Biosimilaires. 25 novembre 2011

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Emma Favreau
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1 Biosimilaires 25 novembre 2011

2 Qu est est-ce qu un un biosimilaire? Médicament similaireà un médicament m de nature biologique déjà autorisé (produit de référence) r rence) et dont le brevet est tombé dans le domaine public Doit présenter les mêmes caractéristiques ristiques que le produit de référence r rence en terme de principe actif, forme pharmaceutique, voie d administrationd administration, dosage,, propriétés physicochimiques et biologiques et nécessitant n des données précliniques et cliniques supplémentaires dans des conditions déterminées es par voie réglementairer

le domaine public Doit présenter les mêmes caractéristiques ristiques que le produit de référence r rence en terme de principe actif,

3 Guidelines EMA Procédure centralisée Le fabricant doit démontrer d que la comparabilité du biosimilaire et du produit de référence r rence répond r aux guidelines EMA en terme de : Qualité D efficacité D innocuité

et du produit de référence r rence répond r aux

4 «Les biosimilaires partent sur un concept de démonstration clinique de la biosimilarité.. Il est évident que l on l ne cherche pas àredémontrer le bénéfice du médicament m pour un patient. Cela a déjàétéfait avec le produit princeps. On connait ce bénéfice. fice.» Jean-Louis Prugnaud Commission d AMM d du 12 mai 2011

. Il est évident que l on l ne cherche pas àredémontrer le bénéfice du

5 «Biosimilaire» et non pas «biogénérique rique» Stricte conformité de la copie impossible Qu est est-ce qui détermine d le biomédicament? Clones cellulaires (Master Cell Bank) Procédés s de fabrication : Toute modification de fabrication peut entraîner ner des modifications de la protéine

Clones cellulaires (Master Cell Bank) Procédés s de fabrication : Toute

6 Modifications dans la fabrication de la darbépo poïétine 1 Different Master Cell Bank* with similar results to previous approach 1 Pharmacokinetics: 25% higher AUC in single-dose study in dogs Antigenicity: higher antibody response in dogs Quality attributes: comparable(not identical) Pharmacodynamics: comparable(not identical) hemodynamic parameters Human safety, efficacy, and immunogenicity were all comparable (not identical) 1. Source: 2008 EPAR Variation Report Aranesp-H-332-X-42 *Creating Master Cell Bank for bioreactors instead of roller bottles Schiestl et al. Nat Biotechnol 2011; 29:

comparable(not identical) hemodynamic parameters Human safety, efficacy, and immunogenicity were all comparable (not identical) 1.

7 «The demonstration of comparability does not necessarily mean that the quality attributes of the pre- change and post-change product are identical,, but that they are highly similar and that the existing knowledge is sufficiently predictive to ensure that any differences in quality attributes have not adverse impact upon safety or efficacy of the drug product» ICH 2004 EU: Adopted by CPMP, December 2004, CPMP/ICH/5721/03 MHLW: Adopted 26 April 2005, PFSB/ELD Notification No FDA: Published in the Federal Register, 30 June 2005, Vol. 70, No. N 125, p

quality attributes have not adverse impact upon safety or efficacy of the drug product» ICH 2004 EU: Adopted by CPMP, December 2004,

8 Characterization of commercial batches rituximab Shift in the identity profile measured by cation exchange chromatography Acidic variants Basic variants Basic variants [rel. area %] 40 Post-change Pre-change Cation Exchange Chromatography Chromatograms t [min] Cation Exchange Chromatography Expiry date Separation of differently charged variants, e.g. basic N-terminal N glutamine and C-terminal C lysine variants Nature Biotechnology, Volume 29, Number 4, April 2011

area %] 40 Post-change 30 20 Pre-change 10 14 18 22 26 30 Cation Exchange Chromatography Chromatograms t [min] 0 08.2007 12.2008 05.

9 Characterization of commercial batches rituximab Shift in glycosylation profile and ADCC* potency 2,0 G0 glycan [rel. Area %] 140 ADCC potency [% of reference] 1,6 1,2 Post-change 120 Post-change 0,8 Pre-change 100 0,4 80 Pre-change 0, Cation Exchange Chromatography Expiry Date Cation Exchange Chromatography Expiry date Significant structural change which also led to a functional change Product label remained unchanged indicating comparable quality *Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante d des anticorps (antibody-dependent dependent cell-mediated cytotoxicity) Nature Biotechnology, Volume 29, Number 4, April 2011

10 Characterization of commercial batches etanercept Shift in the identity profile measured by cation exchange chromatography Acidic variants Basic variants Basic variants [rel. area %] Pre-change Post-change t [min] Cation Exchange Chromatography Chromatograms Cation Exchange Chromatography Expiry date Separation of differently charged variants, e.g. C-terminal C lysine variants Nature Biotechnology, Volume 29, Number 4, April 2011

0 18.0 t [min] Cation Exchange Chromatography Chromatograms 0 07.2009 08.2010 09.

11 Characterization of commercial batches etanercept Shift in glycosylation profile G2F 60 G2F glycans [rel. area %] Pre-change 50 Pre-change G0 G0F (1,6)G1F (1,3)G1F G2 Post-change Post-change Post-change Man5 Pre-change Cation Exchange Chromatography Chromatograms t [min] Cation Exchange Chromatography Expiry date Differences/shift in glycosylation pattern Product label remained unchanged indicating comparable quality Nature Biotechnology, Volume 29, Number 4, April 2011

25 30 35 Cation Exchange Chromatography Chromatograms 35 40 t [min] 0 02.2008 03.2009 05.2010 06.

12 «Biosimilaire» et non pas «biogénérique rique» La reproduction à l identique du médicament m biologique est impossible : Ce qui vaut pour le médicament m biosimilaire... référencerence...vaut également pour le produit de Tout produit biologique devient biosimilaire si modification du processus de fabrication

13 Développement du médicament m biosimilaire Exercice de comparabilité vs produit de référence r rence : Qualité (substance active et produit fini) Études précliniques de toxicité,, de PC et de PK Études cliniques PK et PC sujets sains Efficacité clinique et tolérance chez le sujet malade

fini) Études précliniques de toxicité,, de PC et de PK Études cliniques

14 Evaluation de la qualité Structure de la protéine Caractéristiques ristiques physicochimiques Activité biologique Profil d impuretd impuretés

15 Toutes les épo poïé ïétines ne sont pas des biosimilaires! Cathode Anode Ref. Eprex IA Korea IB Korea IIA Korea IIB Korea IIIA Korea IIIB Korea IV Argentina V Argentina VI India VII China Biosimilaire Ref. Eprex Schellekens H et al.. Eur J Hosp Pharm 2004; 3: 43 7

16 Structure de la protéine Structures primaires Structures secondaires et tertiaires Chromatographie liquide àhaute performance par réversion r de phase des peptides biosimilaire vs Neupogen Analyse par dichroïsme circulaire

liquide àhaute performance par réversion r de phase des

17 Activité biologique G-CSF Biosimilaire / Neupogen Pharmacodynamie Pharmacocinétique Profil des taux de PNN après s administration sous-cutan cutanées quotidiennes répétées r pendant 7 jours (doses de 2,5, 5 et 10 µg/kg) et administration unique (1 µg/kg) de Zarzio et Neupogen Profil pharmacologique après administration sous-cutanée quotidiennes pendant 7 jours de Zarzio et Neupogen àdes volontaires sains

2,5, 5 et 10 µg/kg) et administration unique (1 µg/kg) de Zarzio et Neupogen Profil pharmacologique

18 Activité biologique -EPO Biosimilaire / Eprex

19 Processus EMA PGR PV + études spécifiques Clinical Trials Etudes cliniques patients Etudes cliniques sujets sains Etudes pré-cliniques Analytics Process development Démonstration de la qualité du produit et de sa similarité avec le produit de référencer rence

pré-cliniques Analytics Process development Démonstration de la

20 PGR biosimilaire Clinical study EP06-401, Ph IV Twelve-month phase IV study on the immunogenicity, safety and efficacy of Z Z in patients with severe chronic neutropenia (SCN) Safety follow-up of study patients (EP06-401) in cooperation with SCNIR Non-interventional, prospective, long-term safety data collection of Z Z in patients with severe chronic neutropenia (SCN) for five years Observational study EP Non-interventional, prospective, long-term follow-up safety data collection of Z Z in healthy, unrelated stem cell donors undergoing peripheral blood progenitor r cell mobilization Safety follow-up of healthy subjects of phase I study EP Former study subjects are being observed for 5 years including detailed d annual safety evaluations and laboratory assessments.

Observational study EP06-501 Non-interventional, prospective, long-term follow-up safety data collection of Z Z in healthy, unrelated stem cell donors undergoing peripheral blood progenitor r cell

21 Bon usage des biosimilaires Prescription dans l AMM l du biosimilaire (RCP) Posologies identiques àcelles du produit de référence rence (RCP) Substitution : les biosimilaires ne sont pas sur la liste des médicaments m génériques, g donc non substituables Interchangeabilité : pharmacovigilance! Traçabilit abilité+++

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