIES INDUSTRIELLES Monsieur Patrick BOIRON (Pr) Madame Ghislaine DESCOURS (AHU) Monsieur Jean FRENEY (PU PH) Madame Florence MORFIN (PU PH) Monsieur Didier BLAHA (MCU) Madame Anne DOLEANS JORDHEIM (MCU) Madame Emilie FROBERT (AHU) Madame Marie-Andrée MAZOYER (MCU - HDR) Mme Véronica RODRIGUEZ-NAVA (MCU) PARASITOLOGIE, MYCOLOGIE MEDICALE Madame Anne-Françoise PETAVY (Pr) Madame Nathalie ALLIOLI (MCU) Madame Samira AZZOUZ-MAACHE (MCU) Monsieur Philippe LAWTON (MCU - HDR) 5

7 DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMEDICALES B BIOCHIMIE BIOLOGIE MOLECULAIRE BIOTECHNOLOGIE Madame Pascale COHEN (Pr) Monsieur Alain PUISIEUX (Pr) Monsieur Karim CHIKH (MCU - PH) Madame Carole FERRARO-PEYRET (MCU) Madame Caroline MOYRET-LALLE (MCU HDR) Madame Angélique MULARONI (MCU) Madame Stéphanie SENTIS (MCU) Madame Marie VILLEDIEU (MCU) Monsieur Olivier MEURETTE (MCU, chaire d excellence) BIOLOGIE CELLULAIRE Monsieur Michel PELANDAKIS (MCU - HDR) INSTITUT DE PHARMACIE INDUSTRIELLE DE LYON Monsieur Philippe LAWTON (MCU - HDR) Madame Angélique MULARONI (MCU) Monsieur Patrice SEBERT (MCU HDR) Madame Valérie VOIRON (PAST) Attachés Temporaires d Enseignement et de Recherche (ATER) Madame Natalie CARTISER 85ème section Monsieur Waël ZEINYEH 86ème section Monsieur Antony ZOROPOGUI 87ème section Pr : Professeur PU-PH : Professeur des Universités, Praticien Hospitalier MCU : Maître de Conférences des Universités MCU-PH : Maître de Conférences des Universités, Praticien Hospitalier HDR : Habilitation à Diriger des Recherches AHU : Assistant Hospitalier Universitaire PAST : Personnel Associé Temps Partiel 6

8 Remerciements A Madame Christine VINCIGUERRA, directeur de cette thèse, Pour la confiance que vous m avez accordée, l autonomie que vous m avez laissée et le soutien que vous m avez apporté pour la réalisation de ce travail. Pour les nombreux «fichiers audio», les courriels, les fichiers «Word» que nous avons pu échanger à distance et les précieux conseils que vous m'avez prodigués lors de la rédaction de la présente thèse. Pour la passion avec laquelle vous vivez votre profession et l intérêt que vous m avez communiqué pour l hématologie. Au jury, A Virginie THEVENIN et Julia GENIN pour m avoir formée pendant mes années de stage ainsi que toute la période pendant laquelle j ai travaillé dans votre pharmacie, mais aussi pour vos précieux conseils dans la finalisation de cette thèse. A Marc LEBORGNE pour avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse et pour la patience dont vous avez fait preuve. 7

9 A mes Maîtres de Stage, A Madame Gasperlin, Mirjiam et Alenka pour leur accueil au sein de la Faculté de Pharmacie de Slovénie, pour leur gentillesse, et leurs conseils qui m'ont permis de découvrir tous les recoins du pays slovène. A Sophie LANCELOT pour m avoir octroyé beaucoup de son temps et m avoir formée pendant mon stage de 5AHU. Au Docteur Rose ASSAF, responsable de la pharmacie de l Hôpital Libanais-Geitawi, pour m avoir gentiment accueillie dans son service, et permis d'enrichir mon expérience dans les différents services de l'hôpital. Au Professeure Marie TUENI, Doyen de la Faculté de Pharmacie de l'université Libanaise, pour sa gentillesse, sa disponibilité et son accueil. A tous le corps enseignant de la Faculté de Pharmacie de Lyon et de l Ecole Polytechnique de Montréal, pour la qualité de la formation que vous m avez apportée. 8

10 Je dédie cette thèse A ma famille, A mes parents pour l amour que vous me portez, pour m avoir toujours encouragée et soutenue dans mes choix, pour la confiance que vous avez en moi. Merci d avoir toujours été présents, même à distance. Merci aussi pour les nombreuses relectures et les précieux conseils concernant cette thèse. A JP et Zozy pour toutes ces années passées ensemble, tous les fous rires, les blagues sur les blondes, les salades thon-maïs, les «j ai pas bu». Fasse le Ciel que nous restions toujours aussi proches à l avenir. A tous mes cousins, cousines, tantes, oncles, et grands-parents pour leur amour et leur soutien. 9

11 A mes amis de pharma pour tous les bons moments passés ensemble, toutes les soirées pharma jamais manquées, les soirées crêpes et raclettes, les bavardages dans l amphi physique, et les TP qui nous ont rapprochés. A ma Coloc de choc de première année sans qui je n aurais pu survivre, pour tous les DVD visionnés, les craquages (mention spéciale pour les aubergines, tomates, sans oublier moutmout) et les chants durant les périodes de révisions. A ma Scato pour tous les fous rires, les soirées et lendemains chez toi ainsi que les conversations de pétales de rose. A ma Frappatolo pour tous les défis de soirées, à mon petit mari qui me fait rêver avec tous ses voyages, ses implications et ses histoires de cœur, à ma sœur de cristalline pour tous les TP passés ensemble, à ma Laval pour les pizzas partagées avec la communauté au bord du Rhône, à Marin pour les voyages en train interminables et ta précieuse bouteille d eau, à Alex pour tous les desserts que tu as pu nous concocter, à Stéfoune pour tes jeux de mots toujours aussi recherchés, à Mika pour l amour que tu portes à tes chats, à Damdoum pour ces deux ans passés avec toi et à Pitchounet pour ton humour moqueur. A tous les amis que j ai pu rencontrer durant mon séjour en Slovénie pour m avoir si bien accueillie, à la coloc qui s est avérée être une «auberge espagnole» que je n oublierai jamais, à Doudou, le flan et JR qui étaient là quand j y étais, pour tous les moments que nous avons partagés, toutes les pizzas que nous avons pu ingurgiter, et pour le réveil sur la plage de PAG. A tous les Erasmus pharma pour avoir choisi la fac de Lyon sans quoi je n aurais jamais pu passer tous ces bons moments avec vous, pour être restés toujours en contact sur gmail, surtout les fameux dimanches où tout le monde est disponible. A mes colocataires «rendues québecoises» qui m ont toujours soutenue dans les pires moments comme dans les meilleurs. Merci à Clém pour toutes les séries de greys que tu as pu me procurer, à Constance pour tous les bons plats à base d érable que tu as pu inventer, à Coline pour tous les nouveaux verres que tu as ramenés, à Ségo notre cinquième coloc pour nous tenir informées de tous les événements à Montréal. A tous les Québécois que j ai rencontrés et qui m ont passé leur accent. Merci aux chimiques de nous avoir si bien intégrées, de nous avoir fait découvrir les «maski», les «beach party» sous la neige, le brassage de bières et la fameux slogan «à poly si tu dors, t es mort». Merci à Nico pour les plats que tu as toujours préparés avec amour et les révisions dans les café, à la Fouine pour ta perte de mémoire aux soirées et ton amour pour les pays orientaux, à Mireille pour toujours vouloir aider et ta capacité à tout faire, à Michèle pour ton imagination et ta faculté à avoir des ongles vernis différents tous les jours, à Trem pour te porter volontaire à organiser des soirées «épic» chez toi. 10

12 A tous les anciens pharma-ingé pour vos conseils si précieux pour réussir poly et à tous les devoirs, TD et lab corrigés datant depuis 1998 que vous nous avez donnés. Merci à la spéciale table verte de poly qui m a fait rencontrer toute la diaspora libanaise québécoise, à Omar pour tes conversations philosophiques et ta passion pour la mafia. Merci à la «french connection», à tous les français en échange, David, Pistache, Vincent, Rémi..., pour toutes les villes que nous avons visitées et que les québécois ne connaissent toujours pas, au COPEC et à son président pour les conversations sur facebook. Merci à tous les colombiens de poly pour m avoir appris l espagnol à votre façon, et fait découvrir votre culture. A mes partenaires de 5AHU, devenus franco-libanais à présent. Merci Chrichri et PRJ de m avoir supportée durant cet été à ne parler que de «la thèse», pour avoir partagé les expériences dures et moins dures des différents services hospitaliers dans lesquels nous nous sommes trouvés, les pauses café et les sorties dans la rue en blouse blanche. A tous mes meilleurs amis libanais. A Sandwich et Mechmoch pour tous les souvenirs de Lycée qui sont toujours aussi ancrés dans ma mémoire, ainsi que toutes les conversations sans fin, à Jedow pour toutes les balades en voiture. A Faridou pour le bon gratin dauphinois cuisiné ensemble, pour ton appartement que j ai beaucoup squatté, et tous les services que tu as pu me rendre. A tous ceux qui ont fait partie de mon parcours et que je n'ai pas cités individuellement. 11

13 Table des matières Remerciements... 7 Liste des figures Liste des tableaux Abréviations couramment utilisées Introduction PREMIERE PARTIE : GENERALITES Généralités sur l hémostase Physiologie de l hémostase L hémostase primaire La coagulation La fibrinolyse Régulation de la coagulation Cibles principales d une stratégie anti-thrombotique La Thrombine Le facteur X DEUXIEME PARTIE : LES TRAITEMENTS ANTICOAGULANTS CONVENTIONNELS ET LES PATHOLOGIES TRAITEES Les traitements anticoagulants Les anticoagulants conventionnels Les héparines Mode d action Propriétés pharmacocinétiques Utilisations thérapeutiques Le fondaparinux Mode d action Propriétés pharmacocinétiques Utilisations thérapeutiques

14 1.3 Les anti-vitamine K Mode d action Propriétés pharmacocinétiques Utilisations thérapeutiques Complications des anticoagulants conventionnels Rappels sur les pathologies traitées par les anticoagulants conventionnels La maladie thrombo-embolique veineuse Thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire Facteurs de risque Symptômes Diagnostic Examens complémentaires Traitement préventif d une maladie thrombo-embolique veineuse Traitement curatif d une maladie thrombo-embolique veineuse La fibrillation auriculaire Différents types de fibrillation auriculaire Symptômes Complications Traitement de la fibrillation auriculaire TROISIEME PARTIE : LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX : DABIGATRAN ET RIVAROXABAN A la recherche de nouveaux anticoagulants Introduction Anticoagulant idéal Les nouveaux anticoagulants Inhibiteur du facteur IIa : anti-thrombines Inhibiteurs du facteur Xa Les nouveaux anticoagulants oraux : dabigatran et rivaroxaban Le dabigatran (Pradaxa ) Structure chimique

15 1.2 Mode d action Pharmacocinétique Contre-indications et précautions d emploi Forme pharmaceutique Le rivaroxaban (Xarelto ) Structure chimique Mode d action Pharmacocinétique Contre-indications et précautions d emploi Forme pharmaceutique Nouveaux anticoagulants et surveillance QUATRIEME PARTIE : LES ESSAIS CLINIQUES Etudes comparatives Rivaroxaban et dabigatran dans la prévention des maladies thrombo-emboliques veineuses après PTH ou PTG Introduction : programmes REVOLUTION et RECORD Programme REVOLUTION : RE-MOBILIZE, RE-NOVATE, RE-MODEL Méthodologie Résultats Programme RECORD : RECORD 1, 2, 3 et Méthodologie Résultats Comparaison du rivaroxaban ou dabigatran dans la prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après PTH ou PTG Points communs entre les programmes REVOLUTION et RECORD Différence entre les programmes REVOLUTION et RECORD Discussion Rivaroxaban et dabigatran dans la prévention de l accident vasculaire cérébral et de l embolie systémique dans la fibrillation auriculaire non valvulaire Introduction : études RELY et ROCKET

16 2 Etude RELY Méthodologie Résultats Etude ROCKET-AF Méthodologie Résultats Comparaison du rivaroxaban et du dabigatran dans la prévention des AVC et EP dans la fibrillation auriculaire Points communs entre les études RELY et ROCKET-AF Différences entre les études RELY et ROCKET-AF Discussion Rivaroxaban et dabigatran dans le traitement curatif des maladies thrombo-emboliques veineuses Introduction : programmes RECOVER et EINSTEIN Programme RECOVER Méthodologie Résultats Programme EINSTEIN Méthodologie Résultats Comparaison du rivaroxaban et du dabigatran dans le traitement curatif des maladies thrombo-emboliques veineuses Points communs entre les études EINSTEIN-PE, EINSTEIN-DVT et RECOVER : Différence entre les études EINSTEIN-PE, EINSTEIN-DVT et RECOVER Discussion Rivaroxaban et dabigatran dans la prévention des récidives des maladies thrombo-emboliques veineuses Introduction : études EINSTEIN-EXTENSION, REMEDY et RESONATE Etude EINSTEIN-EXTENSION Méthodologie Résultats

17 3 Etudes REMEDY et RESONATE Méthodologie Résultats Comparaison du rivaroxaban ou du dabigatran dans la prévention des récidives sous forme de TVP et EP suite à une TVP aiguë chez l adulte Points communs entre les études EINSTEIN-EXT, REMEDY, et RESONATE Différence entre les études EINSTEIN-EXT, REMEDY, et RESONATE Discussion Utilisations thérapeutiques Résumé des différentes études cliniques portant sur le rivaroxaban et le dabigatran Utilisations et AMM des nouveaux anticoagulants Posologie Cas particuliers : les patients insuffisants rénaux Risques hémorragiques Rapport coût-efficacité Caractéristiques du dabigatran et du rivaroxaban Conclusions Bibliographie

18 Liste des figures Figure 1 : Les trois phases de l'hémostase suite à une brèche vasculaire (2) Figure 2 : Déroulement de l hémostase primaire (3) Figure 3 : Les deux voies de la coagulation (5) Figure 4 : Mécanisme d'action des AVK (19) Figure 5 : Déroulement d'une TVP et EP (25) Figure 6 : Mécanisme d action des anticoagulants (40) Figure 7 : Structures chimiques du dabigatran et de sa prodrogue (40) Figure 8 : Evolution de la concentration plasmatique du dabigatran (44) Figure 9 : Forme pharmaceutique du dabigatran (44) Figure 10 : Structure chimique du rivaroxaban (47) Figure 11 : Protocole de l'étude RELY (58) Figure 12 : Plan d'expérience de l'étude ROCKET (76) Figure 13 : Protocole de l'étude RECOVER (58) Figure 14 : Protocole des études EINSTEIN-EP et EINSTEIN-DVT (89)

19 Liste des tableaux Tableau I : Les protéines de la coagulation (1) Tableau II : Les divers AVK et leurs propriétés (21) Tableau III : Facteurs de risque favorisant une MTEV (26) Tableau IV : Calcul du score de probabilité clinique de TVP selon Wells (27) Tableau V : Score de Genève "modifié et simplifié" de l'ep (27) Tableau VI : Estimation du risque chirurgical (28) Tableau VII : Facteurs de risque chirurgical liés au patient (28) Tableau VIII : Indications et modalités du traitement prophylactique après intervention chirurgicale (29) Tableau IX : Evaluation du risque d'avc (32) Tableau X : Choix du traitement anti-thrombotique en fonction du risque d'avc (36) Tableau XI : Critères permettant d'établir le score de HAS-BLED (38) Tableau XII : Médicaments métabolisés par CYP3A4 et P-gp (48) Tableau XIII : Degrés de modification des tests de coagulation avec les nouveaux anticoagulants (50) Tableau XIV : Etudes cliniques comparant le nouvel anticoagulant à l'enoxaparine en Europe et en Amérique (58) Tableau XV : Efficacité et tolérance du dabigatran etexilate après prothèse de la hanche ou du genou (61) Tableau XVI : Méta-analyse des résultats sur l'efficacité et la tolérance du dabigatran (57) Tableau XVII : Efficacité et tolérance du rivaroxaban après prothèse de la hanche ou du genou (61) Tableau XVIII : Hémorragies survenues dans les études rivaroxaban et dabigatran (55).. 78 Tableau XIX : Incidence des maladies thrombo-emboliques veineuses dans les groupes dabigatran et rivaroxaban (55) Tableau XX : Etudes cliniques comparant le nouvel anticoagulant à la warfarine Tableau XXI : Efficacité du dabigatran (69)

20 Tableau XXII : Hémorragies survenues lors de l'étude RELY (70) Tableau XXIII : Résultats au niveau du critère d'efficacité (AVC et embolies systémiques) (72) Tableau XXIV : Résultats de la tolérance dans l'étude ROCKET-AF (72) Tableau XXV : Essais cliniques réalisés sur le dabigatran ou le rivaroxaban dans le traitement curatif de la TVP Tableau XXVI : Résultats de l'efficacité du dabigatran pour les essais RECOVER et RECOVER II (85) Tableau XXVII : Résultats sur la tolérance du dabigatran pour les essais RECOVER et RECOVER II (85) Tableau XXVIII : Résultats de l'efficacité du dabigatran dans les études EINSTEIN-EP et EINSTEIN-DVT (89, 92) Tableau XXIX : Résultats des études EINSTEIN-EP et EINSTEIN-DVT sur le critère de tolérance (89,92) Tableau XXX : Etudes cliniques réalisées sur le dabigatran ou le rivaroxaban dans la récidive des MTEV Tableau XXXI : Résultats de l'efficacité du rivaroxaban dans l'étude EINSTEIN (96) Tableau XXXII : Résultats montrant la fréquence des hémorragies dues au rivaroxaban ou au placebo dans l étude EINSTEIN-EXT (96) Tableau XXXIII : Résultats présentant l efficacité du dabigatran par rapport aux AVK /placebo pour RESONATE et REMEDY(102) Tableau XXXIV : Résultats présentant la tolérance du dabigatran par rapport aux AVK /placebo pou r RESONATE et REMEDY (102) Tableau XXXV : Résumé des différentes études clinique évaluant le rivaroxaban et le dabigatran Tableau XXXVI : Posologies du rivaroxaban et du dabigatran Tableau XXXVII : Prévention des AVC et EP chez les patients adultes présentant une FA non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de risques (77)(105) Tableau XXXVIII : Prévention primaire des ETEV chez les patients adultes ayant bénéficié d une chirurgie programmée pour prothèse totale de la hanche ou du genou (51)(106)

21 Abréviations couramment utilisées ADP ACC AFSSAPS AIT AMM ANSM AVC AVK CGR CMPH ECG ELISA EP ETE FA FDA FT HBPM HNF HPMC HTA IC IMC Adénosine DiPhosphate Association des Coopératives du Canada Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé, remplacé par l ANSM depuis le 1 er mai Accident Ischémique Transitoire Autorisation de Mise sur le Marché Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé Accident Vasculaire Cérébral Anti-Vitamines K Culot Globulaire Rouges Committee for Medicinal Products for Human use ElectroCardioGramme Enzyme Linked Immuno Sorben Assay Embolie Pulmonaire Evénements Thrombo-emboliques. Fibrillation Auriculaire Food and Drug Administration Facteur Tissulaire Héparine à Bas Poids Moléculaires Héparines Non Fractionnées HydroxyPropylMéthylCellulose Hypertension Artérielle Insuffisance Cardiaque Indice de Masse Corporel 20

22 INR IR IRL IRM IRS ITT KHPM MTEV NICE NYHA PP PTG PTH QUALY RECORD SFAR TAFI TCA TP TTR TVP International Normalized Ratio Insuffisance Rénale Insuffisance Rénale Légère Insuffisance Rénale Modérée Insuffisance Rénale Sévère Intention de Traiter Kininogène de Haut Poids Moléculaire Maladie Thrombo-Embolique Veineuse National Institute for Health and Clinical Excellence New York Heart Association Per Protocole Prothèse du Genou Prothèse de la Hanche Quality-Adjusted-Life-Year REgulation of Coagulation in major Orthopedic surgery Reducing risk of Deep vein thrombosis and pulmonary embolism Société Française d Anesthésie et de Réanimation Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor Temps de Céphaline avec Activateur Taux de Prothrombine Time in Therapeutic Range Thrombose Veineuse Profonde 21

23 Introduction Depuis plus de 50 ans, les anticoagulants constituent une classe thérapeutique très utilisée dans diverses indications, tant en préventif qu en curatif. Les chefs de files historiques, les héparine non fractionnées (HNF), les héparines à bas poids moléculaire (HBPM) et les anti-vitamines K (AVK) ont démontré leur indéniable efficacité et constituent aujourd hui une référence dans les traitements anti-thrombotiques. Cependant, compte tenu de leurs nombreux effets secondaires, les industries pharmaceutiques investissent dans la recherche sur de nouvelles molécules à prise orale, en particulier, le dabigatran, inhibiteur direct de la thrombine, et le rivaroxaban, inhibiteur direct du facteur X. L apparition de ces deux nouvelles molécules suscitent l intérêt des médecins quant au choix de prescrire l un ou l autre de ces anticoagulants. La question subsiste encore aujourd hui : «Laquelle des deux molécules, le rivaroxaban ou le dabigatran est la meilleure?» Dans un premier temps, comprendre la physiologie de l hémostase et de la coagulation permettra de situer le site d action des anticoagulants conventionnels ainsi que les répercussions que cela entraine sur la cascade de coagulation. Par la suite, un rappel sur l efficacité et les effets indésirables des anticoagulants conventionnels ainsi que les différentes pathologies qu ils sont capables de traiter sera fait. Le dabigatran et le rivaroxaban sont deux nouvelles molécules qui s en rapprochent le plus par leurs caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ; elles ont été développées par l Industrie Pharmaceutique pour répondre aux exigences d un anticoagulant idéal. Afin de comparer l efficacité et la tolérance du dabigatran par rapport au rivaroxaban, il a fallu analyser diverses études cliniques réalisées à ce jour. A chaque fois, les deux nouvelles molécules ont été comparées à une molécule de référence dans le cadre de la prévention primaire des événements thrombo-emboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d une Prothèse de la Hanche (PTH) ou d une Prothèse du Genou (PTG), la prévention de l accident vasculaire cérébral et de l embolie systémique dans la fibrillation auriculaire non valvulaire. De plus, ces deux molécules ont fait l objet d études quant à leur utilisation dans le traitement curatif des maladies thrombo-emboliques veineuses (MTEV), soit la thrombose veineuse profonde (TVP) et l embolie pulmonaire (EP), et la prévention des récidives suite à une TVP aiguë chez l adulte. En finale, le dabigatran et le rivaroxaban seront comparés selon des critères médicoéconomiques. 22

24 PREMIERE PARTIE : GENERALITES 23

25 Généralités sur l hémostase 1 Physiologie de l hémostase L hémostase est l ensemble des processus physiologiques qui concourent à maintenir le sang à l état fluide au sein des vaisseaux en assurant la prévention et l arrêt des hémorragies suite à une lésion vasculaire (1). L hémostase comprend trois phases initiées simultanément (figure 1) : L hémostase primaire qui aboutit à la formation d un thrombus blanc qui ferme la brèche vasculaire. La coagulation qui transforme ce thrombus blanc en thrombus rouge en formant un réseau de fibrine insoluble. La fibrinolyse qui détruit les caillots de fibrine formés précédemment lorsque la plaie est cicatrisée. Figure 1 : Les trois phases de l'hémostase suite à une brèche vasculaire (2) L hémostase comprend trois phases initiées simultanément : l hémostase primaire, la coagulation et la fibrinolyse. 1.1 L hémostase primaire Dès qu une brèche vasculaire se constitue, c est-à-dire lorsque le sous endothélium est en contact avec le sang, le processus d hémostase primaire se met en route selon deux temps : le temps vasculaire et le temps plaquettaire (3). 24

26 Le temps vasculaire Il correspond à une vasoconstriction réflexe qui est proportionnelle à l importance de la brèche vasculaire. La vasoconstriction permet de diminuer la perte sanguine en ralentissant le flux sanguin. En modifiant les conditions hémodynamiques, la vasoconstriction favorise le processus d hémostase. Le temps plaquettaire Le temps plaquettaire correspond à la succession de 3 phases faisant intervenir les plaquettes sanguines (figure 2) : o Adhésion plaquettaire Les plaquettes adhèrent à la brèche vasculaire à l aide d une glycoprotéine membranaire, la glycoprotéine GPIb, et le facteur de Willebrand. o Activation plaquettaire Suite à l adhésion plaquettaire, les plaquettes changent de forme de façon à favoriser leur étalement sur une plus grande surface. Elles s activent et expriment à leur surface un complexe de glycoprotéines GPIIb-IIIa qui servira de récepteur plaquettaire au fibrinogène. Une fois activées, les plaquettes secrètent des substances pro-agrégantes contenues dans leurs granules notamment l ADP (Adénosine DiPhosphate), le fibrinogène et la sérotonine. Parmi les divers médiateurs, le thromboxane A2 synthétisé à partir des phospholipides membranaires, est également secrété en dehors des plaquettes, entraînant l amplification externe de l activation de la plaquette qui l a secrété, le recrutement et l activation d autres plaquettes. o Agrégation plaquettaire Les glycoprotéines GPIIb-IIIa situées à la surface des plaquettes, changent de conformation de manière à pouvoir fixer le fibrinogène. Ce dernier permet de former des ponts entre les plaquettes car il se fixe de part et d autre à des GPIIb-IIIa. L agrégation plaquettaire aboutit à un premier thrombus fragile (agrégation réversible), qui se solidifie par la suite pour former le thrombus blanc ou clou plaquettaire (agrégation irréversible) (4). 25

27 Figure 2 : Déroulement de l hémostase primaire (3) L arrêt du saignement au niveau de la brèche vasculaire est obtenu par la formation d un clou hémostatique extravasculaire. La section d un petit vaisseau entraîne une vasoconstriction transitoire, la perte de sang, puis l adhésion des plaquettes au tissu conjonctif sous-endothélial et l agrégation des plaquettes. L initiation de la coagulation va entraîner la formation de fibrine qui stabilise le clou hémostatique et assure l hémostase. 1.2 La coagulation La coagulation est étroitement liée à l hémostase primaire et intervient pour consolider le thrombus blanc formé à la fin de l hémostase primaire, par la formation de caillots de 26

28 fibrine. La coagulation comprend une série de réactions enzymatiques en cascade mettant en jeu de nombreux facteurs cellulaires et plasmatiques synthétisés sous forme inactive (tableau I). Ces différents facteurs peuvent activer un autre facteur ou modifier une protéine impliquée dans la coagulation quand ils se trouvent sous leur forme activée (le «a» minuscule indique la forme active). Tableau I : Les protéines de la coagulation (1) Les protéines de la coagulation regroupent essentiellement les facteurs de la coagulation dont la synthèse est majoritairement hépatique et qui nécessitent, pour certains, la vitamine K (les facteurs vitamine K dépendants : II, VII, IX et X). Le processus principal de la coagulation est la génération de la molécule de thrombine, capable de transformer le fibrinogène en fibrine qui contribue à la formation d un caillot stable et résistant. La coagulation se déroule en trois étapes (2) : Phase d initiation : le facteur tissulaire initie la cascade de la coagulation et initie la formation des premières traces de thrombine. Phase d amplification : la production de thrombine est amplifiée. Phase de propagation : la production de thrombine en grande quantité va catalyser la transformation de fibrinogène en fibrine afin de générer un thrombus stable au niveau de la brèche vasculaire pour arrêter la perte de sang. 27

29 La coagulation in vivo peut être initiée par deux voies : la voie endogène ou intrinsèque et la voie exogène ou extrinsèque qui aboutit à l activation du facteur X. Ces deux voies d activations se rejoignent au niveau de la voie commune à partir du facteur Xa (figure 3). Figure 3 : Les deux voies de la coagulation (5) La voie intrinsèque met en jeu les facteurs XI, XII, IX, VIII, la kallicréine, et le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM) alors que la voie extrinsèque met en jeu le facteur tissulaire (FT) et les facteurs VII et X. L initiation de la coagulation se fait majoritairement par la voie extrinsèque mais peut aussi se faire par la voie intrinsèque. Voix extrinsèque La coagulation débute quand le FT est libéré à la surface des cellules lésées et se lie au facteur VII pour l activer (6). Il y a alors formation du complexe [facteur VII activé-ft] qui va activer rapidement le facteur X en facteur Xa. 28

30 Voix intrinsèque Des facteurs de contact (Facteurs XI, XII, kallicréine et KHPM) ainsi que d autres facteurs (facteurs IX, VIII, phospholipides de la membrane plaquettaire, calcium) interviennent dans la voie intrinsèque. Le facteur XIIa active le facteur XI lequel active le facteur IX qui devient facteur IXa. Le facteur IXa va activer le facteur X à l aide du facteur VIIIa. Ces deux voies principales se réunissent en une voie commune dont l étape ultime est la génération de l enzyme clé de la coagulation : la thrombine capable de transformer le fibrinogène en caillot stable de fibrine. Voie commune La voie commune comprend deux étapes essentielles : la thrombinoformation et la fibrinoformation. o Thrombinoformation Les voies intrinsèques et extrinsèques mènent toutes les deux à l activation du facteur X. Grâce au facteur Xa qui active le facteur V en facteur Va, il y aura formation du complexe prothrombinase capable d activer la prothrombine (FII) en thrombine (FIIa). Cette dernière assure l amplification de la cascade enzymatique conduisant à une production élevée de thrombine (7). La molécule de thrombine est générée et amplifie sa propre formation. o Fibrinoformation La thrombine hydrolyse les différentes chaînes peptidiques du fibrinogène en monomères de fibrine, qui s associent les unes aux autres pour former un caillot de fibrine d abord instable. En effet, le facteur XIIIa va intervenir et entrainer la consolidation du caillot de fibrine et la formation d un réseau de fibrine emprisonnant les globules rouges. 1.3 La fibrinolyse La fibrinolyse est la dernière étape de l hémostase. Elle est définie par l ensemble des réactions enzymatiques et physiologiques permettant la dissolution du caillot de fibrine afin d empêcher l installation et l extension de celui-ci. Elle met en jeu la molécule de plasmine, elle-même dérivée d un précurseur inactif, le plasminogène qui est synthétisé 29

31 par le foie. La fibrinolyse joue un rôle au cours des hémorragies, lors de la reperfusion d un vaisseau après formation d un thrombus, et après cicatrisation de la plaie. 2 Régulation de la coagulation Afin de limiter une extension du caillot et la formation d une thrombose, un système de régulation physiologique est mis en œuvre. Il est représenté par les protéines inhibitrices de la coagulation, à savoir l antithrombine et le système protéine C-protéine S. L antithrombine est une glycoprotéine synthétisée par le foie et indépendante de la vitamine K. Elle neutralise préférentiellement l activité de la thrombine et dans une moindre mesure les autres facteurs de la coagulation à activité enzymatique, soit respectivement les facteurs Xa, IXa et XIa. Les protéines C et S sont synthétisées par le foie et sont dépendantes de la vitamine K. La protéine C est activée par la thrombine une fois que celle-ci s est liée à une protéine de la membrane endothéliale, la thrombomoduline. La protéine C agit par l intermédiaire de son cofacteur, la protéine S, pour dégrader par protéolyse les facteurs Va et VIIIa afin de ralentir la vitesse de génération de la thrombine. 3 Cibles principales d une stratégie anti-thrombotique La thrombine et le facteur Xa apparaissent comme deux éléments clés du processus hémostatique par leurs nombreuses actions et présentent ainsi une cible d intérêt en matière de stratégie anti-thrombotique (8). 3.1 La Thrombine La thrombine joue un rôle fondamental dans le processus d hémostase. Il s agit de l enzyme clé de la coagulation, issue de l activation de la prothombine par la thromboplastine. Elle possède plusieurs actions : 30

32 Activité procoagulante La thrombine constitue la dernière enzyme formée au cours de la cascade de la coagulation dont la principale action est le clivage du fibrinogène en fibrine (9). En outre elle potentialise les processus procoagulants en activant les facteurs V, VIII, XI et XIII. L activation du facteur XI permet l amplification de la formation de thrombine alors que l activation du facteur XIII permet un renforcement du caillot de fibrine. La thrombine joue aussi un rôle dans l activation des plaquettes qui libèrent leurs granules pour recruter d autres plaquettes. Activité anticoagulante Lorsque la thrombine se lie à la thrombomoduline à la surface des cellules endothéliales, elle est capable d exercer une activité anticoagulante. Elle active ainsi la TAFI (Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor) et la protéine C, puissant inhibiteur des facteurs Va et facteur VIIIa, engendrant ainsi la régulation de la production de thrombine. Activité dans d autres processus La thrombine est aussi impliquée dans d autres processus de l organisme tels que l inflammation et la cicatrisation des plaies d où son intervention dans le remodelage de la paroi vasculaire. En effet, elle est capable d activer tous les types cellulaires, incluant non seulement les plaquettes (lors de l agrégation plaquettaire), mais aussi les cellules vasculaires, les neutrophiles et les leucocytes (10). 3.2 Le facteur X Le facteur X est une glycoprotéine synthétisée dans le foie et dépendant de la vitamine K, qui joue un rôle important dans la cascade de la coagulation. Pour pouvoir exercer son action, le facteur X doit être activé et cela peut survenir de deux façons (11) : soit par la voie intrinsèque à partir du complexe tenase formé par l association du facteur IX et VIII ; soit par la voie extrinsèque à partir du complexe [FT-FVII]. Ces deux voies aboutissent à l activation du facteur X, qui en présence du facteur V, va former le complexe prothrombinase capable d activer la thrombine. C est ici que le facteur X joue un rôle important car il va engendrer la formation de thrombine, enzyme clé de la coagulation. 31

33 DEUXIEME PARTIE : LES TRAITEMENTS ANTICOAGULANTS CONVENTIONNELS ET LES PATHOLOGIES TRAITEES 32

34 Les traitements anticoagulants 1 Les anticoagulants conventionnels Les anticoagulants sont des médicaments qui interviennent au niveau de la cascade de coagulation. Ils agissent à différents niveaux avec un seul et même objectif : empêcher la formation du caillot de fibrine. Les HNF, les HBPM et les AVK ont démontré leur efficacité tant en préventif qu en curatif, et constituent aujourd hui une référence dans les traitements anti-thrombotiques. 1.1 Les héparines Les héparines sont des mélanges de polysaccharides d origine animale, extraites de muqueuse intestinale de porc. Elles existent sous deux formes : HNF et HBPM obtenues par dépolymérisation chimique des HNF. Du fait de l origine animale de ces préparations, les héparines présentent une variabilité dans leur composition, donc dans leur activité anticoagulante Mode d action L héparine se lie avec une haute affinité grâce à une structure de type pentasaccharide sur l antithrombine pour accélérer son processus d inhibition de la thrombine et des facteurs Xa, IXa, XIa (12). En effet, sans héparine, la thrombine et le facteur Xa sont inhibés par l antithrombine pendant une durée d environ une minute alors qu en présence d héparine, ces réactions sont accélérées d un facteur de (13). Les HNF ont un rapport d activité anti-xa-anti-iia de 1 comparées aux HBPM qui ont un rapport d activité anti-xa-anti-iia compris entre 2 et 4. En effet, les HBPM, composées de chaînes plus légères par rapport aux HNF, exercent une action anti-xa plutôt qu anti-iia car la thrombine nécessite la présence de chaînes plus longues pour être inactivée Propriétés pharmacocinétiques Les héparines sont dégradées au niveau digestif et ne peuvent donc pas être administrées par voie orale. En effet, elles seront administrées par voie sous-cutanée pour les HBPM, et par voies intraveineuse et sous-cutanée pour les HNF. 33

35 Les HNF, riches en chaines longues de polysaccharides, sont essentiellement éliminées par le système réticulo-endothélial alors que les HBPM, héparines à chaines courtes, seront majoritairement éliminées par le rein. Ainsi une attention particulière est portée aux patients insuffisants rénaux en ce qui concerne les HBPM dont l utilisation est contreindiquée chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30ml/min (14) Utilisations thérapeutiques Les héparines (HNF et HBPM), ayant un délai d action rapide, sont utilisées en première intention dans la survenue de maladies thrombo-emboliques (14). En raison des variations inter et intra-individuelles, l effet des HNF est non prévisible, d où la nécessité d une surveillance biologique étroite. En effet la mesure du temps de céphaline avec activateur (TCA), voire la mesure de l activité anti-xa, vont permettre d adapter la posologie des HNF pour améliorer les effets. Cependant, parmi les patients traités par HBPM, certains nécessiteront une surveillance biologique basée sur l activité anti-xa, car les HBPM entraînent une réponse très prédictible en raison de plus faibles variations inter et intra-individuelles. Les indications des HBPM qui étaient initialement limitées, rejoignent celles des HNF avec l avantage d une plus grande sécurité et simplicité d emploi (15). Cependant, certaines indications sont réservées encore au HNF. Les indications de chaque HNF ou HBPM, sont déterminées en fonction du dossier AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) et sont propres à chacune en raison de leur composition, propriétés pharmacocinétiques et pharmacologiques différentes (16). Les différentes héparines commercialisées sont les suivantes (17) : HNF o Calciparine (héparine calcique). o Héparine Choay (héparine sodique). o Héparine sodique Dakota (héparine sodique). HBPM o Fraxiparine (nadroparine UI Axa/ml). o Fraxodi (nadroparine UI Axa/ml). 34

36 o Lovenox (enoxaparine). o Innohep (tinzaparine). o Fragmine (dalteparine). o Clivarine (réviparine). 1.2 Le fondaparinux Le fondaparinux est un nouvel anticoagulant mis sur le marché en 2002 (18). Il s agit d un pentasaccharide dérivé d une portion de l héparine qui se lie à l antithrombine. Contrairement aux HPBM composées en moyenne de 15 unités de sucres, le fondaparinux est composé de cinq sucres Mode d action Le fondaparinux agit en potentialisant l effet de l antithrombine qui inhibe de façon spécifique le facteur Xa. Il n inactive pas la thrombine et n a pas d effets sur les plaquettes Propriétés pharmacocinétiques Le fondaparinux est administré par voie sous cutanée en une seule dose quotidienne avec une biodisponibilité de 100 % (18). Il est éliminé majoritairement par les reins sous forme inchangée. Une attention particulière est portée aux patients insuffisants rénaux puisque l élimination du fondaparinux sera prolongée Utilisations thérapeutiques Le fondaparinux a l avantage de provoquer moins de thrombocytopénie induite par l héparine par rapport aux héparines (HNF et HBPM). Le fondaparinux est utilisé pour les mêmes indications que les HBPM. Il est commercialisé sous le nom d Arixtra par la compagnie GlaxoSmithKline. 35

37 1.3 Les anti-vitamine K Les AVK sont des produits de synthèses chimiques dérivés de la coumarine ou de l indanedione Mode d action Les AVK, ayant une structure proche avec la vitamine K, entrent en compétition avec celle-ci au niveau des sites d activation enzymatique de l époxyde réductase qui joue un rôle dans le cycle de la vitamine K (figure 4). De ce fait, les AVK inhibent la synthèse hépatique des 4 facteurs de la coagulation dépendant de la vitamine K, à savoir les facteurs II, VII, IX et X. De plus, ils exercent une action sur les deux inhibiteurs de la coagulation vitamine K dépendants, la protéine C et la protéine S (19). Figure 4 : Mécanisme d'action des AVK (19) Propriétés pharmacocinétiques Contrairement aux héparines, les AVK s administrent par voie orale. Les AVK sont métabolisés par le cytochrome P450 et se lient fortement aux protéines plasmatiques, et de ce fait elles peuvent entraîner ou faire l objet de nombreuses interactions médicamenteuses. Certains AVK sont à demi-vie d élimination courte, soit inférieure à 24 heures, (acénocoumarol) alors que d autres ont une demi-vie d élimination longue, soit supérieure à 24 heures (warfarine). Ces-derniers présentent un intérêt car ils permettent d obtenir un effet anticoagulant stable dans le temps. 36

38 1.3.3 Utilisations thérapeutiques Les AVK ont pour la plupart un délai d action plus long que les héparines et sont de ce fait rarement utilisés en première intention dans la survenue des maladies thromboemboliques mais plutôt en relais de l héparine et avec une période de recouvrement de plusieurs jours jusqu à atteindre la valeur cible de l INR (International Normalized Ratio). L INR est un test de laboratoire déterminé par le rapport de temps de coagulation entre un patient sain et un patient sous AVK. Les anti-vitamines K présentent une biodisponibilité très variable d un individu à un autre et nécessitent ainsi le recours régulier de la mesure de leur activité anticoagulante basée sur l INR. Chez les personnes saines, la valeur de l INR est de 1 alors que pour des patients traités aux AVK, la valeur cible de l INR se situe en général entre 2 et 3. En fonction des résultats de l INR, il est possible d adapter la posologie ce qui évite l incidence des accidents thrombotiques ou des hémorragies. Les AVK sont quand-même largement utilisés pour les traitements au long cours pour leur facilité d emploi (voie orale pour les AVK versus voie parentérale pour les héparines) (20). Les AVK commercialisées en France (21) se classent en fonction de leur nature et leur délai d action (tableau II) : Tableau II : Les divers AVK et leurs propriétés (21) Famille pharmacologique Dénomination commune Nom commercial Demi-vie Délai d action Durée d action Dérivés coumariniques Dérivés de l indanedione Acénocoumarol Sintrom 9 h 1 à 2 jours 3 à 4 jours warfarine Coumadine 48 h 2 à 3 jours 5 à 7 jours Fluindione Previscan 6 h 1 à 2 jours 2 à 3 jours 37

39 2 Complications des anticoagulants conventionnels Les héparines et les AVK sont souvent associés à des hémorragies lorsqu ils sont administrés aux patients. D ailleurs, ces effets secondaires induits en particulier par les AVK sont responsables de plus de hospitalisations en France et près de morts par an. En outre, les héparines sont responsables en plus des saignements, d une redoutable thrombopénie induite par l héparine qui affecte à peu près un patient traité sur (contre 1 patient sur 100 pour l HNF) (22). 38

40 Rappels sur les pathologies traitées par les anticoagulants conventionnels 1 La maladie thrombo-embolique veineuse La maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) désigne toutes les maladies responsables de la formation d un caillot sanguin qui obstrue les veines, dont les plus fréquentes sont la thrombose veineuse profonde (TVP) et l embolie pulmonaire (EP). Elle touche plus de 1,5 million de personnes en Europe avec plus de décès. Aux Etats-Unis, 2 millions de personnes sont affectées par une TVP chaque année et plus de sont décédés à la suite d une EP (23). La MTEV survient très fréquemment en milieu hospitalier, car elle vient souvent compliquer l évolution d une autre pathologie ou d un geste chirurgical. De ce fait, la MTEV représente la principale cause de mort subite chez les patients hospitalisés dont 10 % développent une EP fatale. Une augmentation régulière de l incidence de la MTEV est décrite en rapport avec le vieillissement de la population (24). Ces chiffres restent cependant imprécis en raison d un diagnostic difficile et de la nature imprévisible des MTEV. 1.1 Thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire Une TVP survient généralement au niveau du membre inférieur et est souvent suivie d une EP qui représente une complication potentiellement fatale. Un caillot de sang commence par se former au niveau de la veine et peut être responsable d une phlébite entrainant une douleur et un gonflement de la jambe. La pathologie peut s aggraver lorsque le caillot se détache de son site de formation et migre dans la circulation veineuse pour rejoindre le cœur et finit par se bloquer dans le réseau artériel pulmonaire se manifestant par une EP (figure 5). L EP peut devenir fatale car elle entraîne un arrêt du débit sanguin dans les poumons et surcharge le cœur. 39

41 Figure 5 : Déroulement d'une TVP et EP (25) La triade décrite par Virchow montre qu il existe trois grands facteurs de risques qui peuvent être à l origine d un thrombus, à savoir : une stase veineuse (due à une modification du flux sanguin), une lésion pariétale (due à une modification de la paroi des vaisseaux), une hypercoagulabilité (en raison d une anomalie de l hémostase). 1.2 Facteurs de risque Les facteurs de risque sont des éléments indispensables permettant d estimer la probabilité clinique d une TVP ou d une EP et la durée du traitement. Ils sont regroupés en facteurs transitoires et persistants (tableau III). Tableau III : Facteurs de risque favorisant une MTEV (26) Facteurs transitoires Chirurgie récente Traumatisme Immobilisation récente Grossesse, post-partum Contraceptifs Hormonothérapie Long voyage en avion Facteurs persistants Antécédent de TVP ou EP Age >70ans Néoplasie Insuffisance cardiaque Pathologie immunologique Obésité, varices Troubles de l hémostase 1.3 Symptômes La MTEV est souvent qualifiée de «maladie silencieuse» car de nombreux patients ressentent peu ou pas de symptômes alors qu ils sont atteints d une TVP ou d une EP. D ailleurs, la majorité des TVP s accompagne d une EP asymptomatique, et la majorité des EP s accompagne d une TVP asymptomatique. Parfois, une mort subite inattendue causée par une EP asymptomatique est possible. 40

42 1.3.1 Signes cliniques d une thrombose veineuse profonde Une TVP atteint souvent les membres inférieurs et peut être partielle ou complète en fonction de son étendue dans le réseau veineux. On distingue alors deux formes de TVP : Distale : atteinte du réseau veineux profond sous poplité (veine tibiale, péronière, soléaire, gastrocnémienne). Proximale : atteinte du réseau veineux profond poplité ou plus proximal (veine fémorale, superficielle, veine cave inférieure...). Le tableau clinique d une TVP au niveau du membre qu elle a affecté, se présente comme suit : douleur spontanée ; douleur à la palpation ; œdème du mollet ; rougeur et chaleur au toucher. Une forme clinique de la TVP qui représente une urgence médicale est la phlébite bleue. Elle se manifeste par une thrombose veineuse proximale extensive à caractère très obstructif responsable d une stagnation veineuse aiguë et d un blocage de l apport artériel. Cela se traduit alors par une ischémie aiguë du membre associée aux manifestations cliniques de la TVP Signes cliniques d une embolie pulmonaire Une TVP s accompagne souvent d une EP dont les symptômes sont les suivants : dyspnée (essoufflement) ; douleur pleurale (gêne ou douleur thoracique) ; toux avec expectoration de sang ; pouls rapide (tachycardie). 41

43 1.4 Diagnostic Le diagnostic d une TVP ou d une EP repose sur l évaluation des symptômes et des facteurs de risques permettant ainsi de calculer un score de probabilité. Le score de Wells (tableau IV) et le score de Genève (tableau V) classent respectivement la probabilité d une TVP et d une EP en forte, intermédiaire ou faible. Tableau IV : Calcul du score de probabilité clinique de TVP selon Wells (27) 42

44 Tableau V : Score de Genève "modifié et simplifié" de l'ep (27) 43

45 1.5 Examens complémentaires L examen clinique ne suffit pas pour affirmer le diagnostic d une MTEV. Des examens complémentaires sont donc réalisés afin d évaluer la probabilité d une MTEV. Les D-Dimères, produits de dégradation de la fibrine, sont des marqueurs importants de l activation de la coagulation. Ils sont toujours présents et constamment élevés en cas de TVP ou EP. Le dosage des D-Dimères par la méthode ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorben Assay) représente un grand intérêt dans le diagnostic d exclusion d une TVP ou d une EP. En effet, La valeur prédictive négative de ce test est très forte avec une valeur seuil de 500µg/l. L échographie-doppler veineuse est l examen de première intention devant toute suspicion d une TVP proximale. La sensibilité et la spécificité de cet examen sont plus faibles pour les TVP distales. La thrombose est détectée lorsque la veine ne peut se compresser partiellement ou complètement sous l effet de la sonde d échographie. L angioscanner confirme le diagnostic d une EP s il met en évidence une thrombose au niveau des veines iliaques, cave ou pelviennes. Il est souvent utilisé en combinaison avec l écho Doppler pour renforcer la sensibilité diagnostique. La phlébographie consiste à injecter un produit de contraste dans une veine du dos ou du pied, afin de pouvoir localiser et visualiser le thrombus. C est un examen très coûteux, invasif, douloureux et désagréable pour le patient. Cet examen n est plus réalisé en première intention de nos jours et a été remplacé par l échographie veineuse. La radio pulmonaire n élimine pas une EP mais permet d exclure d autres causes pulmonaires (pneumopathie, pneumothorax, pleurésie). L ECG (électrocardiogramme) est un examen utile uniquement pour le diagnostic différentiel d une EP. Les gaz du sang apportent des éléments évocateurs mais non spécifique d une EP, tel qu une hypoxémie et une hypocapnie. 44

46 1.6 Traitement préventif d une maladie thrombo-embolique veineuse La prophylaxie d une MTEV repose sur l évaluation du risque thrombo-embolique. L apparition d une MTEV est souvent associée à la présence de facteurs de risque et touche en particulier les patients présentant une affection médicale aiguë ou ayant subi une opération chirurgicale Prophylaxie post-opératoire La prophylaxie d une MTEV en post-opératoire est estimée en fonction du risque chirurgical (chirurgie générale, prothèses...) (tableau VI), et du risqué lié au patient (âgé de plus de 40 ans, antécédent d une MTEV...) (tableau VII). 45

47 Tableau VI : Estimation du risque chirurgical (28) 46

48 Tableau VII : Facteurs de risque chirurgical liés au patient (28) Les indications et les modalités du traitement prophylactique en fonction du risque global (faible, modéré ou élevé) combinent à la fois le risque chirurgical et le risque lié au patient (tableau VIII). Tableau VIII : Indications et modalités du traitement prophylactique après intervention chirurgicale (29) Ces médicaments sont donnés pendant une période de 10 jours sauf dans le cas de la chirurgie de la hanche où la durée de traitement est de 30 jours (30). 47

49 1.6.2 Prophylaxie en milieu médical Une prophylaxie d une MTEV est mise en place chez un patient immobilisé à l hôpital parce qu il présente soit : Un polytraumatisme, un Accident Vasculaire Cérébral (AVC), une Insuffisance Cardiaque (IC), un plâtre. Une affection rhumatologique, une maladie inflammatoire intestinale ou une infection avec au moins un facteur de risque (âge > 75 ans, cancer, antécédent d une MTEV, obésité, varice, traitement œstro-progestatif, insuffisance respiratoire ou cardiaque chronique). Les anticoagulants sont prescrits durant une période de 7 à 14 jours. Les traitements possibles sont: HNF : UI deux fois par jour. Enoxaparine : UI par jour. Dalteparine : UI par jour. Fondaparinux : 2,5 mg par jour. AVK. Les HBPM sont préférés aux HNF dans la prévention d une MTEV puisqu ils présentent des avantages significatifs en termes de commodité d administrations et de risque hémorragique plus faible. De manière générale, les héparines sont préférées aux AVK car elles induisent moins de complications hémorragiques. Si un patient ne supporte pas les anticoagulants, une prophylaxie utilisant des dispositifs mécaniques, tels que les bas de contentions élastiques gradués, les pompes plantaires ou les dispositifs par compression veineuse, sont recommandés. 1.7 Traitement curatif d une maladie thrombo-embolique veineuse Le traitement d une MTEV débute par une héparinothérapie initiale d au moins 5 jours relayée dès les premiers jours par un traitement par voie orale avec les AVK. Le traitement par héparine est arrêté lorsque la valeur de l INR est comprise dans la cible thérapeutique entre 2 et 3 pendant deux jours successifs. 48

50 Le relais héparine/avk est la meilleure option pour traiter une MTEV car elle assure une anticoagulation rapide et efficace. La compression élastique peut être utilisée en complément du traitement anticoagulant et permet une amélioration rapide des symptômes. Le patient doit alors porter dès que possible des chaussettes ou des bas de classe III pendant deux ans après l épisode aigu. Durée du traitement La durée du traitement anticoagulant dépend de la gravité de la MTEV en fonction de sa localisation, du risque hémorragique et des circonstances de sa survenue. Le traitement est administré pendant trois mois pour un premier épisode de TVP (proximale ou distale) ou d EP dont la survenue est due à un facteur de risque transitoire (chirurgie récente, immobilisation prolongée supérieure à trois jours, fracture du membre inférieur...). Pour tous les autres cas, le traitement est prolongée pendant au moins 6 mois. Si les facteurs de risque majeurs sont persistants (antécédent TVP ou EP, âgé de plus de 70 ans...), le traitement anticoagulant est recommandé au long cours avec une surveillance régulière (27). 2 La fibrillation auriculaire La fibrillation auriculaire (FA) est le trouble du rythme cardiaque le plus fréquent (31). Environ 6 millions de personnes en Europe et 2,3 millions de personnes aux Etats-Unis souffrent de FA et ce chiffre ne cesse d augmenter du fait du vieillissement de la population (32). La FA, classée dans la catégorie des arythmies, se définit par la présence d une contraction anarchique des oreillettes qui constituent les deux cavités supérieures du cœur. Cette irrégularité du rythme au niveau des oreillettes, va provoquer une contraction désordonnée des ventricules qui constituent les deux cavités inférieures du cœur. Les oreillettes reçoivent et envoient le sang aux ventricules sous l impulsion de signaux électriques réguliers. En présence de FA, les signaux électriques sont rapides, irréguliers et désordonnées réduisant ainsi le pompage efficace du cœur (33). 49

51 2.1 Différents types de fibrillation auriculaire La FA se présente sous différentes formes : Paroxystique : des épisodes récurrents de tachycardie se déclenchent de façon soudaine. Puis, la fréquence cardiaque se rétablit spontanément, généralement en moins de 48 heures, sans assistance médicale. Persistante : la FA dure plus d une semaine jusqu à un an, engendrant un rythme cardiaque irrégulier. Une assistance médicale est nécessaire pour restaurer le rythme normal. Permanente : la FA résiste aux traitements utilisés pour la cardioconversion et la fréquence cardiaque reste irrégulière (34). 2.2 Symptômes Un patient atteint de FA peut ne ressentir aucun symptôme, ce qui rend le diagnostic difficile. Dans ces cas, seul le résultat d un électrocardiogramme pourra orienter le médecin vers une FA. Cependant, d autres patients peuvent ressentir divers symptômes tels que : crises de palpitations (activité cardiaque irrégulière et rapide) ; sensation d oppression dans la poitrine ; angoisse en cours de crise ; fatigue, essoufflement à l effort ; vertige, nausée, syncope. 2.3 Complications Une FA est souvent associée à un risque élevé d AVC, à cause de caillots sanguins qui se forment au niveau du cœur et qui migrent dans les artères cérébrales. En effet, lors d une FA, le sang n est plus propulsé correctement en dehors du cœur en raison de l absence de contraction des oreillettes. Il va donc stagner et finir par former des caillots pouvant être 50

52 éjectés dans les artères cérébrales. L AVC est une complication qui concerne 20 % des personnes atteintes de FA (35). Une autre complication de la FA peut être la survenue d un œdème aigu pulmonaire, une perte de connaissance grave ou une insuffisance cardiaque à cause de la diminution des contractions du cœur. 2.4 Traitement de la fibrillation auriculaire Le traitement d une FA doit permettre le contrôle de plusieurs facteurs. En effet, deux stratégies sont communément utilisées dans le traitement spécifique de la FA, à savoir le contrôle du rythme cardiaque et le contrôle du pouls. Contrôle du rythme cardiaque : cette stratégie thérapeutique permet de diminuer les arythmies, en restaurant et maintenant un rythme cardiaque normal et constant, dit «sinusal». Le traitement médicamenteux consiste en l administration d anti-arythmiques de classe Ic ou classe III. L amiodarone reste le traitement le plus efficace mais n est pas indiqué en première intention. Certains patients sont soumis à des chocs électriques contrôlés au niveau du cœur (cardioversion électrique). Contrôle du pouls : les patients atteints de FA sont également traités par des médicaments diminuant la fréquence cardiaque de façon à la maintenir entre 50 et 80 battements par minute. Les traitements administrés en première intention sont les bétabloquants, la digoxine et les inhibiteurs calciques tels le vérapamil (Isoptine ) ou le diltiazem (Tildiem ). De plus, les patients atteints de FA auront besoin d un traitement anticoagulant préventif afin de réduire leur risque d AVC. En effet, l anticoagulation est le pilier essentiel du traitement par crainte des complications thrombo-emboliques cérébrales Traitement anticoagulant préventif et évaluation du risque thrombo-embolique Le risque de thrombo-embolie est variable d un individu à un autre en fonction de l âge et de la comorbidité d un patient atteint de FA. Il est dont important de pouvoir stratifier ce risque thrombo-embolique afin d estimer le risque d AVC. 51

53 Le score CHADS 2 établi en 1990 et remplacé en septembre 2010 par le score CHA 2 DS 2 - VASc plus affiné sont des modèles proposés qui évaluent le risque thrombo-embolique de la FA et estiment l incidence annuelle des AVC (tableau IX). Ils permettent en outre de déterminer le choix du traitement anti-thrombotique en cas de FA (tableau X) (36). Tableau IX : Evaluation du risque d'avc (32) Tableau X : Choix du traitement anti-thrombotique en fonction du risque d'avc (36) Score Risque thromboembolique CHA 2 DS 2 Traitement antithrombotique CHA 2 DS 2 -VASc Traitement antithrombotique 0 Faible Aspirine 1 Modéré AVK Pas de traitement anti-thrombotique (de préférence) ou Aspirine Anticoagulants oraux (de préférence) ou Aspirine 2 Élevé AVK Anticoagulants oraux Le traitement de référence en prévention des AVC dans la FA consiste en l administration d AVK avec un INR cible de 2.5. Si la FA est valvulaire, l INR peut atteindre des valeurs plus élevés, soit (33). L aspirine peut être une alternative mais n est réservée qu aux patients sans facteurs de risque thrombo-embolique, ou avec un risque très faible. 52

54 2.4.2 Traitement anticoagulant préventif et évaluation du risque hémorragique La prévention du risque embolique dans la FA par les anticoagulants est à mettre en balance avec les complications hémorragiques de ces traitements. Ainsi, les recommandations européennes de 2010 ont proposé le score HAS-BLED qui est un des plus récents, pour évaluer le risque hémorragique (37). Ce score est établi en fonction des critères présentés dans le tableau IX suivant : Tableau XI : Critères permettant d'établir le score de HAS-BLED (38) Critères Score Hypertension 1 Anomalie de la fonction rénale 1 Anomalie de la fonction hépatique 1 Antécédent d AVC 1 Hémorragie 1 INR instable 1 <<<<Agé de plus de 65 ans 1 Consommation d alcool 1 Consommation de drogue 1 Lorsque ce score dépasse la valeur de 3, le risque hémorragique est augmenté, ce qui requiert une prudence ou une révision du traitement anticoagulant. 53

55 TROISIEME PARTIE : LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX : DABIGATRAN ET RIVAROXABAN 54

56 A la recherche de nouveaux anticoagulants 1 Introduction Depuis plus de 20 ans, les HBPM et les AVK sont considérés comme des traitements de référence dans la catégorie des anticoagulants. Utilisés en préventif comme en curatif, ces anticoagulants conventionnels ont démontré leur efficacité. Cependant, ils présentent de nombreuses imperfections notamment en raison de leurs effets secondaires (saignements pour les deux classes, et thrombopénie pour l héparine). De plus, l utilisation par voie injectable des héparines, et la nécessité de surveillance biologique des AVK pour l adaptation des posologies à chaque personne représentent des inconvénients majeurs au long cours. Pour toutes ces raisons, l Industrie Pharmaceutique travaille sur de nouvelles molécules anticoagulantes dotées d une plus grande sécurité et d une plus grande facilité d utilisation avec un schéma thérapeutique plus simple et sans surveillance biologique. 2 Anticoagulant idéal Un nouvel anticoagulant idéal devrait avoir les caractéristiques suivantes : Administration par voie orale pour faciliter le mode d utilisation. Délai d action rapide pour qu il ait un effet immédiat lors des situations d urgence par voie parentérale. Capacité de retour à la normale le plus rapidement possible, dans l éventualité d une intervention chirurgicale ou pour pouvoir parer aux situations d hémorragie. Peu d interactions alimentaires et médicamenteuses. Effet anticoagulant prévisible pour ne pas avoir recours à une surveillance biologique. Elimination extra-rénale pour pouvoir administrer sans crainte l anticoagulant aux patients insuffisants rénaux. Antidote disponible qui serait utile en cas de saignement majeur. Bénéfice clinique net favorable. 55

57 3 Les nouveaux anticoagulants Contrairement aux traitements anticoagulants de référence qui ont été découverts de façon empirique, les nouveaux anticoagulants ont été conçus à partir de cibles biologiques basées sur la physiologie et la physiopathologie de l hémostase. On retrouve ainsi les anti-facteurs-xa et les anti-thrombine à action inhibitrice directe (39). 3.1 Inhibiteur du facteur IIa : anti-thrombines Les inhibiteurs directs de la thrombine (ou anti-thrombine directs) bloquent l activité enzymatique de la thrombine. On peut citer le mélagatran, retiré du marché à cause d une toxicité hépatique, l hirudine et ses dérivés, et le dabigatran, nouvel anticoagulant représentant de cette catégorie. Ces molécules se différencient des héparines qui inhibent le facteur IIa de façon indirecte par l intermédiaire de l antithrombine. 3.2 Inhibiteurs du facteur Xa Les inhibiteurs directs du facteur Xa agissent directement sur le facteur Xa pour l inhiber, sans avoir recours à l antithrombine. Il s agit de l otamixaban, l apixaban et du rivaroxaban, nouvelle molécule récemment développée. Comme les héparines, le fondaparinux est un anticoagulant à action inhibitrice indirecte puisqu il inhibe sélectivement le facteur Xa en activant l antithrombine. Les anticoagulants conventionnels et les nouveaux anticoagulants se différencient par leur mécanisme d action (figure 6). 56

58 Figure 6 : Mécanisme d action des anticoagulants (40) Dans cette thèse, nous parlerons essentiellement du dabigatran et du rivaroxaban qui sont les nouveaux anticoagulants sur lesquels on a le plus de recul, même si d autres molécules telles l apixaban ont également obtenu une AMM en chirurgie orthopédique. Nous allons ainsi comparer un anticoagulant à action anti-xa (rivaroxaban) à un autre à action anti-thrombine (dabigatran). 57

59 Les nouveaux anticoagulants oraux : dabigatran et rivaroxaban 1 Le dabigatran (Pradaxa ) 1.1 Structure chimique Le dabigatran étexilate (BIBR 1048 ; PM = 628 daltons) est une prodrogue inactive hydrolysée par des estérases en dabigatran (BIBR 953 ; PM = 471 daltons) dans le plasma et le foie (figure7) (14). Figure 7 : Structures chimiques du dabigatran et de sa prodrogue (40) 1.2 Mode d action Le dabigatran est un anticoagulant à action anti-iia, inhibiteur direct, non peptidique et spécifique, actif par voie buccale (41). Il va se lier de manière réversible à la thrombine, et inhiber la molécule de thrombine, puis s en libérer pour pouvoir ensuite inhiber d autres molécules de thrombine (14). Il agit non seulement sur les molécules de thrombine libres, mais aussi sur celles fixées sur le caillot (les molécules de thrombine liées à la fibrine) (42). 58

60 En bloquant l activité de la thrombine, le dabigatran exerce un effet anticoagulant ainsi qu une action anti-agrégante plaquettaire. 1.3 Pharmacocinétique Absorption Compte tenu de sa polarité, le dabigatran a une très mauvaise absorption et traverse mal les barrières digestives. C est pourquoi la prodrogue estérifiée sous forme etexilate est utilisée (43). Néanmoins, des études de pharmacocinétique ont révélé que même le dabigatran etexilate a une faible absorption orale (44). Ainsi, sa biodisponibilité après administration par voie orale est d environ 6,5 % (45). Une fois la prodrogue absorbée et clivée lors de son passage par le foie, le profil pharmacocinétique du dabigatran dans le plasma est caractérisé par une augmentation rapide des concentrations plasmatiques. La C max est obtenue en moins de 0,5 à 2 heures suivant l administration chez des volontaires sains, et un peu plus tardivement, soit après 6 heures environ, chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale du fait du péristaltisme post-chirurgical altéré (figure 8) (44,45). Figure 8 : Evolution de la concentration plasmatique du dabigatran (44) L alimentation n interagit pas avec le dabigatran qui peut alors être administré en dehors ou pendant les repas. 59

61 1.3.2 Distribution Le dabigatran se lie faiblement aux protéines plasmatiques (45). Les concentrations plasmatiques du dabigatran diminuent de façon bi-exponentielle, avec une demi-vie terminale moyenne courte de 12 à 14 heures chez des volontaires sains et de 14 à 17 heures chez des patients ayant subi une intervention majeure de chirurgie orthopédique (44) Métabolisme Sous sa forme prodrogue, le dabigatran etexilate est transporté dans le sang à l aide de la P-glycoproteine (P-gp), pour ensuite être métabolisé dans le foie en dabigatran. Le cytochrome P450 n intervient pas dans le processus de métabolisation. De nombreuses interactions médicamenteuses sont ainsi évitées compte tenu de l affinité d une grande majorité de molécules pour le cytochrome P450 (46). Cependant, la prudence est de mise avec les inhibiteurs de la P-glycoprotéine tels que la quinidine, la clarythromycine, le vérapamil et les inducteurs de la P-glycoprotéine tels que la rifampicine Elimination Le dabigatran est éliminé principalement par voie rénale par filtration car 85 % de la dose se retrouve dans l urine sous forme inchangée contre 6 % de la dose dans les selles (44). Il est donc important de vérifier la fonction rénale, en particulier chez les patients âgés, avant de leur administrer du dabigatran. 1.4 Contre-indications et précautions d emploi Le dabigatran est contre indiqué chez les insuffisants rénaux sévères avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, chez les femmes enceintes et en cours d allaitement. Il existe une faible variabilité pharmacocinétique individuelle. Le poids, le sexe, le tabagisme et la consommation d alcool ont peu d influence sur la pharmacocinétique du dabigatran. 60

62 1.5 Forme pharmaceutique Le dabigatran etexilate se présente sous forme de microgranules organisées autour d un noyau d acide tartrique (figure 9). Ces microgranules sont remplies dans des gélules dont l enveloppe est composée d hydroxypropylmethylcellulose (HPMC). Il est important d administrer au patient une gélule intacte afin d éviter une biodisponibilité involontaire accrue du dabigatran due à la rupture de l enveloppe de la gélule. Figure 9 : Forme pharmaceutique du dabigatran (44) Le dabigatran est développée par la compagnie allemande Boehringer Ingelheim et vendu sous le nom commercial de Pradaxa. 2 Le rivaroxaban (Xarelto ) 2.1 Structure chimique Le rivaroxaban est obtenu par synthèse chimique et sa masse moléculaire est de 436 Daltons. Il possède dans sa structure moléculaire, un noyau central, le 5-S oxazolidione, qui permet sa fixation sur le site d action (figure 10) 61

63 Figure 10 : Structure chimique du rivaroxaban (47) 2.2 Mode d action Le rivaroxaban agit en inhibant de façon directe, compétitive et réversible le facteur Xa de la coagulation. La molécule de rivaroxaban, de petite taille, permet une inhibition du facteur Xa qu il soit libre, lié aux protéines plasmatiques, ou impliqué dans le complexe de la prothrombinase. L inhibition du facteur Xa joue un rôle important puisqu il va modifier toute l efficacité de la cascade de coagulation inhibant ainsi la formation de thrombine et le développement du thrombus. Compte tenu de son mécanisme d action, le rivaroxaban n a aucun effet sur les plaquettes, donc sur l hémostase primaire de façon générale. 2.3 Pharmacocinétique Absorption Le rivaroxaban est administré par voie orale et sa biodisponibilité est élevée (80 à 100 %) pour une dose de 10 mg. Il est rapidement absorbé et sa concentration maximale plasmatique est atteinte 2 à 4 heures après l administration du comprimé. Le rivaroxaban ne présente pas d interactions avec les aliments et peut donc être pris au cours ou en dehors des repas Distribution Le rivaroxaban se lie essentiellement avec l albumine avec un taux de liaison de 92 à 95 %. 62

64 2.3.3 Métabolisme Le rivaroxaban est métabolisé par le CYP3A4 et le CYP2J2. Il est transporté dans les reins et l intestin grâce à la P-glycoprotéine. L activité du rivaroxaban peut dont être modifiée en cas d association avec des médicaments inducteurs ou inhibiteurs des CYP 3A4 et de la P-gp (tableau XII). Tableau XII : Médicaments métabolisés par CYP3A4 et P-gp (48) Inhibiteurs du CYP3A et P-gp Kétoconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole Ritonavir Clarythromycine Inducteurs du CYP3A4 et P-gp Rifampicine Phénitoïne Carbamazépine Phénobarbitone Millepertuis Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent augmenter considérablement les concentrations plasmatiques du rivaroxaban entraînant un risque hémorragique accru. A l inverse, les inducteurs du CYP3A4 entraînent des concentrations plasmatiques de rivaroxaban diminuées (14) Elimination Seuls 2/3 de la dose administrée de rivaroxaban subit une dégradation par voie métabolique dont une moitié est éliminée par voie rénale et l autre moitié par voie fécale. Le tiers restant de la dose administrée passe directement dans les urines sous forme inchangée. Le temps de demi-vie du rivaroxaban est de 7-11 heures environ. 2.4 Contre-indications et précautions d emploi La posologie du rivaroxaban n est pas influencée par le poids, le sexe, l âge ou la fonction rénale à condition que la clairance de la créatinine du patient ne soit pas en dessous de 30 ml/min. Le rivaroxaban est contre-indiqué chez les insuffisants rénaux sévères et chez la femme enceinte et au cours de l allaitement. 63

65 2.5 Forme pharmaceutique Le rivaroxaban se présente sous la forme d un comprimé pelliculé rond, rouge clair et biconvexe. Le rivaroxaban est développée par la compagnie Bayer Healthcare et vendu sous le nom commercial de Xarelto. 3 Nouveaux anticoagulants et surveillance La pharmacocinétique des nouveaux anticoagulants est prévisible puisque leur concentration circulante n est régulée que par leur absorption, leur volume de distribution et leur élimination. Avec une pharmacocinétique prévisible, le rivaroxaban et le dabigatran ne nécessitent aucun examen de contrôle de routine évaluant leur efficacité. D ailleurs, le TP (Taux de Prothrombine) et le TCA, (tests de coagulation les plus couramment employés) donnent des résultats très différents selon le réactif utilisé et ne sont pas suffisamment étalonnés pour assurer une surveillance fiable. Cependant, comme ces anticoagulants sont encore nouveaux sur le marché, de nombreux effets inattendus et indésirables vont certainement apparaître dans le futur. Il deviendra alors nécessaire de pouvoir mesurer biologiquement le degré d anticoagulation du rivaroxaban et dabigatran (49). Il est donc intéressant de rappeler les bases de la surveillance biologique de ces nouveaux anticoagulants afin d éviter une mauvaise lecture de ces tests s ils doivent être effectués (tableau XIII). 64

66 Tableau XIII : Degrés de modification des tests de coagulation avec les nouveaux anticoagulants (50) Tests semi-globaux modifiés par les nouveaux anticoagulants, non utilisables pour la surveillance TP TCA Temps de Thrombine Tests semi-globaux utilisables pour la surveillance des nouveaux anticoagulants Temps d'écarine (Ecarin chromogenic assay Stago) Temps de thrombine modifié (Hemoclot DTI Hyphen Biomed) dabigatran rivaroxaban + ++ à Non approprié +++ Non approprié Tests spécifiques utilisables pour la surveillance des nouveaux anticoagulants Anti-Xa Anti-IIa Non approprié +++ / test commercial non disponible à ce jour, mais réalisable avec les calibreurs Hyphen +++ / utilisable pour la surveillance Non approprié Le TP et le TCA sont les deux tests de la coagulation les plus utilisés et donnent des résultats très différents selon le réactif qui a été utilisé. Le TP et le TCA sont allongés de manière dosedépendante. L heptset et le PiCT peuvent également être utilisés pour mesurer l effet anticoagulant du rivaroxaban alors que le temps d écarine et le temps de thrombine modifié sont utilisables pour surveiller l effet du dabigatran. 65

67 QUATRIEME PARTIE : LES ESSAIS CLINIQUES 66

68 Etudes comparatives Le dabigatran et le rivaroxaban ont obtenu l AMM à partir de l analyse d études cliniques pour la prévention primaire des événements thrombo-emboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d une PTH ou d une PTG (51). Ils ont obtenu récemment une extension d indication pour la prévention de l accident vasculaire cérébral et de l embolie systémique dans la fibrillation auriculaire non valvulaire (52). De plus, Ils ont fait l objet d études quant à leur utilisation dans le traitement curatif d une MTEV (TVP et EP) et la prévention des récidives sous forme de TVP et EP suite à une TVP aiguë chez l adulte. Pour évaluer ces nouveaux anticoagulants dans la prophylaxie des maladies thromboemboliques veineuses chez les patients ayant subi des opérations chirurgicales, l enoxaparine (HBPM) sert de référence. Dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux ou d embolies systémiques chez un patient atteint de FA, les nouveaux anticoagulants sont comparés à la warfarine (AVK), traitement de référence dans cette indication (53). Le rivaroxaban et le dabigatran seront aussi comparés au traitement conventionnel par enoxaparine puis AVK chez des patients présentant un épisode de thrombose veineuse ou d embolie pulmonaire (54). A ce jour, il n existe aucun essai clinique comparant directement le rivaroxaban au dabigatran. Dans le cadre de cette thèse, nous opterons pour une comparaison indirecte entre ces deux molécules, à partir des essais cliniques qui les évaluent respectivement par rapport à l enoxaparine et à la warfarine (55). En effet, ces deux molécules peuvent être comparées indirectement si elles sont évaluées par rapport à une même référence. L évaluation de l efficacité du traitement A vs B découle de la comparaison de l efficacité des traitements A vs C et B vs C. Il faudrait pour cela que les essais cliniques A/C et B/C se soient déroulés dans des conditions semblables (55). 67

69 Rivaroxaban et dabigatran dans la prévention des maladies thrombo-emboliques veineuses après PTH ou PTG 1 Introduction : programmes REVOLUTION et RECORD Les premières études cliniques concernant le rivaroxaban et dabigatran sont celles réalisées sur la prévention de la MTEV en chirurgie orthopédique majeure (PTH et PTG) (56). Différentes études internationales de phase III ont comparé le dabigatran et le rivaroxaban à l enoxaparine, dans la prophylaxie thrombo-embolique après une prothèse de hanche ou du genou (tableau XIV) (57). Tableau XIV : Etudes cliniques comparant le nouvel anticoagulant à l'enoxaparine en Europe et en Amérique (58) enoxaparine Versus dabigatran rivaroxaban RE-NOVATE : PTH RE-MODEL : PTG RECORD 1 : PTH RECORD 2 : PTG RECORD 3 : PTH RE-MOBILIZE : PTG RECORD 4 : PTG Les essais cliniques de phase III étudiant le dabigatran vs enoxaparine font partie d un programme qui s appelle «REVOLUTION» alors que ceux évaluant le rivaroxaban vs enoxaparine font partie du programme RECORD (REgulation of Coagulation in major Orthopedic surgery Reducing risk of Deep vein thrombosis and pulmonary embolism) (57,59). L essai clinique s est déroulé de façon différente en Europe et en Amérique du Nord. En effet, selon le continent, la dose d enoxaparine est donnée à 40 mg une fois par jour avant l opération (RE-NOVATE, RE-MODEL, RECORD 1, RECORD 2 et RECORD 3) ou 30 mg deux fois par jour h après l opération (RE-MOBILIZE et RECORD 4). 68

70 2 Programme REVOLUTION : RE-MOBILIZE, RE-NOVATE, RE- MODEL 2.1 Méthodologie Tous les essais cliniques du programme REVOLUTION testent la non-infériorité du dabigatran par rapport à l enoxaparine en double-aveugle, double-placebo, au hasard et ont été menés sur des patients âgés d au moins 18 ans ayant une prothèse de la hanche ou du genou (60). Deux doses de dabigatran (150 mg et 220 mg par jour) par voie orale sont comparées à une dose sous-cutanée par jour d enoxaparine de 40 mg en Amérique ou 30 mg en Europe dans trois essais cliniques de non infériorité sur plus de patients (57). RE-NOVATE fait l objet d un essai clinique portant sur des patients ayant une prothèse de la hanche recevant du dabigatran ou de l enoxaparine en continu pendant jours alors que les essais cliniques RE-MODEL et RE-MOBILIZE traitent les patients ayant une prothèse du genou à qui l on administre du dabigatran ou de l enoxaparine respectivement pendant 6-10 jours et jours (61) Critères d efficacité Le critère d efficacité primaire est basée sur : - la survenue de tous les événements thrombo-emboliques ; - les TVP symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie ; - tous les décès quelle qu en soit la cause ; - toutes les EP non fatales pendant la durée du traitement. Quant au critère d efficacité secondaire, il se base sur les TVP majeures (proximales, EP non fatale ou TVP ayant entrainé un décès) et symptomatiques (57,59) Critères de tolérance Le critère principal de tolérance est l incidence d événements hémorragiques majeurs «cliniques ou non cliniques» et mineurs. Le programme REVOLUTION définit l hémorragie majeure comme étant tout saignement : 69

71 - entraînant le décès, au moment de l intervention chirurgicale (hémorragies de la plaie opératoire) ou non ; - nécessitant une transfusion supérieure à 2 culots globulaires rouges (CGR) ; - entraînant une chute de l hémoglobine > 2 g/dl, survenant dans un organe vital ; - nécessitant une ré-intervention (57). 2.2 Résultats Efficacité Les études cliniques RE-NOVATE (3 494 participants; PTH) et RE-MODEL (2 076 participants; PTG) ont prouvé la non infériorité du dabigatran par rapport à l enoxaparine pour une chirurgie de la hanche ou du genou (tableau XV) (62). En effet, l efficacité pour des doses de dabigatran de 220 mg par jour par rapport à une dose d enoxaparine de 40 mg par jour (respectivement une incidence de MTEV de 6,8 % vs 6,7 % et 36,4 % vs 37,7 %) s est avérée équivalente. La conclusion est la même pour des doses de dabigatran à 150 mg par jour par rapport à l enoxaparine à 40 mg avec respectivement une incidence de MTEV de 8,6 % vs 6,7 % et 40,5 % vs 37,7 %. Cependant, l étude RE-MOBILIZE (3016 participants; PTG) a jugé que le dabigatran est inférieur à l enoxaparine 40 mg sur le critère principal d efficacité (57). En effet, le dabigatran montre une incidence de MTEV de 31,1 % ou 33,3 % selon la dose vs 25,3 % pour l enoxaparine (tableau XV) Tolérance Au cours des trois essais cliniques, les hémorragies sont beaucoup moins importantes sous dabigatran, sans pour cela atteindre le seuil de significativité (tableau XV). L incidence des accidents hémorragiques est de 2,0 % pour une dose 220 mg de dabigatran vs 1,6 % pour une dose de 40 mg d enoxaparine dans l étude RE-NOVATE, 1,5 % vs 1,3 % dans l étude RE-MODEL et 0,6 % vs 1,4 % dans l étude RE-MOBILIZE. La tolérance de l enoxaparine et du dabigatran s est avérée identique sur les saignements, les effets hépatiques et les syndromes coronariens (tableau XV) (57). 70

72 Tableau XV : Efficacité et tolérance du dabigatran etexilate après prothèse de la hanche ou du genou (61) Une méta-analyse sur les 3 études de phases III a été réalisée à la demande des autorités européennes et américaines (57). Selon la méta-analyse fondée sur l examen méthodique, les résultats réunis des études RE-NOVATE, RE-MODEL et RE-MOBILIZE (8.210 participants) n ont montré aucune différence significative entre le dabigatran et l enoxaparine sur les critères de tolérance et d efficacité dans la prophylaxie des ETE (Evénements Thrombo-Emboliques) après une PTH ou une PTG (63). 71

73 En effet, l apparition d une MTEV est de 3 % ou 3,8 % pour des doses respectives de dabigatran à 220 mg et 150 mg par rapport à 3,3 % pour une dose d enoxaparine à 40 mg (tableau XVI). En outre, les saignements majeurs se présentent dans 1,4 % et 1,1 % des cas pour des doses respectives de dabigatran de 220 mg et 150 mg par rapport à 1,4 % des cas pour une dose de 40 mg d enoxaparine (tableau XVI). Tableau XVI : Méta-analyse des résultats sur l'efficacité et la tolérance du dabigatran (57) Evénements dabigatran etexilate 220 mg n/n (%) 150 mg n/n (%) enoxaparine 40 mg/j n/n (%) ETE au total 62/2033 (3,0) 78/2071 (3,8) 69/2096 (3,3) TVP entraînant le décès EP TVP proximales 2/2033 (0,1) 4/2071 (0,2) 1/2096 (0,0) 11/2033 (0,1) 1/2071 (0,0) 8/2096 (0,4) 49/2033 (2,4) 73/2071 (3,5) 60/2096 (2,9) Saignements majeurs 38 (1,4) 29 (1,1) 39 (1,4) Conclusion Le CMPH (Committee for Medicinal Products for Human Use) conclut à l efficacité de la dose de 150 mg ou 220 mg par jour de dabigatran et à un profil d innocuité favorable dans la prévention des maladies thrombo-emboliques veineuses chez les patients ayant bénéficié d une prothèse de la hanche ou du genou (62). Cependant, suite aux résultats de l essai REMOBILIZE, la FDA (Food and Drug Administration) n a pas retenu le dossier PRADAXA dans la prévention des maladies thrombo-emboliques veineuses après prothèse de la hanche ou du genou. 3 Programme RECORD : RECORD 1, 2, 3 et Méthodologie Le programme RECORD compare le rivaroxaban à 10 mg à l enoxaparine lors de 4 études internationales de phase III, en double aveugle, sur patients âgés de plus de 18 ans avec un IMC (Indice de Masse Corporel) élevé (entre 25 et 30) pour la prévention de 72

74 maladie thrombo-embolique veineuse après PTH (RECORD 1 et 2) et PTG (RECORD 3 et 4) (59). Il s agit d études de non infériorité qui seront suivies d analyses de supériorité si la non-infériorité est prouvée. Les essais RECORD 1, 2 et 3 suivent le schéma posologique européen où l enoxaparine est donnée en sous cutané à une dose de 40 mg 12 heures avant l opération chirurgicale, alors que l essai RECORD 4 prévoit de donner de l enoxaparine à la dose de 30 mg deux fois par jour heures après l opération. Durant les 4 études cliniques, l administration du rivaroxaban par voie orale débute 6 heures après l intervention chirurgicale. Le rivaroxaban et l enoxaparine ont été administrés pendant 5 semaines suivant une PTH dans l étude de RECORD 1, et pendant 15 jours pour les études de RECORD 3 et 4 (61). L étude RECORD 2 diffère des autres études par sa durée de traitement qui n est pas la même pour le rivaroxaban et l enoxaparine. En effet, le rivaroxaban sera pris pendant 15 jours contrairement à l enoxaparine qui sera administré pendant au moins 30 jours Critères d efficacité Le critère d efficacité primaire est basée sur : - la survenue de tous les événements thrombo-emboliques ; - les TVP symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie ; - tous les décès quelle qu en soit la cause ; - toutes les EP non fatales pendant la durée du traitement. Le critère d efficacité secondaire se base sur les Thromboses Veineuses Profondes (TVP) majeures (proximales, EP non fatale ou TVP ayant entraîné un décès) et symptomatiques (59) Critères de tolérance Le critère principal de tolérance est la survenue d événements hémorragiques majeurs et mineurs. Le programme RECORD répertorie ainsi les hémorragies majeures comme tout saignement : 73

75 - entrainant le décès, en dehors de l intervention chirurgical (hémorragies de la plaie opératoire) ; - nécessitant une transfusion supérieure à 2 CGR ; - entraînant une chute de l hémoglobine > 2 g/dl ; - survenant dans un organe vital ; - nécessitant une ré-intervention (59). 3.2 Résultats Efficacité L ensemble des études du programme RECORD ont démontré statistiquement et cliniquement la supériorité du rivaroxaban par rapport à l enoxaparine pour la prévention des maladies thrombo-emboliques veineuses après une PTG et une PTH (64). En effet, selon l étude RECORD réalisée, le rivaroxaban présente une incidence de MTEV entre 1,1 % et 6,9 % par rapport à l enoxaparine qui montre une incidence de MTEV entre 3,7 % à 18,9 % (tableau XVII) Tolérance Durant les essais cliniques RECORD 1 et 3, la fréquence des événements hémorragiques s est avérée légèrement supérieure dans le groupe rivaroxaban par rapport au groupe enoxaparine mais cela reste non significatif. L incidence d accidents hémorragiques est de 0,3 % dans le groupe rivaroxaban vs 0,1 % dans le groupe enoxaparine dans l étude RECORD 1 et 0,6 % pour le groupe rivaroxaban vs 0,5 % pour le groupe enoxaparine dans l étude RECORD 3 (tableau XVII) (64). On peut dire que dans l ensemble du programme RECORD, le nombre d événements hémorragiques est similaire chez les patients traités à l enoxaparine et ceux traités au rivaroxaban (tableau XVII) (59). L augmentation des enzymes hépatiques et cardiaques est comparable pour les deux groupes traités (64). 74

76 Tableau XVII : Efficacité et tolérance du rivaroxaban après prothèse de la hanche ou du genou (61) Ces quatre études ont fait l objet d une analyse «poolée» puisqu elles présentent de nombreux points communs que ce soit au niveau démographique ou méthodologique Conclusion Le rivaroxaban se révèle plus efficace que l enoxaparine dans n importe quelle étude du programme RECORD. En outre, le traitement à l enoxaparine aussi bien qu au rivaroxaban montre une tolérance cardio-vasculaire et hépatique similaire (59). 75

77 Comme peu d études cliniques existent chez les patients âgés de plus de 75 ans ou ayant une insuffisance rénale, ceux-ci doivent être traités avec prudence. 4 Comparaison du rivaroxaban ou dabigatran dans la prophylaxie des événements thrombo-emboliques veineux après PTH ou PTG Les résultats des différentes études cliniques citées ci-dessus ont montré que le dabigatran était similaire à l enoxaparine alors que le rivaroxaban lui était supérieur. Peut-on alors affirmer que le rivaroxaban aurait un meilleur profil que le dabigatran? Une analyse comparative des différents essais cliniques est proposée. 4.1 Points communs entre les programmes REVOLUTION et RECORD Il est important de pouvoir repérer les similarités existant entre les essais cliniques afin de prétendre à une éventuelle comparaison entre ces deux nouveaux anticoagulants. Tous les essais cliniques du programme REVOLUTION et RECORD sont faits en doubleaveugle, double-placebo, au hasard et ont été menés sur des patients âgés d au moins 18 ans ayant une prothèse de la hanche ou du genou (59). Les données démographiques sont donc similaires dans les deux programmes. Les critères d efficacité primaires et secondaires sont définis de la même façon que ce soit dans les études du programme REVOLUTION ou RECORD. En effet, dans toutes les études, le critère d évaluation principale d efficacité est basé sur la survenue d une MTEV ou de décès d une cause quelconque durant la période de traitement (65). Une phlébographie bilatérale est pratiquée au niveau des membres inférieurs à la fin du traitement (suivi d un mois pour une PTG et suivi de 2 mois pour une PTH). (59). Tous les examens de phlébographie ont été analysés par une lecture centralisée par des comités de spécialistes indépendants (n ayant aucune connaissance du traitement utilisé) (60). La durée d indication des deux molécules (rivaroxaban et dabigatran) est la même après une chirurgie orthopédique et est conforme aux recommandations de la SFAR (Société Française d Anesthésie et de Réanimation) (66) : deux semaines après une PTG sauf si indication à poursuivre plus longtemps et 4 à 5 semaines après une PTH (56). 76

78 Les essais RECORD 1, RECORD 3, RE-NOVATE, RE-MODEL d une part et RECORD 2, RECORD 4 et REMOBILIZE d autre part, emploient les mêmes modes d utilisation de l enoxaparine (55). La tolérance sur la fonction hépatique ainsi que les problèmes cardiovasculaires sont suivis de près par des comités de spécialistes indépendants (59). 4.2 Différence entre les programmes REVOLUTION et RECORD Certaines différences entre les études ont été observées rendant difficile l interprétation et la comparaison des résultats obtenus pour les nouvelles molécules. L essai clinique s est déroulé de façon différente en Europe et en Amérique du nord. En effet, selon le continent, la dose d enoxaparine est donnée à 40 mg une fois par jour avant l opération (RE-NOVATE, RE-MODEL, RECORD 1 et RECORD 3) ou 30 mg deux fois par jour h après l opération (RE-MOBILIZE, RECORD 2 et RECORD 4). 4 essais dont 2 après une PTH (RECORD 1 et RECORD 2) et 2 après une PTG (RECORD 3 et RECORD 4) ont été réalisés sur le rivaroxaban contre 3 essais cliniques dont 2 après une PTG (REMODEL et REMOBILIZE) et 1 après une PTH (RENOVATE) pour le dabigatran. De plus, les études menées sur le rivaroxaban suivent un concept différent de celles menées sur le dabigatran. En effet, les essais cliniques du rivaroxaban testent sa non infériorité puis sa supériorité alors que les essais sur le dabigatran n ont évalué que sa non infériorité et n ont prévu aucune analyse de supériorité (55). La majeure différence entre les programmes REVOLUTION et RECORD repose sur la définition des saignements. En effet, dans le programme RECORD, les évènements hémorragiques au niveau des organes critiques ont été différenciés des saignements au niveau du site opératoire, contrairement au programme REVOLUTION (59). 4.3 Discussion Une comparaison indirecte des deux molécules à partir des données des essais cliniques REVOLUTION et RECORD a été réalisée en minimisant le plus possible les biais qui pourraient exister (67). A la suite de cette comparaison, le dabigatran serait suggéré moins actif que le rivaroxaban. En revanche, le rivaroxaban entraînerait un risque hémorragique plus important qu avec le dabigatran. En effet, les doses de rivaroxaban étant élevées, son efficacité anti-thrombotique serait augmentée mais s accompagnerait d une augmentation du risque hémorragique (67). 77

79 Cette comparaison indirecte ne peut être significative et représentative de la réalité car le rivaroxaban a été évalué dans des circonstances différentes de celles du dabigatran. En effet, les études retenues comportaient plusieurs limites méthodologiques (63) : Un problème majeur réside dans la définition des hémorragies dans l étude avec le dabigatran et celle avec le rivaroxaban. Les hémorragies du site opératoire sont prises en compte et considérées comme majeures dans les études dabigatran, alors que les études rivaroxaban les excluent. Elles sont en général les plus nombreuses et entraînent ainsi des pourcentages plus élevés d hémorragies majeures chez les patients sous dabigatran que ceux sous rivaroxaban (tableau XVIII). Les hémorragies du site opératoire sont un meilleur reflet de la tolérance hémorragique par rapport aux autres hémorragies (60). Cette augmentation des hémorragies majeures dans un groupe plutôt qu un autre peut aussi s expliquer par une méthode de calcul de l hémoglobine différente entre le programme REVOLUTION et RECORD. En effet, les essais cliniques sur le dabigatran prennent comme référence, la valeur de l Hémoglobine la plus basse avant l opération alors que les études rivaroxaban utilisent la valeur de l hémoglobine au moment de la première dose de rivaroxaban, c est-à-dire 6 à 8 heures après l opération (67). Tableau XVIII : Hémorragies survenues dans les études rivaroxaban et dabigatran (55) RECORD vs REVOLUTION Saignements majeurs Saignements mineurs RECORD1 : 0,09 % RECORD 2 : 0,08 % RECORD 3 : 0,48 % RECORD 4 : 0,27 % RECORD1 : 2,43 % RECORD 2 : 2,69 % RECORD 3 : 2,26 % RECORD 4 : 1,99 % RE-NOVATE : 1,56 % -- RE-MODEL : 1,30 % RE-MOBILIZE : 1,38 % RE-NOVATE : 3,47 % -- RE-MODEL : 5,33 % RE-MOBILIZE : 2,42 % Le tableau ci-dessus représente une fréquence d hémorragie moindre pour le rivaroxaban. Elle est expliquée par la différence de définition des hémorragies dans les études retenues. 78

80 La définition de l efficacité primaire et secondaire est la même pour les essais sur le dabigatran et le rivaroxaban. Elles regroupent entre autres les TVP asymptomatiques en grand nombre et les TEV symptomatiques rares qui sont mis en évidence par la réalisation d une phlébographie. Or, une phlébographie présente des limites incluant une interprétation difficile, subjective, et une visualisation incomplète du réseau veineux. En effet, le pourcentage de données manquantes ayant atteint plus de 20 % en moyenne dans les essais cliniques est expliqué par la phlébographie dont la lecture n était pas claire (68). De par ce fait, plus de 20 à 30 % des patients ont été exclus des études cliniques, ce qui représente un important facteur de biais (55). L incidence d une MTEV était deux fois moins importante dans le groupe rivaroxaban que le groupe dabigatran (tableau XIX). On pourrait attribuer cette différence à une variation dans la détection subjective d une METV par phlébographie entre les deux études (67). Tableau XIX : Incidence des maladies thrombo-emboliques veineuses dans les groupes dabigatran et rivaroxaban (55) RECORD vs REVOLUTION Efficacité primaire Efficacité secondaire RECORD1 : 3,72 % RECORD 2 : 9,32 % RECORD 3 : 18,9 % RECORD 4 : 10,1 % RECORD1 : 1,97 % RECORD 2 : 5,09 % RECORD 3 : 2,59 % RECORD 4 : 1,98 % RE-NOVATE : 6,69 % -- RE-MODEL : 37,7 % RE-MOBILIZE : 25,3 % RE-NOVATE : 3,93 % -- RE-MODEL : 3,52 % RE-MOBILIZE : 2,33 % Les MTEV symptomatiques, décès et hémorragies graves représentent une faible proportion et doivent être interprétés avec prudence. Encore une fois, à cause du manque d interprétation claire par la phlébographie, les essais cliniques n ont pas réussi à différencier ces divers événements peu fréquents (63). Ainsi, compte tenu des données actuelles, il est difficile de tirer des conclusions sur l efficacité et l innocuité relative du dabigatran vs rivaroxaban. Il est nécessaire d effectuer des études comparatives réalisées sur le long terme et des rapports de pharmacovigilance pour pouvoir prendre position sur ce sujet (63). 79

81 Rivaroxaban et dabigatran dans la prévention de l accident vasculaire cérébral et de l embolie systémique dans la fibrillation auriculaire non valvulaire 1 Introduction : études RELY et ROCKET Les études internationales de phase III, RELY pour le dabigatran et ROCKET-AF pour le rivaroxaban, ont pour but de démontrer l efficacité de chacun de ces nouveaux anticoagulants par rapport à la warfarine (AVK) dans la prophylaxie de l AVC et l EP chez des patients atteints de FA (tableau XX). Tableau XX : Etudes cliniques comparant le nouvel anticoagulant à la warfarine warfarine versus dabigatran rivaroxaban Etude clinique RELY ROCKET-AF L étude RELY de phase III fait partie du programme REVOLUTION. 2 Etude RELY 2.1 Méthodologie L essai clinique international RELY de phase III teste la non infériorité du dabigatran par rapport à la warfarine da façon multicentrique et randomisée. L étude porte sur plus de patients dont la moitié était déjà sous AVK et présentait au moins un facteur de risque, à savoir : - un AVC ou un AIT (Accident Ischémique Transitoire) ; - une Fraction d Ejection Ventriculaire Gauche < 40 % ; - une insuffisance cardiaque symptomatique NYHA (New York Heart Association) classe II ou plus ; 80

82 - un âge supérieur à 75 ans, ou à 65 ans avec en plus un diabète, HTA (Hypertension Artérielle) ou atteinte coronarienne (69). Au cours de l étude, deux doses différentes de dabigatran à 110 mg ou 150 mg administrées deux fois par jour en double aveugle ont été comparées en essai ouvert à la warfarine, prescrite à une posologie ajustée à l INR entre 2 et 3 après deux ans de traitement en moyenne (figure 11) (52). Figure 11 : Protocole de l'étude RELY (58) Critères d efficacité Le critère principal d efficacité se base sur la survenue de tous les AVC (ischémiques et hémorragiques) et les embolies systémiques. L AVC est classé comme ischémique, hémorragique ou non défini en fonction de la nature du déficit neurologique focalisé, de sa survenue brutale et sa localisation (69). L embolie systémique est définie par une occlusion vasculaire aigüe d une extrémité ou d un organe détecté par imagerie, chirurgie ou autopsie (69). Le critère secondaire d efficacité regroupe tous les AVC (ischémiques et hémorragiques), les embolies systémiques et pulmonaires, l infarctus du myocarde, tous les décès dont les décès vasculaire incluant les décès suite à des saignements (69) Critères de tolérance Le critère de jugement principal est la fréquence d hémorragie majeure qui a été définie par : 81

83 - une diminution du taux d hémoglobine d au moins 2 g/dl ; - une transfusion supérieure à 2 CGR ; - un saignement symptomatique d une région ou d un organe vital (69). Le critère secondaire de tolérance regroupe les événements hémorragiques (majeurs et mineurs), les hémorragies intra-crâniennes, cérébrales, sous-durales et sous arachnoïdiennes. Le bénéfice clinique net regroupe l incidence des AVC, l embolie systémique et pulmonaire, l infarctus du myocarde, le décès et l hémorragie majeure. 2.2 Résultats Efficacité L étude a démontré que le dabigatran à une dose de 220 mg est non inférieur à la warfarine en prévention des maladies thrombo-emboliques systémiques, après deux ans de traitement (incidence d AVC ou d embolie systémique de 1,53 % pour le dabigatran vs 1,69 % pour la warfarine) (tableau XXI) (54). En revanche, une dose de 300 mg de dabigatran est non seulement non inférieure à la warfarine (incidence d AVC ou d embolie systémique de 1,11 % pour le dabigatran vs 1,69 % pour la warfarine) : elle lui est significativement supérieure (tableau XXI) (32). En effet, le dabigatran à une dose de 150 mg deux fois par jour a davantage réduit significativement le risque d AVC et d embolies systémiques qu à la dose de 110 mg deux fois par jour, après deux ans de traitement (54). Cependant, le nombre d infarctus du myocarde apparus durant l étude est plus fréquent pour la dabigatran (0,72 % à 0,74 % d infarctus du myocarde apparu selon la dose) qu avec la warfarine (0,53 % d infarctus du myocarde apparu), mais cela reste non significatif (tableau XXI) (52). De plus, les AVC hémorragiques surviennent plus rarement pour les deux doses prescrites de dabigatran avec une incidence d AVC hémorragique de 0,12 % ou 0,10 % vs 0,53 % pour la warfarine (tableau XXI). Remarque : L INR atteignait sa valeur cible dans 64 % du temps des patients sous warfarine dans n importe quel bras de l étude. 82

84 Tableau XXI : Efficacité du dabigatran (69) Critère d efficacité AVC ou embolie systémique (%/an) AVC hémorragique (%/an) Infarctus du myocarde (%/an) 150 mg deux fois par jour dabigatran 110 mg deux fois par jour warfarine Posologie ajustée à une INR de 2-3 1,11 1,53 1,69 0,12 0,10 0,38 0,72 0,74 0, Tolérance La fréquence des accidents hémorragiques majeurs est moins élevée chez les patients traités par le dabigatran à 220 mg que par la warfarine (2,7 % d accidents hémorragique pour le dabigatran vs 3,1 % pour la warfarine) tandis qu à la dose de 300 mg, le dabigatran est aussi hémorragique que la warfarine (3,1 % d accidents hémorragiques avec le dabigatran vs 3,4 % d accidents hémorragiques avec la warfarine) (tableau XXII) (52). Cependant, certaines hémorragies graves, souvent redoutés par le clinicien, telles que les hémorragies intracrânienne, étaient moindres avec l administration de dabigatran (quelle que soit la dose) qu avec la warfarine. En effet, 1,2 à 1,3 % d hémorragies intracrâniennes étaient reportées dans le groupe dabigatran par rapport à 1,5 % dans le groupe warfarine (tableau XXII). A la dose élevée de dabigatran, la fréquence des hémorragies gastro-intestinales est plus élevée (1,1 % à 1,5 % d hémorragie gastro-intestinale avec le dabigatran vs 1,8 % avec la warfarine), bien que les taux d hémorragies dues au dabigatran sur les autres localisations soit plus bas (tableau XXI) (69). 83

85 Tableau XXII : Hémorragies survenues lors de l'étude RELY (70) dabigatran 110 mg dabigatran 150 mg warfarine Population Hémorragies totales 14,6 % 16,4 % 18,2 % Hémorragies majeures Hémorragies intra-crâniennes Hémorragies gastrointestinales 2,7 % 3,1 % 3,4 % 1,2 % 1,5 % 1,8 % 1,1 % 1,5 % 1,0 % Conclusion Le dabigatran à la dose de 220 mg est aussi efficace que la warfarine avec des taux d AVC et d embolies systémiques équivalents et une moindre incidence d hémorragies majeures. En revanche, le dabigatran à la dose de 300 mg a une efficacité supérieure à la warfarine et des accidents hémorragiques comparables à la warfarine (69). 3 Etude ROCKET-AF 3.1 Méthodologie L étude ROCKET-AF teste la non-infériorité, et éventuellement la supériorité du rivaroxaban versus la warfarine dans la prévention des complications thromboemboliques chez plus de patients souffrant de FA dans 45 pays (71, 72). Les patients inclus dans l étude avaient soit un risque thrombo-embolique modéré à élevé avec un score moyen de CHADS 2 de 3 (des antécédents d AVC/AIT ou d embolie systémique), soit au moins 2 facteurs de risque à la FA (à savoir IC, HTA, âge supérieur à 75 ans, diabète). La non infériorité du rivaroxaban est testée en «per protocole» (PP) alors que l analyse de sa supériorité est réalisée dans une population «sous traitement» puis «en intention de traiter» (ITT) (73). L analyse en «per protocole» désigne les patients ayant été traités 84

86 en conformité avec le protocole alors que l analyse «en intention de traiter» définit les sujets à qui l on administre le traitement quel que soit leur écart au protocole (erreur du traitement reçu, suivi incomplet) (74,75). Dans cet essai clinique international, multicentrique, randomisé, en double aveugle, le rivaroxaban est administré à la dose de 20 mg une fois par jour et la warfarine à une posologie maintenant un INR entre 2 et 3 (figure 12) (71). Une dose de 15 mg par jour de rivaroxaban est administrée chez les patients ayant une clairance à la créatinine de ml/min (76). Figure 12 : Plan d'expérience de l'étude ROCKET (76) Critères d efficacité Le critère principal d efficacité composite porte sur l incidence de survenue du premier des deux évènements suivants : AVC (ischémique ou hémorragique, diagnostiqué a l aide d une imagerie cérébrale) ou embolie systémique (72). L efficacité secondaire regroupe tous les AVC, embolies systémiques, les décès vasculaires et infarctus du myocarde (72). 85

87 3.1.2 Critères de tolérance Le critère principal de tolérance inclut les évènements hémorragiques majeurs et non majeurs cliniquement significatifs c est-à-dire nécessitant une intervention médicale. Les hémorragies survenant au niveau du cerveau seront considérées comme des AVC hémorragiques et seront classées dans les catégories efficacité et tolérance primaires (72). L hémorragie majeure est définie par : - une diminution du taux d hémoglobine d au moins 2 g/dl ; - une transfusion supérieure à 2 CGR ; - un saignement symptomatique d une région ou d un organe vital (72). Tous les autres évènements hémorragiques seront classés en tant qu hémorragies mineures (72). 3.2 Résultats Efficacité Le rivaroxaban s est avéré non inférieur à la warfarine car le nombre d AVC et d embolies systémiques représentant l efficacité primaire est réduit de façon similaire dans les 2 groupes (1,7 % d AVC et embolies systémiques pour le groupe rivaroxaban vs 2,2 % pour le groupe warfarine) (tableau XXIII). Selon une analyse de sensibilité, la supériorité du rivaroxaban est démontrée chez les patients en PP mais pas en ITT (77). Le rivaroxaban s est démontré également non inférieur sur le critère secondaire d efficacité. En effet, 0,9 % d infarctus du myocarde sont apparus dans le groupe rivaroxaban vs 1,1 % pour le groupe warfarine (70), et 1,9 % de décès sont retrouvés dans le groupe rivaroxaban vs 2,2 % dans le groupe warfarine (71,72). Remarque : La zone cible de l INR entre 2 et 3 est atteinte dans 55 % du temps chez les patients sous AVK (71). 86

88 Tableau XXIII : Résultats au niveau du critère d'efficacité (AVC et embolies systémiques) (72) Tolérance La fréquence des hémorragies majeures ou non cliniquement pertinentes est similaire dans les 2 groupes (14,91 % d hémorragies pour le groupe rivaroxaban vs 14,52 % pour le groupe warfarine) (tableau XXIV). Cependant, le risque d hémorragies fatales et intracrâniennes s est montré plus faible, avec un ratio de 0,49 %, chez les patients sous rivaroxaban vs 0,74 % chez les patients sous warfarine (tableau XXIV). Il n y a pas de différence significative sur la fonction hépatique entre le groupe rivaroxaban et warfarine. Tableau XXIV : Résultats de la tolérance dans l'étude ROCKET-AF (72) 87

89 3.2.3 Conclusion Le rivaroxaban se révèle non inférieur à la warfarine en termes d efficacité et tolérance dans la prévention d AVC et d embolies systémiques chez les patients souffrant de FA. Notons toutefois un risque plus réduit d hémorragies intra-crâniennes et fatales sous rivaroxaban. Le rivaroxaban s avère supérieur à la warfarine dans la population PP. En revanche, il n y a pas, en «intention de traiter», de supériorité du rivaroxaban sur l'avk selon ces mêmes critères (71). La supériorité du rivaroxaban n est de toute façon pas prouvée dans la mesure où les tests de supériorité sont différents pour les populations ITT et PP (77). 4 Comparaison du rivaroxaban et du dabigatran dans la prévention des AVC et EP dans la fibrillation auriculaire A la vue des résultats évoqués pour chaque cas, le rivaroxaban s avère non inférieur à la warfarine alors que le dabigatran montre en plus sa supériorité. Est-ce que cela est suffisant pour prouver une meilleure efficacité du dabigatran par rapport au rivaroxaban? La stratégie est identique que dans les études précédentes : il est nécessaire d analyser le déroulement de chaque étude, leurs points communs et leurs différences, avant de prétendre à une éventuelle comparaison. 4.1 Points communs entre les études RELY et ROCKET-AF Les études RELY et ROCKET-AF testent toutes les deux la non-infériorité de l anticoagulant oral face à la warfarine. Elles se sont déroulées de façon randomisée chez un nombre élevé de patient (de à patients) dont la moyenne d âge était de 70 ans, permettant ainsi des statistiques plus fiables (78). La posologie de la warfarine a été ajustée à un INR cible de 2-3 que ce soit dans l étude RELY ou ROCKET-AF. Les résultats de l INR (réels ou factices) sont générés selon un algorithme et contrôlés sur la base du pourcentage de temps passé dans la zone cible 2 à 3. Le TTR (Time in Therapeutic Range) est calculé à l aide de la méthode de Rosendaal (77). L efficacité primaire est définie de la même façon dans les 2 études et regroupe alors les AVC ischémiques et hémorragiques, et les embolies systémiques. 88

90 4.2 Différences entre les études RELY et ROCKET-AF L étude RELY qui étudie le dabigatran inclut une population ayant un risque thromboembolique modéré, soit un facteur de risque avec un score moyen de CHADS 2 de 2 alors que l essai ROCKET-AF sous rivaroxaban a été réalisé sur des patients ayant un risque thrombo-embolique élevé, soit au moins deux facteurs de risque avec un score moyen de CHADS 2 de 3,5 (78). Une dose inférieure (15 mg/jour au lieu de 20 mg/jour) a été administrée aux insuffisants rénaux dans l étude ROCKET, alors qu il n en a pas été fait état dans l étude RELY (78). Le traitement anticoagulant était donné en ouvert dans les études RELY. En effet, le médecin et le patient étaient au courant du traitement administré. En revanche, l étude ROCKET-AF compare le rivaroxaban à l enoxaparine en double aveugle mettant ainsi en œuvre des contrôle d INR centralisés, voire factices pour les patients sous rivaroxaban, de vrais et faux surdosages afin que le patient ne se doute pas s il est sous AVK ou non (71). L étude RELY teste la non infériorité et la supériorité du dabigatran sur des patients en «intention de traiter» alors que l étude ROCKET utilise d abord une analyse «per protocole» pour les premiers tests de non infériorité puis une analyse en «intention de traiter» pour les tests de supériorité (79). La définition de la tolérance n est pas la même dans les études RELY et ROCKET. En effet, ROCKET regroupe les hémorragies majeures et non majeures cliniquement alors que RELY ne prend en compte que les hémorragies majeures. En outre, l étude RELY démontre que le dabigatran provoque une dyspepsie chez 10 % des patients alors que le rivaroxaban n induit pas d effet secondaire de ce type. 4.3 Discussion Rappelons qu aucune comparaison directe entre le rivaroxaban et le dabigatran n a été réalisée. Seuls les résultats des études comparant chaque anticoagulant à la warfarine ont été utilisés pour faire une comparaison indirecte par méta-analyse. La méta-analyse a été réalisée dans un premier temps en tenant compte des divers biais possibles, afin d évaluer l efficacité du rivaroxaban face au dabigatran dans la prévention des évènements thrombo-emboliques dans la FA (77). A la suite des résultats sans correction de biais, le rivaroxaban s avère moins efficace que le dabigatran à la dose de 150 mg/jour mais provoque moins d hémorragies gastro-intestinales. En fait, la comparaison du dabigatran à la warfarine étant réalisée de façon ouverte, on pourrait considérer une surestimation de son efficacité et une sous-estimation du risque 89

91 hémorragique (77). En revanche, après correction du biais le dabigatran à 150 mg/jour ne montre pas de différence significative en termes d efficacité, avec le rivaroxaban (77). De toute façon, l évaluation des essais dans la FA reste à titre informatif car la question de l estimation quantitative du biais ne peut pas être tranchée avec les données actuelles (77). L étude ROCKET-AF touche une population à haut risque incluant des patients plus âgés avec un score de CHADS 2 -Vasc plus élevé (moyenne d âge de 73 ans dans l étude ROCKET vs 71 ans dans RELY), sachant qu un score élevé de CHADS 2 est associé à un nombre d hémorragies élevé et un plus faible TTR (79). De fait, l étude ROCKET a démontré un pourcentage plus élevé d AVC et d embolies systémiques comparativement aux études RELY (79). Deux autres facteurs pourraient expliquer que le rivaroxaban s est montré non supérieur à la warfarine chez les patients en «intention de traiter». D une part, l effet du rivaroxaban aurait été minimisé pendant la période «sous traitement» à cause de la survenue d un nombre élevé d événements thromboemboliques lors de la période «hors traitement» où les patients étaient traités par AVK ou antiagrégants plaquettaires (77). D autre part, les patients du groupe rivaroxaban, en comparaison au groupe warfarine, auraient été exposés à un risque élevé d événements thromboemboliques durant quelques semaines après l arrêt du rivaroxaban. Du fait d un plan d étude en double-aveugle, la transition entre le traitement à l étude et le traitement en ouvert n a pas autorisé la réalisation d INR ouvert pendant une période de 3 jours. Le plan d étude ne prévoyait pas un passage rapide et efficace aux anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires pendant la période «hors traitement» et la mesure de l INR n a pas été faite pendant au moins 3 jours pour maintenir l étude en mode aveugle. Le temps médian pour atteindre une valeur d INR thérapeutique a été de 13 jours chez les patients précédemment assignés dans le groupe rivaroxaban versus 3 jours seulement chez ceux assignés dans le groupe warfarine (77). La valeur cible de l INR à 2-3 utilisée pour l administration de warfarine est atteinte dans 64 % du temps dans l étude RELY contre 55 % dans l étude ROCKET. Les résultats de RELY sont moins fiables car la comparaison du dabigatran par rapport à la warfarine s est faite en ouvert. Le dabigatran provoquerait moins d hémorragies intra-crâniennes que le rivaroxaban car l INR dans les études le concernant est mieux contrôlé. En effet, plus la fourchette de l INR est respectée, plus le traitement (warfarine, dabigatran ou rivaroxaban) est efficace et moins on a d hémorragies intra-crâniennes (80). 90

92 Un nombre élevé d infarctus du myocarde s est fait remarquer chez les patients sous dabigatran dans l étude RELY alors qu avec le rivaroxaban ce problème ne s est pas posé. Sachant que la warfarine protège contre les infarctus du myocarde (80), les chercheurs de l étude RELY ont supposé que le dabigatran aurait un niveau de protection moins élevé. Selon plusieurs sources, cette preuve n aurait pas d influence sur l efficacité du dabigatran car le taux d incidence d infarctus du myocarde reste vraiment bas, et la fréquence des AVC et de la mortalité est considérablement réduite sous dabigatran (80). 91

93 Rivaroxaban et dabigatran dans le traitement curatif des maladies thrombo-emboliques veineuses 1 Introduction : programmes RECOVER et EINSTEIN Les études RECOVER et EINSTEIN comparent le dabigatran et le rivaroxaban respectivement au traitement classique par enoxaparine relayé par AVK dans le traitement curatif de la thrombose veineuse profonde (tableau XXV). Tableau XXV : Essais cliniques réalisés sur le dabigatran ou le rivaroxaban dans le traitement curatif de la TVP enoxaparine/avk versus dabigatran rivaroxaban Essais Cliniques RECOVER RECOVER II EINSTEIN PE EINSTEIN DVT L étude RECOVER II est une étude qui confirme l étude RECOVER en évaluant l efficacité du dabigatran par rapport au traitement de référence. Le programme EINSTEIN regroupe entre autres deux études évaluant l efficacité du rivaroxaban dans la prise en charge des thromboses veineuses : EINSTEIN-DVT évalue le rivaroxaban dans les TVP au sens large (EP inclues). EINSTEIN-PE porte essentiellement sur les embolies pulmonaires. 2 Programme RECOVER 2.1 Méthodologie L étude RECOVER compare l efficacité du dabigatran à la warfarine chez plus de patients atteints de thromboses veineuses aiguës proximales ou d embolies pulmonaires dans 29 pays (81). Il s agit d une analyse de non infériorité randomisée et multicentrique menée en double aveugle, sur des patients de plus de 18 ans, sur une période de 6 mois. 92

94 Lors de cette étude, le dabigatran est administré à la dose de 150 mg deux fois par jour alors que la warfarine sera donnée à une posologie ajustée à un INR de 2-3 durant 6 mois. Avant la répartition aléatoire des patients, un traitement anticoagulant parentéral (HNF, HBPM, fondaparinux) est initié durant 5-11 jours afin d ajuster la valeur de l INR à 2-3 (figure 13) (81). Figure 13 : Protocole de l'étude RECOVER (58) Une autre étude jumelle RECOVER II de non infériorité a été réalisée selon le même protocole que RECOVER menée sur un même nombre de patients (environ 2.500) mais d origines plus diverses (asiatiques) pendant une même période de 6 mois dans le but d obtenir des résultats plus représentatifs qui confirmerait les résultats de RECOVER (82,83). Les critères d efficacité et de tolérance sont définis de la même façon dans les études RECOVER et RECOVER II Critères d efficacité L efficacité primaire concerne la survenue des ETE symptomatiques et les décès associés aux thromboses. Le critère secondaire de jugement regroupe la survenue des TVP symptomatiques, les EP non fatales, les décès liés à un ETE et toutes les autres causes de décès (84). 93

95 2.1.2 Critère de tolérance Le critère principal de tolérance comporte la survenue des événements hémorragiques majeurs ou non cliniquement visibles. Les hémorragies sont définies comme majeures si elles : - entraînent une diminution de l hémoglobine d au moins 2 g/dl ; - nécessitent une transfusion d au moins 2 unités de sang. Toutes les autres hémorragies sont considérées comme mineures (84). 2.2 Résultats Efficacité Les résultats évaluant l efficacité primaire du dabigatran et de la warfarine sont similaires dans les 2 études (tableau XXVI) ; ainsi le dabigatran est jugée non inférieur. Les valeurs de l INR ont été respectées chez 60 % des patients traités par la warfarine. Tableau XXVI : Résultats de l'efficacité du dabigatran pour les essais RECOVER et RECOVER II (85) Critères Critères de jugement principal : ETE veineux et mortalité associée % (pendant la période de l étude) RECOVER RECOVER II dabigatran warfarine dabigatran warfarine Tolérance Les 2 études RECOVER et RECOVER II démontrent les mêmes résultats : La fréquence des hémorragies majeures n est pas significativement plus faible dans le groupe dabigatran que dans le groupe warfarine (tableau XXVII). Aucune hémorragie intra-crânienne ne s est révélée dans le groupe dabigatran. Néanmoins, le taux hémorragies gastro-intestinales est plus élevé chez les patients sous dabigatran avec un taux de 2,4 % vs 2,1 % pour le groupe warfarine (tableau XXVII) (86). 94

96 On peut remarquer que si l on combine les hémorragies majeures et non majeures cliniquement, ainsi que l ensemble des complications hémorragiques, le profil d innocuité du dabigatran s avére significativement plus élevé avec un taux de 15,7 à 16,1 % vs 21,9 à 22,1 % pour le groupe warafarine (tableau XXVII) (84). Les effets indésirables de type hépatique, syndrome coronaires aigu ou autres sont similaires dans les 2 groupes (84). En revanche, la dyspepsie est significativement plus fréquente chez les patients sous dabigatran (3,1 % de dyspepsie sous dabigatran vs 0,7 % sous warfarine) (84). Cet événement indésirable avait déjà été observé dans les études RELY (84). Tableau XXVII : Résultats sur la tolérance du dabigatran pour les essais RECOVER et RECOVER II (85) Critères Critères tolérance principal : Hémorragies majeures (%) RECOVER dabigatran warfarine dabigatran Troubles gastro-intestinaux 2,4 2,1 Ensemble des complications hémorragiques majeures et mineures RECOVER II warfarine 1,6 1,9 1,2 1,7 16,1 21,9 15,7 22, Conclusion Les études RECOVER et RECOVER II concluent à une non infériorité du dabigatran par rapport à la warfarine. En effet, une dose de dabigatran à 150 mg s est montrée aussi efficace que la warfarine avec un profil d innocuité comparable dans le traitement de la maladie thrombo-embolique veineuse. Les patients avec une clairance à la créatinine inférieure à 30 ml/mn ne peuvent bénéficier de ces résultats car ils ne sont pas inclus dans l étude. 95

97 3 Programme EINSTEIN 3.1 Méthodologie Le programme EINSTEIN a débuté en 2007 dans le but d évaluer l efficacité du rivaroxaban en curatif dans les pathologies veineuses thrombo-emboliques (87). Il rassemble entre autre deux études de phase III : EINSTEIN-DVT évalue le rivaroxaban dans les TVP au sens large (EP inclues). EINSTEIN-PE porte essentiellement sur les embolies pulmonaires. Les études EINSTEIN-EP et EINSTEIN-DVT testent la non infériorité du rivaroxaban par rapport à la warfarine menée en ouvert de façon multicentrique et randomisée pendant 3, 6 ou 12 mois selon la cause de la TVP. Dans ces deux études, le rivaroxaban est administré à la dose de 15 mg deux fois par jour pendant 21 jours suivi d une dose de 20 mg par jour jusqu à la fin de la période prédéfinie. Le traitement de référence consistait en l administration d une dose d enoxaparine deux fois par jour pendant au moins 5 jours, relayé par un traitement par AVK dont la posologie est ajustée à un INR cible de 2-3 jusqu à la fin de la période de l essai (figure 14) (88). Figure 14 : Protocole des études EINSTEIN-EP et EINSTEIN-DVT (89) L étude EINSTEIN-DVT teste l effet du rivaroxaban sur plus de personnes présentant une TVP proximale symptomatique aiguë sans symptômes cliniques d embolie pulmonaire (90). Alors que l étude EINSTEIN-PE s intéresse à l effet du rivaroxaban dans le traitement de l embolie pulmonaire symptomatique associé ou non à une TVP chez plus de patients (91). 96

98 3.1.1 Critères d efficacité Les critères d efficacité et de tolérance ont été définis de la même façon dans les deux essais. Le critère principal d efficacité est la récidive d événements thrombo-emboliques symptomatique (TVP, EP fatale ou non). Les critères secondaires d efficacité regroupent la mortalité globale et les récidives sous forme de TVP ou d EP (89) Critères de tolérance Le critère principal de tolérance combine l incidence des hémorragies majeures et non majeures cliniquement pertinentes c est-à-dire nécessitant une intervention médicale (87). Les hémorragies sont considérées comme majeures si : - l hémoglobine chute d au moins 2 g/dl ; - le patient a nécessité une transfusion d au moins 2 unités ; - il s agit d hémorragies intra-crâniennes ou survenant sur un site critique (92). Les critères de jugement secondaire renferment toutes causes de décès, les événements cardiovasculaires et hépatiques (88). 3.2 Résultats Les résultats de l étude EINSTEIN-DVT ont été présentés lors du congrès scientifique de la Société Européenne de Cardiologie en 2010 et ceux de l étude EINSTEIN-PE lors du congrès annuel 2012 de l ACC (Association des Coopératives du Canada) à Chicago (93) Efficacité Le rivaroxaban s est démontré non inférieur sur le critère principal d efficacité par rapport au traitement par enoxaparine dans les 2 études (77). En effet, avec ce dernier un taux d ETE de 2,1 % a été déclaré contre un taux de 2,9 % pour le groupe HBPM/AVK dans l étude EINSTEIN-DVT et 1,8 % pour le groupe HBPM/AVK dans l étude EINSTEIN-PE (tableau XVIII). La valeur cible de l INR à 2-3 n a été atteinte que dans 57 % des patients sous AVK pour l étude EINSTEIN-DVT (88). 97

99 Tableau XXVIII : Résultats de l'efficacité du dabigatran dans les études EINSTEIN-EP et EINSTEIN-DVT (89, 92) EINSTEIN-DVT EINSTEIN-PE ETE symptomatiques (critère primaire efficacité) rivaroxaban HBPM /AVK rivaroxaban HBPM /AVK 2,1 % 2,9 % 2,1 % 1,8 % Récidives de TVP 0,8 % 1,6 % 0,7 % 0,7 % EP non fatales 1,2 % 1,0 % 0,9 % 0,8 % EP fatales ou décès où le diagnostic d EP ne peut être exclu 0,2 % 0,3 % 0,4 % 0,2 % Tolérance La fréquence des hémorragies majeures et cliniquement pertinentes est similaire dans les deux groupes de l étude EINSTEIN-DVT. En revanche, dans l étude EINSTEIN-PE l incidence des saignements majeurs ou non est significativement plus faible dans le groupe rivaroxaban avec un taux de 1,1 % par rapport au taux de 2,2 % pour le groupe enoxaparine/avk (tableau XXIX) (94). Aucune toxicité hépatique n a été décelée au cours des deux études. Dans l étude EINSTEIN-DVT, le bénéfice clinique net associant les ETE et les hémorragies majeures est meilleur pour le groupe rivaroxaban mais non significatif (92). Tableau XXIX : Résultats des études EINSTEIN-EP et EINSTEIN-DVT sur le critère de tolérance (89,92) EINSTEIN-DVT EINSTEIN-PE Critère primaire de sécurité : Hémorragies majeures et cliniquement significatives rivaroxaban HBPM /AVK rivaroxaban HBPM /AVK 8,1 % 8,1 % 10,3 % 11,4 % Hémorragies majeures 0,8 % 1,2 % 1,1 % 2,2 % Hémorragies cliniquement significatives 7,5 % 7,1 % Bénéfice clinique net 2.9 % 4.9 % 98

100 3.2.3 Conclusion L étude clinique EINSTEIN-DVT a montré que le rivaroxaban était non inférieur et aussi bien toléré que le traitement classique combinant enoxaparine avec relais par AVK dans la TVP (95). L étude EINSTEIN-PE a démontré que le rivaroxaban est non inférieur au traitement de référence dans la prise en charge des embolies pulmonaires. Mais il est à noter qu il réduit significativement les hémorragies majeures (92). 4 Comparaison du rivaroxaban et du dabigatran dans le traitement curatif des maladies thrombo-emboliques veineuses Dans ce qui précède, il a été démontré la non-infériorité du dabigatran et du rivaroxaban par rapport au traitement de référence. Pour évaluer l efficacité de l un par rapport à l autre, il est nécessaire d analyser les points communs et les différences de chaque étude menée pour l un et l autre. 4.1 Points communs entre les études EINSTEIN-PE, EINSTEIN-DVT et RECOVER : Les études RECOVER, EINSTEIN-DVT et EINSTEIN-PE testent toutes les trois la non infériorité du nouvel anticoagulant (dabigatran ou rivaroxaban) par rapport au traitement classique de l enoxaparine relayé par AVK. Ces études sont menées sur des patients de plus de 18 ans de façon randomisée et multicentrique. Un comité indépendant ne connaissant pas le traitement du patient est chargé d évaluer les divers événements qui surviennent (93). 4.2 Différence entre les études EINSTEIN-PE, EINSTEIN-DVT et RECOVER Les études EINSTEIN-DVT et EINSTEIN-PE sont réalisées en ouvert contrairement à l étude RECOVER qui est menée en double aveugle. Les patients inclus dans l étude RECOVER présentent une TVP ou une EP. En revanche, le programme EINSTEIN décide de faire deux études différentes qui évaluent le rivaroxaban sur deux populations différentes : EINSTEIN-DVT porte sur des patients atteints de TVP 99

101 sans embolie pulmonaire alors que EINSTEIN-PE évalue l efficacité du rivaroxaban sur des patients présentant des embolies pulmonaires (95). Le protocole réalisé lors des différentes études évaluant le dabigatran et le rivaroxaban n est pas le même. En effet, la phase initiale des études du programme EINSTEIN diffère de celle de l étude RECOVER (91) car le rivaroxaban est administré directement aux patients contrairement au dabigatran qui est débuté après le relai enoxaparine/avk lors de l étude RECOVER. Le dabigatran n est donc pas évalué que sur sa stratégie seule et il n existe alors pas de données sur son utilisation en monothérapie pour le traitement initial des MTEV (91). Ceci est du au fait que le programme EINSTEIN est effectué en double aveugle contrairement à l essai RECOVER qui traite les patients en ouvert. 4.3 Discussion Les études RECOVER et EINSTEIN ont conclu toutes deux à la non infériorité du dabigatran et du rivaroxaban par rapport au traitement classique. On pourrait estimer que le dabigatran et le rivaroxaban pourraient être équivalents en terme d efficacité. Cependant, ces résultats sont encore une fois à titre informatif car il n est pas possible de tirer des conclusions sur la comparaison de l efficacité des deux molécules par leurs seuls essais cliniques puisqu ils n ont pas suivi le même protocole. Les études sur le rivaroxaban démontrent une meilleur tolérance dans l incidence des hémorragies majeures ou cliniquement significatives par rapport au traitement de base, ce qui n est pas le cas dans l étude RECOVER. Néanmoins, cette différence est visible dans l étude EINSTEIN-PE qui évalue l effet du rivaroxaban dans les embolies pulmonaires. Par contre, aucune différence significative n est à noter dans l étude EINSTEIN-DVT qui étudie l efficacité du rivaroxaban dans les TVP. On ne peut en tirer aucune conclusion dans la comparaison de la tolérance des deux molécules puisque l étude RECOVER ne différencie pas les embolies pulmonaires et les TVP. De plus, comme les essais sont réalisés en double aveugle dans le cas de l étude RECOVER et ouvert dans le cas des études EINSTEIN, le protocole de la phase initiale n est pas le même. En effet, tous les patients ont été mis sous enoxaparine dans l étude REVOVER, ce qui n est pas le cas dans l étude EINSTEIN, ce qui pourrait constituer un biais. En outre, la population traitée dans l étude RECOVER était relativement jeune, soit un âge moyen de 55 ans alors que les MTEV apparaissent le plus souvent dans une population plus âgée. Ainsi un biais pourrait être mis en évidence car les patients âgés de plus de 75 ans sont sous-représentés et le nombre de patients exclus lors de l étude n est pas connu. 100

102 En conclusion, il est difficile d aller plus loin dans les comparaisons puisqu aucune comparaison indirecte par méta-analyse sur ce sujet, ni aucune analyse comparative utilisant des critères scientifiques, n a été publiée à ce jour. 101

103 Rivaroxaban et dabigatran dans la prévention des récidives des maladies thrombo-emboliques veineuses 1 Introduction : études EINSTEIN-EXTENSION, REMEDY et RESONATE L étude EINSTEIN-Extension fait partie du programme EINSTEIN alors que les études REMEDY et RESONATE font partie du programme REVOLUTION et portent tous les deux sur la récidive des MTEV (tableau XXX). Tableau XXX : Etudes cliniques réalisées sur le dabigatran ou le rivaroxaban dans la récidive des MTEV Placebo/warfarine versus dabigatran rivaroxaban Essais Cliniques REMEDY RESONATE EINSTEIN-EXTENSION Les études EINSTEIN-EXTENSION et RESONATE comparent le nouvel anticoagulant par rapport au placebo alors que l étude REMEDY compare le dabigatran à la warfarine dans la récidive des MTEV. 2 Etude EINSTEIN-EXTENSION 2.1 Méthodologie L étude clinique EINSTEIN-EXTENSION a été mise en place suite à l étude EINSTEIN-DVT. En effet, étant une étude de poursuite de traitement, EINSTEIN-EXTENSION vise à évaluer l efficacité du rivaroxaban chez plus de patients ayant déjà été traités par AVK ou rivaroxaban pour une TVP dont la moitié sortaient de l étude EINSTEIN-DVT (96). Il s agit d une analyse clinique de supériorité réalisée dans 28 pays en double aveugle et randomisée pendant une période de 6-12mois en fonction de la décision du médecin (97). Lors de cette étude, les patients reçoivent soit du placebo, soit du rivaroxaban administré à une posologie de 20 mg/jour (98). 102

104 2.1.1 Critères d efficacité Le critère de jugement principal est défini par les récidives de TVP symptomatiques fatales ou non ainsi que les décès (97) Critères de tolérance Le critère de tolérance regroupe les saignements majeurs ou pas mais cliniquement significatifs. Une hémorragie est considérée comme majeure si : - le taux d hémoglobine chute de plus de 2 g/dl ; - le patient nécessite une transfusion d au moins 2 CGR ; - l hémorragie a atteint un site critique (96). Les critères secondaires rassemblent tous les décès quelle qu en soit la cause, les évènements vasculaires et hépatiques (96). Le bénéfice clinique net représente le critère composite d efficacité combiné aux hémorragies majeures. 2.2 Résultats Efficacité Le rivaroxaban, administré à une dose de 20 mg, diminue significativement le risque d ETE symptomatiques avec un taux de 1,3 % par rapport au placebo avec un taux de 7,1 % chez des patients déjà traités par AVK pour une TVP ou une EP (tableau XXXI) (90). 103

105 Tableau XXXI : Résultats de l'efficacité du rivaroxaban dans l'étude EINSTEIN (96) Critères d efficacité Placebo (n = 594) Rivaroxaban (n = 602) Récidives symptomatiques de TVP symptomatique 42 (7,1 %) 8 (1,3 %) Thrombose proximale 31 (5,2 %) 5 (0,8 %) EP non fatale 13 (2,2 %) 2 (0,3 %) EP fatale 1 (0,2 %) 0 Décès inexpliqués 0 1 (0,2 %) Tolérance Le taux d hémorragies majeures est très faible dans les deux groupes (tableau XXXII) (90). Aucun de ces évènements hémorragiques ne s est avéré mortel ou localisé sur un site critique menaçant le pronostic vital (tableau XXXII). Aucun évènement touchant la fonction hépatique n a été révélé dans les deux groupes. Tableau XXXII : Résultats montrant la fréquence des hémorragies dues au rivaroxaban ou au placebo dans l étude EINSTEIN-EXT (96) Critère de sécurité Placebo (n = 590) rivaroxaban (n = 598) Hémorragies majeures 0 4 (p = 0,11) Hémorragies létales 0 0 Hémorragies dans un site critique gastro-intestinales - ménorragies Hémorragies non majeures cliniquement pertinentes (0,5 %) 1 (0,2 %) 7 (1,2 %) 32 (5,4 %) 104

106 2.2.3 Conclusion L étude EINSTEIN-EXTENSION a démontré que le rivaroxaban diminue le nombre de récidives d ETE par rapport au placebo chez les patients souffrant d une MTEV symptomatique traitée par AVK pendant 6-12 mois. Cette réduction de risque de récidives d ETE est associée aune bonne tolérance au long cours (99). 3 Etudes REMEDY et RESONATE 3.1 Méthodologie Deux études de phase III de poursuite de traitement ont été menées sur des patients déjà traités pour leur TVP ou EP afin d évaluer l efficacité et la tolérance du dabigatran dans la prévention secondaire des MTEV (100). L étude REMEDY teste la non infériorité du dabigatran par rapport à la warfarine alors que l étude RESONATE teste la supériorité du dabigatran par rapport au placebo dans la prévention secondaire d une MTEV (101). Lors de l essai REMEDY, plus de patients sélectionnés présentaient une TVP qu ils traitaient depuis 3 à 12 mois. Le dabigatran à la dose de 150 mg deux fois par jour ou la warfarine à une posologie ajustée à un INR entre 2 et 3 leur sont administrés pendant une période de 6 à 36 mois en double aveugle et de façon randomisée (102). Dans l étude RESONATE, le dabigatran est administré à la dose de 150 mg deux fois par jour et comparé au placebo en double aveugle et de façon randomisée pendant une période de 6 mois chez plus de patients souffrant d une TVP ou d une EP traités par AVK depuis 6 à 18 mois (102) Critères d efficacité Dans l étude REMEDY, le critère d efficacité regroupe l incidence des MTEV symptomatiques et les décès causés par la MTEV dans les 6 mois (102). Cependant, dans l étude RESONATE, l efficacité primaire est définie par l incidence des MTEV symptomatiques durant la période de traitement (102). 105

107 3.1.2 Critères de tolérance Le critère de tolérance est défini de la même façon dans les 2 études : il répertorie tous les évènements hémorragiques pouvant survenir lors de l essai. 3.2 Résultats Efficacité L étude REMEDY démontre la non infériorité du dabigatran par rapport à la warfarine avec une récidive de TVP et d EP de 1,3 % pour le groupe sous AVK vs 1,8 % pour le groupe dabigatran (tableau XXXIII). En revanche, l étude RESONATE montre que le dabigatran réduit significativement la récurrence des évènements thrombo-emboliques chez un patient qui continue sa thérapie par le dabigatran avec un taux de TVP et d EP de 0,4 % par rapport à un patient qui a arrêté son traitement présentant un taux de 5,4 % (tableau XXXIII) (102). Tableau XXXIII : Résultats présentant l efficacité du dabigatran par rapport aux AVK /placebo pour RESONATE et REMEDY(102) Traitement Récidive TVP/EP RESONATE Dabigatran Placebo 150 mg AVK REMEDY Dabigatran 150 mg 5,6 % 0,4 % 1,3 % 1,8 % Tolérance Le dabigatran provoque moins de saignements par rapport aux AVK lors de l étude REMEDY. En effet, 1,8 % de saignements ont eu lieu dans le groupe sous AVK vs 0,9 % dans le groupe dabigatran (tableau XXXIV). En revanche, on assiste à une fréquence plus élevée des syndromes coronariens dans le groupe dabigatran avec un taux de 0,9 % vs 0,2 % dans le groupe sous AVK (tableau XXXIV). Ces résultats sont similaires à ceux de l étude RELY qui comparait le dabigatran par rapport à la warfarine dans la prévention des AVC dans la FA (102). L incidence des saignements majeurs est similaire dans les groupes placebo et dabigatran lors de l étude RESONATE. Cependant, les évènements hémorragiques cliniquement pertinents sont plus fréquents dans le groupe dabigatran avec un taux de 5,3 % vs 1,8 % pour le groupe placebo. En outre, dans l étude RESONATE, il n y pas de différences 106

108 significatives dans les 2 groupes en ce qui concerne l incidence des syndromes coronariens, sachant qu un seul épisode de syndrome coronarien est apparu dans chaque groupe (102). Tableau XXXIV : Résultats présentant la tolérance du dabigatran par rapport aux AVK /placebo pou r RESONATE et REMEDY (102) Traitement Saignements Majeurs Tous saignements Syndromes coronariens RESONATE Dabigatran Placebo 150 mg AVK REMEDY Dabigatran 150 mg 0 % 0,39 % 1,8 % 0,9 % 1,8 % 5,3 % 26 % 19 % 0,3 % 0,4 % 0,2 % 0,9 % Conclusion L étude REMEDY conclut à la non infériorité du dabigatran pris à la dose de 150 mg deux fois par jour et à une tolérance équivalente par rapport à la warfarine dans la prévention des récidives de MTEV (103). De plus, l étude RESONATE a démontré que le dabigatran réduit significativement les récidives d une MTEV et présente une bonne tolérance chez des patients déjà atteints de TVP ou EP traitée. 4 Comparaison du rivaroxaban ou du dabigatran dans la prévention des récidives sous forme de TVP et EP suite à une TVP aiguë chez l adulte Pour évaluer l efficacité du dabigatran par rapport au rivaroxaban, il est nécessaire d établir les points communs et les différences entre les études réalisés dans la prévention des récidives sous forme des TVP et EP suite à une TVP aiguë chez l adulte. 107

109 4.1 Points communs entre les études EINSTEIN-EXT, REMEDY, et RESONATE Les études RESONATE et EINSTEIN-EXT testent tous les deux la supériorité du nouvel anticoagulant par rapport au placebo. Les trois études portent sur la récidive des MTEV sur des patients randomisés et dont le traitement est administré en double aveugle. 4.2 Différence entre les études EINSTEIN-EXT, REMEDY, et RESONATE L étude REMEDY se différencie des études RESONATE et EINSTEIN par son protocole. En effet, l étude REMEDY est la seule qui teste la non infériorité du dabigatran par rapport à la warfarine alors que les études EINSTEIN et RESONATE testent la supériorité du nouvel anticoagulant par rapport au placebo. La durée du traitement par l anticoagulant avant et pendant l étude est différente pour chaque essai clinique réalisé. 4.3 Discussion Les études RESONATE et EINSTEIN-EXTENSION ont démontré toutes les deux que le nouvel anticoagulant réduisait significativement le nombre de récidives d ETE et présentait une bonne tolérance chez des patients ayant déjà été traités pour une TVP ou une EP. Nous ne pouvons aller plus loin dans les comparaisons car les protocoles utilisés dans chaque étude sont différents. De plus, les résultats de ces essais cliniques étant récents, ils n ont pas encore fait l objet de comparaison indirecte par méta-analyse. 108

110 Utilisations thérapeutiques 1 Résumé des différentes études cliniques portant sur le rivaroxaban et le dabigatran A ce jour, 4 essais cliniques ont été réalisés dans le but de comparer l efficacité et la tolérance du dabigatran ou du rivaroxaban par rapport à un traitement de référence. En fonction de l analyse de ces essais clinique, le rivaroxaban ou le dabigatran a été démontré non inférieur ou supérieur au traitement de référence. Les résultats des ces essais cliniques ont aboutit dans la plupart des cas à l AMM du nouvel anticoagulant (tableau XXXV). Tableau XXXV : Résumé des différentes études clinique évaluant le rivaroxaban et le dabigatran Indications Prévention des AVC et EP chez les patients adultes présentant une FA non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de risques Essai clinique RELY (2ans : décembre 2005-mars 2009) AMM le 02/08/2011 dabigatran Conclusion dabigatran 110 mg non inférieur à la warfarine et incidence des hémorragies plus faible dans le groupe dabigatran vs warfarine dabigatran 150 mg supérieur à la warfarine avec profil de tolérance semblable à la warfarine dabigatran 110 mg et 150 mg causent moins d hémorragies intracrâniennes que la warfarine Essai clinique ROCKET-AF AMM le 09/12/2011 rivaroxaban Conclusion rivaroxaban non inférieur à la warfarine Incidence des hémorragies plus élevée dans le groupe rivaroxaban vs warfarine. TTR : 55 % 109

111 (dyspepsie et IM élevés dans les groupes dabigatran vs warfarine) Traitement curatif des MTEV (TVP et EP) Prévention primaire des ETEV chez les patients adultes ayant bénéficié d une chirurgie programmée pour prothèse totale de la hanche ou du genou Prévention des récidives sous forme de TVP et d EP suite à une TVP aiguë chez l adulte RECOVER I RECOVER II RENOVATE RE-MOBILIZE REMODEL AMM le 18/03/2008 REMEDY RESONATE TTR : 64 % dabigatran non inférieur à la warfarine avec profil de tolérance semblable à la warfarine dabigatran non inférieur à la warfarine avec profil de tolérance semblable à la warfarine dabigatran non inférieur à la warfarine avec profil de tolérance semblable à la warfarine dabigatran réduit significativement les récidives d une MTEV avec bonne tolérance EINSTEIN-PE EINSTEIN- DVT AMM le 09/12/2011 RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3 RECORD 4 AMM le 30/09/2008 EINSTEIN- EXTENSION AMM le 09/12/2011 rivaroxaban non inférieur à la warfarine avec profil de tolérance semblable à la warfarine rivaroxaban non inférieur à la warfarine avec diminution significative des hémorragies par rapport à la warfarine rivaroxaban plus efficace qu enoxaparine sans augmentation significative des évènements hémorragiques majeurs rivaroxaban réduit significativement les récidives d une MTEV avec bonne tolérance 110

112 2 Utilisations et AMM des nouveaux anticoagulants Le rivaroxaban et le dabigatran sont tous les deux des nouveaux anticoagulants administrés par voie orale qui ont obtenu leur AMM à partir des résultats des études cliniques, dans : La prévention primaire des ETEV chez les patients adultes ayant bénéficié d une chirurgie programmée pour prothèse totale de la hanche ou du genou. La prévention des AVC et EP chez les patients adultes présentant une FA non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de risques : o Pour le dabigatran : des antécédents d AVC/AIC ou d embolie systémique, fraction d éjection ventriculaire gauche < 40 %, IC symptomatique (classe > 2 NYHA), âgé de plus de 75 ans ou de plus de 65 ans associé à une affection (diabète de type 2, coronaropathie ou HTA). o Pour le rivaroxaban : des antécédents d AVC/AIC ou d embolie systémique, IC, HTA, âgé de plus de 75 ans, diabète (104). Le rivaroxaban a l avantage d avoir été approuvé en plus dans le traitement curatif des MTEV (TVP et EP) et la prévention des récidives sous forme de TVP et EP suite à une TVP aiguë chez l adulte. Le dabigatran et le rivaroxaban sont préférentiellement utilisés chez les patients qui : ont une difficulté à établir une valeur cible de l INR, ou qui ont un TTR faible ; ont les moyens financiers (car il s agit de nouveaux anticoagulants relativement chers) ; n ont pas un traitement qui pourrait interagir avec ces nouveaux anticoagulants ; ont une fonction rénale normale ; n ont pas de cancer, ou une autre maladie pouvant provoquer une thrombose. 3 Posologie Suivant la pathologie, le rivaroxaban ou le dabigatran ne seront pas administrés au patient de la même manière. En effet, le nombre de prises ainsi que la période de traitement varient en fonction de la pathologie. 111

113 Le tableau XXXVI présente la posologie du rivaroxaban et du dabigatran à adopter pour des patients normaux (sans autres pathologies) pour les différentes maladies. Tableau XXXVI : Posologies du rivaroxaban et du dabigatran rivaroxaban dabigatran Prévention des AVC et EP chez les patients adultes présentant une FA non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de risques 20 mg en une seule prise par jour voie orale Poursuivi au long cours 150 mg deux fois par jour voie orale Poursuivi au long cours Prévention primaire des ETEV chez les patients adultes ayant bénéficié d une chirurgie programmée pour prothèse totale de la hanche 10 mg par jour voie orale Pendant 5 semaines 110 mg deux fois par jour voie orale Pendant 28 à 35 j ours Prévention primaire des ETEV chez les patients adultes ayant bénéficié d une chirurgie programmée pour prothèse totale du genou 10 mg par jour voie orale Pendant 2 semaines 110 mg deux fois par jour voie orale Pendant 10 jours Traitement curatif des MTEV (TVP et EP) et prévention des récidives sous forme de TVP et EP suite à une TVP aiguë chez l adulte 2 prises par jour de 15 mg pendant 3 semaines, suivi d une seule prise par jour de 20 mg au long cours x 3.1 Cas particuliers : les patients insuffisants rénaux Comme le dabigatran et le rivaroxaban sont tous les deux éliminés majoritairement par voie rénale, une attention particulière est portée sur les insuffisants rénaux. En effet, en cas d Insuffisance Rénale Sévère (IRS) ou Modérée (IRM), les concentrations plasmatiques du dabigatran et rivaroxaban augmenteraient significativement, ce qui peut provoquer des saignements. Cependant, les diverses études cliniques réalisées dans le but de prouver l efficacité du dabigatran ou du rivaroxaban ont exclu les patients souffrant d insuffisance rénale et les patients âgés de plus de 75 ans plus facilement victime d une IR. Comme très peu de données cliniques existent chez ces patients à risque, ces derniers doivent être traités avec prudence. Le rivaroxaban et le dabigatran ne nécessitent pas d ajustement posologique chez les patients présentant une Insuffisance Rénale Légère 112

114 (IRL) (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). Cependant le dabigatran est contreindiqué en cas d insuffisance rénale sévère alors que le rivaroxaban est utilisé avec beaucoup de précaution à une plus faible dose en fonction du risque de saignement. La posologie de chaque nouvel anticoagulant oral varie en fonction de la sévérité de l IR et de la pathologie (tableau XXXVII) (tableau XXXVIII). Tableau XXXVII : Prévention des AVC et EP chez les patients adultes présentant une FA non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de risques (77)(105) Rivaroxaban Dabigatran IRL (clairance de la créatinine de 50 à 79 ml/min) IRM (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) IRS (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min) Aucune adaptation de la dose nécessaire 15 mg une fois par jour 15 mg en une seule prise par jour (si inférieur à 15 ml/min, à utiliser avec précaution) Aucune adaptation de la dose nécessaire (150 mg deux fois par jour) 150 mg deux fois par jour ou diminué à 110 mg deux fois par jour en fonction du risque de saignement Contre indiqué Remarque : Le dabigatran est administré à la dose de 150 mg deux fois par jour chez tout patients présentant une FA, exceptés les insuffisants rénaux à qui l on administre le dabigatran à la dose de 75 mg deux fois par jour (même si cette dose n a pas été évaluée dans l essai RELY) Tableau XXXVIII : Prévention primaire des ETEV chez les patients adultes ayant bénéficié d une chirurgie programmée pour prothèse totale de la hanche ou du genou (51)(106) IRL IRM Rivaroxaban Aucun ajustement posologique nécessaire (10 mg une fois par jour) Aucun ajustement posologique nécessaire (10 mg en une prise par jour) Dabigatran Aucune adaptation posologique nécessaire (110 mg deux fois par jour) 75 mg deux fois par jour, traité avec prudence IRS Utilisé avec prudence Contre indiqué 113

115 Dans le cadre du traitement curatif et la prévention des récidives d une MTEV dans la TVP, chez les patients atteints d insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), le rivaroxaban est administré à la dose de 15 mg deux fois par jour pendant les 3 premières semaines, puis une dose recommandée de 15 mg une fois par jour pour le traitement des TVP et la prévention des récidives sous forme de TVP et d EP (107). 4 Risques hémorragiques La sécurité du rivaroxaban et du dabigatran concerne en particulier le risque d hémorragies et fait l objet d attention. A la suite des analyses combinées des quatre études RECORD , la FDA évoque que le rivaroxaban présenterait un sur-risque hémorragique. De plus, suite à la survenue d accidents hémorragiques graves associés aux nouveaux anticoagulants, l AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) et actuellement l ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé), publie un «point d information» en avril 2012 destiné au public pour rappeler les précautions d emploi du dabigatran et du rivaroxaban (108). En cas d hémorragies graves, ni le dabigatran, ni le rivaroxaban ne possèdent d antidote. Le mieux serait d envisager une élimination du produit par charbon activé ou dialyse. Sachant que le rivaroxaban est non dialysable, le résumé de caractéristique du produit se référant au rivaroxaban propose d utiliser le facteur VII active recombinant. Cependant, cette option thérapeutique n a pas montré d efficacité à ce jour (109). Compte tenu des risques encourus par les anticoagulants dans le traitement chronique en cas de traumatisme, la découverte d un antidote pourrait servir d élément déterminant dans la compétition du meilleur anticoagulant (dabigatran ou rivaroxaban) (110). 5 Rapport coût-efficacité Le prix du traitement par rivaroxaban ou dabigatran peut être un élément essentiel dans le choix du traitement administré au patient. 114

116 Sur le marché on trouve (111) : Pradaxa 75 mg, boite de 10 comprimés : 31,10 Pradaxa 75 mg, boite de 30 comprimés : 83,39 Pradaxa 110 mg, boite de 10 comprimés : 31,10 Pradaxa 110 mg, boite de 30 comprimés : 83,39 Xarelto 10 mg, boite de 5 comprimés : 35,34 Xarelto 10 mg, boite de 10 comprimés : 66,37 Xarelto 10 mg, boite de 30 comprimés : 190,25 Remboursable à 65 % Remboursable à 65 % Une étude a évalué le rapport coût-efficacité (en euros) du traitement par rivaroxaban ou dabigatran comparé au traitement par l enoxaparine dans la prophylaxie des maladies thrombo-emboliques veineuses chez les patients ayant une prothèse du genou ou de la hanche. Cette analyse compare l amélioration de la santé résultant de la stratégie thérapeutique, exprimée en années de vie gagnées ajustées par la qualité de vie (QUALY : Quality-Adjusted-Life-Year). L étude démontre que le rivaroxaban représente l option la moins chère et la plus efficace que ce soit chez les patients avec prothèse du genou ou de la hanche. En effet, pour un coût donné de par QUALY, la probabilité que le rivaroxaban ait le meilleur rapport coût-efficacité est de 39 %, suivi du dabigatran avec 32 % et de l enoxaparine avec 29 % (111). Cependant l étude est très approximative, il a donc été difficile de choisir quelle stratégie possède le meilleur rapport coût-efficacité (111). Le dabigatran et le rivaroxaban coûtent plus cher que la warfarine. Cependant, ce bas prix pour la warfarine ne prend pas en considération tous les coûts relatifs au monitoring de l INR (tests au laboratoire...) qui sont bien plus élevés que le traitement par warfarine tout seul. Plusieurs études ont été réalisées dans le but d évaluer le rapport coûtefficacité du nouvel anticoagulant (rivaroxaban ou dabigatran) par rapport à la warfarine. Depuis mai 2012, NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) a approuvé le dabigatran à la dose élevée de 150 mg et le rivaroxaban comme alternative à la warfarine en terme de rapport coût-efficacité dans la prévention des AVC chez les patients à haut risque d AVC ischémique ou d hémorragies intracrânienne (112). A ce jour aucune étude comparant le rapport coût-efficacité du dabigatran et du rivaroxaban dans la prévention des AVC et EP n a été effectuée. 115

117 6 Caractéristiques du dabigatran et du rivaroxaban Le dabigatran et le rivaroxaban partagent quelques avantages par rapport aux anticoagulants de référence : administration par voie orale ; une demi-vie d élimination courte ; peu d interactions médicamenteuses ; pas de monitoring nécessaire ; pas besoin d ajuster la posologie. En outre, comme il s agit de deux anticoagulants n ayant pas le même mécanisme d action, ils possèdent des caractéristiques propres à chacun d entre eux, ce qui pourrait rendre un traitement plus favorable que l autre pour un type de patient donné. En effet, la décision de commencer ou continuer un traitement par rivaroxaban ou dabigatran revient au médecin et se fera en fonction du patient (antécédent, personnalité...) et de la balance bénéfice/risque : Le rivaroxaban est moins éliminé par voie rénale que le dabigatran. Il est donc préférable d utiliser le rivaroxaban plutôt que le dabigatran pour les patients ayant une clairance à la créatinine entre 30 et 49 ml/min. Le dabigatran a l avantage de s administrer en 2 prises par jour. Ainsi, on pourrait prescrire le dabigatran à une ou 2 doses selon la sévérité du risque d AVC ou d hémorragies dans la FA. Certains préféraient la posologie du rivaroxaban à une dose unique par jour car il favoriserait l observance du patient à long terme (80). Les patients à mauvaise observance se verront prescrire plutôt du rivaroxaban que du dabigatran car la capsule du dabigatran est de grosse taille et doit être avalée entière. En effet, si la capsule se brise, s ouvre ou est mâchée, la biodisponibilité du dabigatran risque d être augmentée de façon très importante (jusqu à 75 % d augmentation). L étude RELY démontre que le dabigatran provoque une dyspepsie chez 10 % des patients alors que le rivaroxaban n induit pas d effet secondaire de ce type. Les médecins opteraient ainsi pour un traitement sous rivaroxaban chez les patients sensibles aux problèmes de l estomac dans la prévention des AVC et EP dans la FA (80). 116

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