Les nouveaux schémas thérapeutiques du diabète de type 2

Transcription

1 Les nouveaux schémas thérapeutiques du diabète de type 2 Bruno Vergès

2 Physiopathologie du Diabète de type 2: Insulinorésistance Anomalies de l insulinosécrétion: déficit de la cellule β et déclin au cours du temps

3 Gènes de l'insulinorésistance Contrôle du poids activité physique ++ du poids sédentarité ++ Insulinorésistance - Insulinorésistance + Production d'insuline (hyperinsulinémie) Glycémie normale OK pas de diabète Production d'insuline Glycémie Diabète

4

5 Déclin de la fonction cellulaire β, au cours du temps dans le diabète de type 2

6 Il existe donc, dans le diabète de type 2, 2 cibles thérapeutiques: l'insulinorésistance ainsi que le déficit de la cellule β et son déclin au cours du temps

7 Inhibiteur α- glucosidase Metformine Glycémie PP Glitazones Suspension en France depuis juillet 2011 GLP1 Inhibiteurs DPP4 Réduction du déclin de la cel. β Glucagon Insulinorésistance Insuline déficit cel. β Réduction pondérale Activité physique Sulfamides glinides Sécrétion d'insuline

8 Traitement de l'insulinorésistance Réduction pondérale +++ Activité physique (adaptée et contrôlée) Metformine Glitazones (suspension depuis juillet 2011)

9 Traitement de l'insulinorésistance Réduction pondérale Réduction pondérale ( périmètre abdominal): de l'insulinorésistance de l'hyperglycémie Efficace mais difficile.. Activité Physique Amélioration de la sensibilité à l'insuline: Amélioration de l'équilibre glycémique observée sous activité physique régulière mais aussi pour des exercices quotidiens de plus faible intensité (marche, jardinage.)

10 Metformine Traitement de l'insulinorésistance de l'insulinorésistance, surtout chez les patients avec surcharge pondérale (De Fronzo et al) amélioration de l'équilibre glycémique, en particulier chez patients obèses Réduction des complications (en particulier Cardiovasculaires) du diabète, chez les patients obèses (UKPDS 34) Effets secondaires: digestifs Note: si effets 2 aire digestifs: dose avant abandon Contre-indication: insuffisance rénale, "hypoxie tissulaire"

11 Traitement de l'insulinorésistance Glitazones (thiazolidinediones)= Agonistes PPARγ Actions sur le métabolisme glucidique: sensibilité à l'insuline ++ glycémie, HbA1c (-1,2% à 1,5%) Sur glucides, efficacité rosiglitazone (AVANDIA ) = pioglitazone (ACTOS ) Rosiglitazone (AVANDIA ): arrêt en Europe ( accidents coronariens, par effets lipidiques défavorables?) Pioglitazone (ACTOS ): supendu en F depuis 07/2011

12 Efficacité sur le contrôle glycémique Effet maintenu dans le temps 9.5 HbA1c (%) RSG + SU (n=53) 8.0 RSG monothérapie (n=77) Temps (mois) Baseline Hb1Ac (%) RSG mono : 8.4 % - RSG + MET : 8.7 % - RSG + SU : 9.4 % RSG + MET (n=81)

13 Étude ADOPT years Kahn et al. N Engl J Med 2006; 355: Vraisemblable effet protecteur de la cellule β

14 - 16% à 3 ans (p=0.027)

15

16 Glitazones Effets secondaires: Oedemes Insuffisance cardiaque (sur cardiopathie préexistante) Prise de poids (graisse sous-cutanée) Contre-Indication: Insuffisance cardiaque (stade III, IV NYHA)

17 Traitement de la carence "relative" en insuline Outre les glitazones qui ont un effet "protecteur" sur les cellules β: Médicaments insulinosécréteurs: sulfamides hypoglycémiants (action prolongée) glinides (insulinosécréteurs d'action courte) Insuline Les incrétines

18 Traitement de la carence "relative" en insuline Sulfamides hypoglycémiants Glibenclamide (Daonil, Euglucan, Miglucan ) Gliclazide (Diamicron et Diamicron 30LP) Glipizide (Glibenese, Minidiab, Ozidia LM) Glimépiride (Amarel ) Carbutamide (Glucidoral ) Glibornuride (Glutril ) Efficaces pour réduire la glycémie Risque d'hypoglycémies

19 Les glinides Traitement de la carence "relative" en insuline agents insulinosécréteurs de courte durée d action Produit d élimination rapide Prise médicamenteuse adaptée à la prise alimentaire ( un repas: une prise ; pas de repas: pas de prise ) Répaglinide (Novonorm ) (0.5 mg, 1 mg, 2mg) Moins d'hypoglycémies qu'avec les sulfamides

20 L'insuline Traitement de la carence "relative" en insuline Détérioration progressive de la "réserve en cellules β pancréatiques". Le contrôle glycémique, au cours du nychtémère, n'est plus obtenu sous traitement antidiabétique oral Nécessité d'une insulinothérapie chez de nombreux patients diabétiques de type 2 Intérêt de l'insulinothérapie "transitoire" dans certaines situations (post-idm, post-chirurgie, états infectieux...)

21 L'insuline Exemples de schémas associant insuline + Traitement oral: Insuline lente une fois par jour ("Lantus" ou "Levemir" ) + traitement oral (metformine, sulfamides ou glinides) Exemples de schémas insuline seule: 2 injections par jour d'une insuline semi-lente ("NPH") ou d'un mélange insuline semi-lente + rapide (ex: Mixtard/Profil 30) Multiinjections (3 ou 4 par jour)

22 Les incrétines Effet "insulino-sécréteur" lié à des hormones gastro-intestinales: GIP GLP1(iléon) +++

23

24 Libération de GLP-1 Repas Enzyme DPP-4 GLP-1 (7 36) Actif Rapide inactivation ( 2 min) Produit Inactif"

25 Libération de GLP-1 Repas Enzyme DPP-4 Inhibiteur de la DPP-4 Analogues GLP-1 GLP1 (7 36) Résistant Actif à la DPP-4 Rapide inactivation ( 2 min) Produit Inactif" GLP-1

26 Analogues GLP1 résistant à la DPP-4 Peptides naturellement résistants à l action de la DPP IV: Exénatide (Byetta ) (2/jour) Dérivés du GLP-1 rendus résistants à la DPP IV Liraglutide (Victoza ) (1:jour) Administration par voie sous-cutanée Pas d'hypoglycémies

27 L exénatide diminue l HbA 1C et le poids: Résultats combinés de 3 études cliniques de phase 3 sur 30 semaines Placebo 2x/j 5 µg Exénatide 2x/j 10 µg Exénatide 2x/j Δ HbA 1C (%) * -0.9 * ITT Résultats à 30 semaines ; n = 1446; Moyennes (SE); *p<0,005; Le poids était un critère secondaire d évaluation Résultats internes, Amylin Pharmaceuticals, Inc. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: ; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: ; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28: ; Avis de transparence BYETTA. Δ Poids (kg)) * -1.9 *

28 Inhibiteurs de la DPP-4 Gliptines: Sitagliptine (Januvia ) (1/jour) Vildagliptine (Galvus ) (2/jour) Saxagliptine (Onglyza ) (1/jour) Prise per os Pas de modification significative du poids sous inhibiteurs DPP- 4 (gliptines) Pas d'hypoglycémies

29 JANUVIA (sitagliptine) en une prise quotidienne diminue significativement l HbA1c en addition à la metformine (étude 020) HbA1c à l inclusion = 8% 8,2 HB A1c (%) 8,0 7,8 7,6 7,4 7,2 7,0 Charbonnel B et coll Diabetes care 2006; 29: Addition à la metformine Δ de l HbA1c vs. Placebo* = 0,65 % (p<0,001) Placebo Sitagliptine 100 mg semaines Propriété exclusive des Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret. Reproduction partielle ou totale interdite.

30 Traitement du diabète de type 2 A part, les inhibiteurs de l'α-glucosidase: Glucor (50, 100), Diastabol (50, 100) ralentissent de l'absorption digestive du glucose glycémie post-prandiale Effets secondaires digestifs fréquents

31 Un traitement "sur mesure" adapté à la physiopathologie Glitazones Metformine Réduction pondérale Activité physique Insulinorésistance déficit Cellule β GLP1 Inhibiteurs DPP4 Insuline Sulfamides glinides

32 Un traitement "sur mesure" adapté à la physiopathologie Glitazones Metformine Insulinorésistance Rechercher les signes d'insulino-résistance: Insuline obésité déficit abdominale hypertriglycéridémie Cellule β HDL-cholestérol bas stéatose hépatique Sulfamides glinides GLP1 Inhibiteurs DPP4

33 Un traitement "sur mesure" adapté à la physiopathologie Glitazones? Rechercher les signes de déficit de l'insulino-sécrétion: Insulinorésistance absence Metformine d'obésité abdominale parfois, tendance à la perte de poids Glycémie PP alors que la Glycémie à jeun est peu élevée déficit Cellule β Insuline Sulfamides glinides? GLP1 Inhibiteurs DPP4

34 Education 1) Donner des informations sur: la maladie, le traitement, etc 2) Personnalisation de l'éducation ++ 3) Ecoute, discussion, progresser par étape 4) Créer chez le patient la motivation d'un traitement bien conduit +++

35 Diabétologie Les polémiques actuelles

36 Est-il dangereux de faire baisser la glycémie? Les grandes études ont montré un bénéfice indiscutable du contrôle glycémique sur le risque de complications liées au diabète: Diabète de type 1 (Etude DDCT/EDIC): de la rétinopathie, de la néphropathie, des infarctus du myocarde, de la mortalité Diabète de type 2 (Etude UKPDS): de la rétinopathie, de la néphropathie, des infarctus du myocarde, de la mortalité

37 Est-il dangereux de faire baisser la glycémie? Cependant les résultats d'une étude nord-américaine récente, l'étude ACCORD, a jeté un doute sur le risque d'un contrôle trop strict de la glycémie.. 7.5% 6.4%

38 Total Mortality ACCORD Trial 22% p=0.04

39 Est-il dangereux de faire baisser la glycémie? Cependant ces résultats n'ont pas été retrouvés dans les autres études, en particulier dans l'étude ADVANCE, qui avait un niveau glycémique comparable

40 ADVANCE Le traitement "intensif" du diabète n'est pas associé à une augmentation de la mortalité

41 ACCORD Trial Une analyse post-hoc d ACCORD fait apparaître que, dans le groupe intensif, la mortalité: est plus élevée chez ceux qui conservent une HbA1c élevée au cours de l étude est réduite, chez les patients pour lesquels l HbA1c a été diminuée n est pas associée àla baisse de l HbA1c au cours de l étude L augmentation de mortalité apparaît plutôt lié à l inefficacité thérapeutique (avec contrôle glycémique insuffisant) qu au traitement intensif per se.

42 Est-il dangereux de faire baisser la glycémie? L'augmentation de la mortalité, observée dans l'étude nord-américaine ACCORD, non retrouvée dans les autres études apparaît liée: à une intensification du traitement antidiabétique initiale "à marche forcée" Avec un protocole d'intensification identique pour tous les patients Aucune adaptation du traitement antidiabétique au profil clinique et métabolique de chaque patient

43 Etude britannique observationnelle (UK General Practice Reseach Database) sur patients DT2 avec intensification d un Tt ADO et patients DT2 mis sous insuline Mortalité globale Tt ADO Tt avec insuline Suivi moy: 4.5 ans Suivi moy: 5.2 ans Craig Currie et al. Lancet 2010; 375:

44 Etude britannique observationnelle Etude observationnelle Il existe des données manquantes (sur HbA1c, en particulier) Plusieurs facteurs non pris en compte: durée du diabète, comorbidité, atteinte rénale, traitements associés (hypolipémiants, hypotenseurs ), origine ethnique.. Non prise en compte des hypoglycémies Pas de précision sur les traitements (types d ADO, doses d insuline )

45 L analyse des résultats en fonction des traitements hypoglycémiants utilisés apparaît essentielle: Traitements par insuline ou insulino-sécréteurs (sulfamides par ex ) hypoglycémies, facteurs de croissance. Traitements hypoglycémiants agissant principalement sur la «résistance à l insuline» (metformine, pioglitazone )

46 Antidiabétiques oraux Etude rétrospective chez diabétiques à partir de la UK General Practice Research Database

47 Insulinothérapie et mortalité Etude canadienne chez patients DT2 du Saskatchewan suivis pendant 4 à 9 années. Effet de la dose cumulée d insuline. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 47 53, 2010

48 Est-il dangereux de faire baisser la glycémie? La réduction de l'hyperglycémie, per se, permet de diminuer significativement le risque cardio-vasculaire, dans le diabète de type 2. Mais, cela nécessite du temps (> 10 ans) L augmentation de mortalité associé à un traitement hypoglycémiant intensif, rapportée dans certaines études, ne doit pas, pour la grande majorité des patients, faire renoncer à un objectif proche de la normo-glycémie, mais incite à choisir les «bonnes armes thérapeutiques» utilisées "avec doigté".

49 La pioglitazone est-elle dangereuse? 9 juin 2011: l AFSSAPS suspend l autorisation de mise sur le marché de la pioglitazone (ACTOS, COMPETACT ) En raison d une augmentation du risque de cancer de la vessie (+22%) chez l homme (pas chez la femme), d après une étude de la Caisse Nationale d Assurance Maladie, en France

50 La pioglitazone est-elle dangereuse? Mais toute la vérité n a pas été dite. Aucune prise en compte de facteurs confondants comme le tabac. Le tabac augmente de 400% le risque de cancer de la vessie L étude a retrouvé une baisse significative de 15% des cancers ORL L étude a retrouvée une baisse significative de 9% du cancer du sein

51 Etude britannique réalisée chez patients diabétiques: significative de la mortalité globale sous pioglitazone

52 La pioglitazone est-elle dangereuse? Le 21 juillet 2011, l agence de Médecine Européenne (EMEA): Confirme le bénéfice du traitement par pioglitazone par rapport aux risques Maintient l autorisation de mise sur le marché de la pioglitazone en Europe La France fait figure d exception dans son interdiction à la commercialisation de la pioglitazone

53 Diabète, insuline et cancer Le diabète de type 2 est associé à un risque plus élevé de certains cancers: pancréas, colon, seins C est la résistance à l insuline qui apparaît être un facteur en cause

54 Insulino-résistance et cancer Situation normale Insuline Récepteur Insulino-résistance Diabète type 2 Insuline Récepteur Voie MAP kinase croissance cellulaire Voie PI3 kinase métabolique Voie MAP kinase de croissance cellulaire Voie PI3 kinase métabolique Facteurs Croissance glucose Facteurs Croissance glucose

55 Traitement par insuline, dans le diabète de type 2 et cancer Certaines études ont objectivé une augmentation du risque de cancer avec le traitement par insuline (glargine) dans le diabète de type 2, mais pas d autres. Il apparaît surtout que ce sont les fortes doses d insuline qui serait susceptibles d augmenter le risque de cancer chez les patients diabétiques de type 2. En revanche, plusieurs études indiquent que la metformine réduit significativement le risque de cancer.