INSULINOTHERAPIE QUOI DE NEUF EN

Transcription

1 INSULINOTHERAPIE QUOI DE NEUF EN 2007

2 Pourquoi et quand faut-il passer à l insuline dans le diabète type 2

3 Pourquoi Intérêt de l équilibre glycémique dans la prévention des complications dégénératives UKPDS Maladie évolutive (physiopathologie) nécessitant des escalades thérapeutiques Observance médicamenteuse et diététique?

4 UKPDS : les enseignements UKPDS 35 - Résultats Une étroite relation HbA1c - Complications Incidence ajustée pour patients année (%) Pour la méthodologie de l étude UKPDS, se reporter à la slide 5. Stratton IM et al. Association of glycaemia macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000:321;

5 UKPDS : les enseignements Relation entre la réduction de l HbA1c et complications du diabète La baisse de l hémoglobine glyquée (HbA1c) de 0,9 % en moyenne sur 10 ans (médiane) après le diagnostic de diabète a permis une réduction de : Toutes complications confondues 12 % (p = 0,029) Complications de micro-angiopathie 25 % (p = 0,0099) Infarctus du myocarde Rétinopathie* Cataracte 16 % (p = 0,052) 21 % (p = 0,015) 24 % (p = 0,0046) Albuminurie* Traitement «intensif» : n = Traitement «conventionnel» : n = * à 12 ans 33 % (p = 0,000054) Pour la méthodologie de l étude UKPDS, se reporter à la slide 5. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:

6 Le contrôle glycémique se dégraded avec le temps HbA 1c (%) Traitement conventionnel Traitement intensif 6 0 UKPDS (1) 6,2% (limite sup. de la normale) Années de randomisation Cette dégradation est liée à une baisse de la sécrétion d insuline avec le temps: de 50% au diagnostic à 25% après 6 ans de suivi (2). 6 (1) UKPDS Group (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: (2) Holman. Diabetes Res. Clin. Pract 1998; 40, suppl.1:

7 Le diabète de type 2 est une maladie évolutive du fait de la baisse progressive de la sécrétion d insuline Fonction des cellules (%) Avant diagnostic 2 Diagnostic Intolérance Glycémie en Post-prandiale glucose altérée 2 Glycémie à jeun élevée Années Adapté de l UKPDS. Group. Diabetes 1995; 44 :

8

9 En cas de non atteinte de l objectifl glycémique savoir évoquer Diabète de type 1 lent Diabète secondaire Cancer pancréas pancréatite chronique Hémochromatose Endocrinopathie Hypercorticisme Acromégalie hyperthyroidie

10 Insulino-requerance chez le diabétique de type 2 si Eliminer une pathologie intercurrente Diététique bien suivie /activité physique Traitement oral maximal Hyperglycémie importante +/- acétone amaigrissement

11 En pratique quand poser l indication? 3 situations à distinguer Insulinodépendances transitoires Insulinodépendances définitives Fausses insulinoréquérances

12 Insulinodependances definitives Cétose Lada Contre indication définitive aux ado

13 Insulinodépendances transitoires Poussée d hyperglycémie aigue Augmentation transitoire des besoins en insuline Contre indications transitoires à la prescription des ado

14 Le cas particulier du sujet âgé >75 ans Indications insulinothérapie impératives Echec des ado Contre indications ado (clairance) Dénutrition sévère Sinon au cas par cas

15 Cas particulier du sujet en surpoids ou obèse Réevaluer diététique/ activité physique Traitement oral Afin de prévenir l aggravation de l insulino-résistance Car obésité prédit une réponse médiocre à l insulinotérapie

16 INDICATIONS DE L INSULINOTHERAPIEL DANS LE DIABETE DE TYPE 2 Echec des antidiabétiques oraux Sulfamide max + metformine max 3000 mg HbA1c >? Contre indications des antidiabétiques oraux Clairance mesurée < 40 ml/min. Insuffisance hépatique Indications temporaires Grossesse Infarctus Intervention avec AG et jeûne 24 h Infection ou corticoïdes glycémie > 2,5 g

17 Préambule pour le médecinm Se donner les moyens nécessaires pour obtenir l équilibre glycémique: Choix du schéma en fonction de l indication obèse DT2 insulino-réquirence vraie DT2 complication évolutive la dose d insuline : ne pas minimiser la dose si obèse Contrôler les autres facteurs de risque vasculaire

18 Préambule pour le patient Impliquer le malade dans la décision Vaincre les réticences du patient: - peur de l insuline (fausses idées vitale,insulinodépendance ) -peur de l hypoglycémie (cf sous ADO) - prise de poids : surtout au début du traitement, intérêt du suivi diététique

19 Prise de poids sous insuline Réduction de l HbA1c de 2% en valeur absolue expose à une prise de poids de 4kg en un an Intérêt de l association avec les biguanides

20 HISTORIQUE Années 70 insulines animales Années 80 insulines humaines Années 90 analogues de l'insuline Demain insulines inhalées

21 Cinétique des principales insulines Rapides Intermédiaires (NPH) 15 à 30 min 4 à 6 heures 1 heure 12 à 14 heures Analogues rapides Insuline glargine 3 à 4 heures 1 heure 24 heures 21

22 NOUVELLES INSULINES Analogues lents Analogues rapides

23 ANALOGUES DE L INSULINE ANALOGUES RAPIDES «les ultra-rapides» - Lispro HUMALOG ( Lilly) - Aspart NOVORAPID (Novo Nordisk) -Glulisine APIDRA (Sanofi-Aventis) ANALOGUES LENTS «les ultra-stables» - Glargine LANTUS (Sanofi-Aventis) - Detemir LEVEMIR (Novo Nordisk)

24 Analogues lents

25 NOUVELLES INSULINES: lantus et levemir lantus =insuline glargine -remplacement sur la chaîne A de l insuline de l Asp par Gly et addition de 2 Gly sur la chaîne B -permet la formation d un dépôt sous cutané de résorption lente solution stable et limpide ne nécessitant pas de remise en suspension -état d équilibre au 2ème jour sans accumulation

26 Insuline lente ultra-stable fabriquée par génie génétique S S C ys 6 Cys S Thr 8 Ser 9 Ile 10 Cys 11 Ser 12 Leu 13 Try 14 Gln 15 Leu 16 Glu 17 As n 18 Tyr 19 Cys S As n 21 S S Glargine L e u Cys 7 Gly 8 Ser 9 His 10 Leu 11 Val 12 Glu 13 Ala 14 Leu 15 Tyr 16 Leu 17 Val 18 Cys 19 Gly 20 Glu 21 Arg 22 Gly 23 Phe Phe Tyr 26 Thr 27 Pro 28 Lys Thr Glargine = LANTUS Sanofi-Aventis

27 Insuline GLARGINE vs NPH Avantages Action prolongée : 1 injection par jour (meilleur impact / glycémie à jeun) Profil plus régulier : moins d hypoglycémies nocturnes Solubilité : première lente utilisable en stylo Inconvénients Pas toujours aussi longue, relative inertie ph acide (4) : Tolérance locale? Mitogénicité?

28 LANTUS : pharmacocinétique Taux d utilisation du glucose (mg/kg/h) NPH LANTUS Temps (h) Après l injection SC Fin de la période d observation L effet hypoglycémiant de Lantus en sous-cutané, apparaît plus lentement que celui de l'insuline NPH humaine, Un profil régulier, sans pic, permettant de réduire les hypoglycémies nocturnes, La durée d action (24 h) permet une seule injection par jour. Bolli G.B. Lancet 2000; 356 :

29 LANTUS : un ratio efficacité / tolérance important dans le diabète de type 2 Hypoglycémies nocturnes % réduction Nombre d événements p < 0,002 NPH Lantus Etude ouverte, parallèle, randomisée, multicentrique, réalisée durant 24 semaines chez 756 patients diabétiques de type 2 mal controlés par antidiabétiques oraux. 29 Riddle M et coll. Abstract n th Annual Meeting of the EASD, Budapest, September 1-5 th, Diabetologia 2002; suppl. 43.

30 levemir Action prolongé résulte de : forte association des molécules entre elle au niveau du site d injection leur liaison à l albumine par l intermédiaire de la Chaîne latérale de l acide gras

31 Une insuline intermédiaire ultra-stable fabriquée par génie génétique S S C ys 6 Cys S Thr 8 Ser 9 Ile 10 Cys 11 Ser 12 Leu 13 Try 14 Gln 15 Leu 16 Glu 17 As n 18 Tyr 19 Cys S S S L e u Cys 7 Gly 8 Ser 9 His 10 Leu 11 Val 12 Glu 13 Ala 14 Leu 15 Tyr 16 Leu 17 Val 18 Cys 19 Gly 20 Glu 21 Arg 22 Gly 23 Phe Phe Tyr 26 Thr 27 Pro 28 Lys 29 Thr 30 6 C=O Detemir = LEVEMIR Novo Nordisk (CH 2 ) 12 CH 3

32 Insuline DETEMIR vs NPH Avantages Profil d action + régulier : moins d'hypoglycémies Solubilité : utilisable en stylo Inconvénients Durée plus longue que durée NPH, suffisamment? Moins puissante mais la solution a été plus concentrée Mitogénicité?

33 Les analogues rapides

34 Thr 8 Cys 6 Ile 10 Cys S S Cys 11 Ser 9 Ser 12 Leu 13 Try 14 Gln 15 Tyr 19 S Leu 16 Glu 17 As n 18 As n 21 Cys S Gly 8 Leu 6 His 10 Cys 7 Leu 11 Ser 9 Val 12 Glu 13 Ala 14 Leu 15 Cys 19 Tyr 16 Leu 17 Val 18 Glu 21 Gly 20 Arg 22 Gly 23 Phe 24 Pro 28 Phe 25 Tyr 26 Thr 27 Thr 30 Lys 29 S S Insuline ultra-rapide = insuline monomérique fabriquée par génie génétique Humalog Aspart

35 Insuline ultra-rapide rapide : NOVORAPID APIDRA HUMALOG Avantages : Ultra-rapide : pas de délai injection-repas Meilleur contrôle des glycémies post-prandiales Suppléments ponctuels d insuline Apidra meilleur difusion chez obèse Inconvénients Rapide mais courte («réascension» tardive des glycémies) la grossesse (AMM en cours)

36 Insulinothérapie : insulines pré-mix mixées Mélanges de NPH et de rapide ou d ultra-rapide Le chiffre correspond au pourcentage de rapide Peuvent être utilisées en multi-injections Peuvent réaliser un schéma intensifié dans certains cas Ont une place dans le diabète de type 2 (moins d injections)

37 BUT DE L'INSULINOTHERAPIE CONCEPT ACTUEL Restaurer une insulino-secretion défaillante en privilégiant une association avec les ado qui luttent contre l insulino-résistance

38 Comment traiter un DT2 par insuline Avant de décider une insulinothérapie pour le médecin: il est nécessaire Avoir des objectifs thérapeutiques métaboliques, prévention des complications Connaître l efficacité des insulines Vaincre les réticences du diabétique peur de l hypoglycémie,et/ou de la manipulation du matériel, l appréhension des injections sous-cutanée Recommander la pratique d un fond d oeil

39 Quels schémas? Analogues lents + ADO NPH + ADO Premix + ADO Multi injections +/- ADO

40 Quels schéma proposer? Bed-time : une injection au coucher Insuline d action intermédiaire NPH(insulatard,UmulineNPH, Insuman basale ou lente (Lantus) Rationnel : insulinopénie,néoglucogenèse est non freinée d ou production hépatique de glucose hyperglycémie à jeun Contrôle de la glycémie à jeun une meilleure efficacité des ADO en 1ère intention

41 L INSULINOTHERAPIE AU COUCHER ADO ADO ADO Insuline Intermédiaire ou lente 7 h 12 h 19 h 22 h (coucher) OFFDIAB

42 L INSULINOTHERAPIE AU COUCHER Premier pas vers l insuline, mieux accepté Insuline au coucher + ADO maintenus Adapter de 2 en 2 toutes les semaines pour atteindre une glycémie à jeun 1,20 g/l Si résultat non concluant, 2ème injection évidente, avec arrêt ou maintien des sulfamides Les biguanides restent recommandés en association avec l insuline

43 GLITAZONES + INSULINE CONTRE INDIQUEE EN FRANCE RISQUE OEDEMES DECOMPENSATION CARDIAQUE

44 Insulinothérapie : schémas non intensifiés Insuline lente NPH Ins intermédiaire NPH Ins intermédiaire 7 h 19 h 7 h 19 h ADO ADO ADO Insuline intermédiaire 7 h 12 h 19 h 22 h (coucher)

45 ECHEC DE l'iinsulinothérapie basale Difficile à définir Patient dont HbA1c > 7% malgré basale bien titrée ie dose nph ou glargine au couher qui obtient glycémie au réveil à 1g/l

46 Cependant de nombreux patients sont en échec avec Hba1c >7%mais sans que la titration de la nph ou de la glargine soit correcte augmentée au dela de 60-80

47 En cas d éd échec passage à une insulinothérapie optimalisée Un avis spécialisé est indispensable

48 En cas d éd échec Multiple injections Deux injections :insuline d action intermédiaire (NPH) une injection: le matin avant le PDJ une injection : avant le dîner Deux injections d insuline premix - mélange d insuline intermédiaire et rapide Mixtard (Novo) 30, ou Profil Insuman Comb (Aventis) 25,50% - mélange d insuline intermédiaire et analogue rapide NovoMix 30 /70, Humalog Mix 25, 50

49 Insulinothérapie : schémas intensifiés (objectifs : 0,8-1,2 g/l) Insuline (ultra) rapide idem idem Insuline (ultra) rapide Insuline intermédiaire Insuline intermédiaire Insuline intermédiaire 7 h 12 h 19 h 22 h 7 h Temp s 7 h 12 h 19 h 22 h 7 h Petit déj Déjeuner Dîner Insuline (ultra) rapide Insuline lente Insuline (ultra) rapide Insuline intermédiaire 7 h 12 h 19 h 22 h 7 h 7 h 12 h 19 h 22 h 7 h (coucher)

50 Insulinothérapie au coucher MODALITES PRATIQUES

51 L INSULINOTHERAPIE AU COUCHER Contenu de l enseignementl Technique de l injection au stylo Technique de l auto-surveillance glycémique Adaptation des doses Conduite à tenir devant une hypoglycémie OFFDIAB

52 A quelle dose débuterd une insulinothérapie La posologie, l horaire et le nombre des injections sont établis au cas par cas ) 0,2 à 0,8 U/Kg /J ( dose moyenne 0,5 U/Kg /J suivant l insulino-sécrétion résiduelle A adapter aux glycémies capillaires, à l activité physique et l alimentation

53 Quel type d insulined En fonction du profil glycémique du patient: - nécessité d apprendre au patient l autosurveillance glycémique (lecteur) - ou prescription d un profil glycémique : glycémie a jeun, post-prandiale, à 17h Humaine/ analogue : le choix est fonction de l âge du patient, de la sévérité de hyperglycémie post-prandiale et à distance des repas

54 adaptation les doses Bed-Time : la dose de NPH s adapte sur la glycémie au réveil Lévemir : la dose s adapte sur la glycémie au réveil si injection le soir Lantus : qq soit l horaire, la dose s adapte sur la glycémie au réveil Autosurveilance glycémique: glycémie au réveil, avant le dîner Ne pas méconnaître l hyperglycémie de rebond(effet Somogy) diminuer la dose Prendre en compte les autres facteurs: diététique, activité physique, l effet des ADO Autosurveillance glycémique

55 QUELLE AUTOSURVEILLANCE GLYCEMIQUE À l instauration Glycémie à jeun (adaptation analogue lent) Glycémie 14H 17H 19H (adaptation ado) ENTRETIEN glycémie à jeun cycle sur la semaine

56 Intensifier la prise en charge globale instaurer un régime alimentaire équilibré réparti 3 repas Glucides~ 45 à 55% sucres lents lipides ~30 à 35% (enrichi en AG monosaturés Protides 20% (viande blanche,poisson) 30 g de fibres, 1,5 l d eau Recommander une activité physique régulière : 3 fois /semaine Correction des autres facteurs de risque cardiovasculaire

57 INSULINOTHERAPIE : l hypoglycémie Pas assez de sucre dans le sang Causes: pas assez mangé, trop d exercice, trop d insuline, alcool Signes : malaise, tremblements, palpitations, sueurs, pâleur, comportement incohérent, agressivité Correction par apport de 15g de glucides Sinon, risque de coma hypoglycémique, perte de connaissance OFFDIAB

58 CONCEPT DE DEMAIN Prendre en compte désormais la prévention de l'apoptose programmée des cellules B pancréatiques et non plus la seule compensation par les ado/insuline de leur fonctionnement progressivement déficient.

59 LE TRAITEMENT DE L AVENIR : AU PLUS PRES DE LA PHYSIOPATHOLOGIE 1) Diminuer les graisses saturées et abaisser l indexl glycémique la diététique tique les I G I 2) Diminuer la production hépatiqueh de glucose la Metformine les TZD 3) Augmenter la capture musculaire du glucose l activité physique les TZD 4) Augmenter l insulinl insulinémie Sulfamides glinides GLP1 Insuline 5) Préserver la fonction bêta insulaire TZD? GLP1?

60 CONCLUSION Savoir poser l indication Choisir l'association pertinente reflexion Avis diabétologue peut être utile

61 Ni banaliser ni diaboliser l'insulinotherapie ni trop tôt ni trop tard en partenariat avec le diabetologue si nécessité d'un schéma intensifié

62 Les nouvelles Recommandations sont -elles recommandables?

63 Envisager l insulinothérapie en cas d échec de la bithérapie aux doses optimalesrecommandations 2000 Hb A1c > 8 % à 2 contrôles successifs Hb A1c 6,6-8 % HbA1c 6,5% Evaluer les avantages et inconvénients Insulinothérapie Continuer le traitement après avoir réévalué la diététique et recherché un facteur intercurrent de décompensation 63 Recommandations de l ANAES. Sept Diabetes Metab 2000; 26, suppl. 5.

64 Diabète de Type 2: Conduite à tenir initiale DT2 Régime + activité physique (3-6 mois) HbA1c HbA1c 6 6 <HbA1c 6,5 HbA1c > 6,5 27 < BMI > 27 Continuer Régime + activité physique Metformine Ou Acarbose SU ou Glinide 1. Met Ou 2. Glitazones ou Acarbose atteindre dose maximale tolérée de Metformine Sinon 1. Glitazones ou Acarbose ou Futures Recommandations 3- SU ou glinide Renforcement ou Changement de monothérapie

65 Diabète de Type 2: Conduite à tenir en cas d échec de la monothérapie orale: Bithérapie orale précoce Continuer Régime + activité physique Objectifs non atteints à 6 mois HbA1c > 6,5% 27 < BMI > 27 Patients sous Insulinosécréteurs SU ou Glinide Patients sous Met Insulinosécréteur + Met sinon Ins sécréteur + Glitazones Met + Glitazones sinon Met + Ins sécréteur

66 Diabète de Type 2: Conduite à tenir en cas d échec de la bithérapie orale: Continuer Régime + activité physique Objectifs non atteints à 6 mois HbA1c > 7% Sous Met + Su Met + Glitazones Su + Glitazones HbA1c 7 Trithérapie Met + Glitazones + Su Insulinothérapie Si IMC <25 Si amaigrissement spontané Si HbA1c d emblée >9% Continuer HbA1c > 8% Insulinothérapie

67 Rôle des glycémies post-prandiales prandiales dans le contrôle glycémique global Le contrôle glycémique global repose sur 3 valeurs essentielles (18) La glycémie à jeun : valeur diagnostique La glycémie post-prandiale : valeur permettant d évaluer et de contrôler les excursions glycémiques au moment des repas L HbA1C : résultante des 2 valeurs précédentes, reflet de l imprégnation glycémique des 3 derniers mois (18) L importance des glycémies post-prandiales dans la prise en charge du diabète de type

68 Attitude thérapeutique > 6% MHD + Monothérapie > 6.5% MHD + Bthérapie > 7% MHD + Trithérapie > 8% MHD + Insulinothérapie HBA1c > 7.5 surtout Go HBA1c <7.5 surtout GPP En agissant sur la GPP on gagne o.5 HBA1c

69 Nouvelles classes thérapeutiques 10 classes d'antidiabétiques en classes commercialisées prochainement les analogues du GLP1 les inhibiteurs DPP-4

70 Les incrétines - definition Terme utilisé 1905 hormones intestinales qui stimulent la sécretion d'insuline Hormones digestives peptidiques Potentilisent l'effet du glucose sur l'insulinosécrétion 60% de la sécrétion d'insuline en réponse à 1 repas est liée à l'effet incrétine

71 2 incrétines principales GIP (duodenum) GLP1 (jejunum iléon) Apres clivage du proglucagon Principaux stimuli de secrétion glucose acides gras Metabolisation rapide dans la circulation DPP-4

72 Principaux effets physiologiques Pancréas Secretion Iglucose dependate + Synthése I + Sécretion glucagon post prandiale - Prolifération cel + Apoptose - Tube digestif vidange gastrique ralentie SNC prise alimentaire satiete + perte de poids +

73 Diabète type 2 Anomalies Effet incrétine est diminué 2 anomalies sécrétoires déficit de la sécrétion d'insuline défaut de fréination de la sécrétion glucagon hyperglucagonémie

74 2 approches thérapeutiques Analogues GLP1 DPP-4 résitants Augmentation taux pharmacologiques du GLP1 Incrétinomimétiques Sous cutané Perte de poids Pas d'hypoglycémie Effet B protecteur in vitro Inhibiteurs DPP-4 Augmentation des taux physiologiques du GLP1 Gliptines Per os Neutre sur poids Pas d'hypoglycémie Effet B protecteur in vitro

75 Incrétinomimétiques Analogues du GLP-1 Exenatide (byetta) Liraglutide Gliptines Inhibiteurs de la DPPIV Sitagliptine (januvia) Vidagliptine (galvus)

76 Conclusion PLUS TôT PLUS FORT TOUS ENSEMBLE