Prise en charge du patient diabétique type 2 avec insuffisance rénale : quel marqueur glyco-métabolique?

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1 Prise en charge du patient diabétique type 2 avec insuffisance rénale : quel marqueur glyco-métabolique? Simohamed Belmouaz Service de Nephrologie Hémodialyse (CHU Poitiers)

2 PLAN GENERAL DE LA PRESENTATION Contexte général : diabète et insuffisance rénale les marqueurs glyco-métaboliques Intérêt des marqueurs glyco-metaboliques en IRCT Conclusion

3 Contexte Diabète: maladie fréquente Insuffisance rénale: maladie fréquente Diabète et insuffisance rénale: maladie fréquente : Prise en charge spécifique La néphropathie diabétique : première cause d'irc en Europe. L'incidence des patients diabétiques traités par dialyse a doublé en quinze ans. (30 à 50% des patients dialysés sont diabétiques).

4 Prévalence du diabète en France: 4 %

5 Incidence IRCT et diabète en France

6 IRCT et diabète en France: 30 % (1897/6334) BEH 43 Nov 2008

7 Contexte Diabétiques (Db) en hémodialyse (HD) => pronostic sombre : survie de 35% à 5 ans [Foley RN J Am Soc Nephrol 2007]. Après 1 ère année de dialyse (Hoffman F et al., NDT 2011), - mortalité toutes causes : Db > non Db (HR=2,01, p=0,007),

8 Marqueurs glyco métaboliques hors Insuffisance rénale chronique terminale : HbA1c

9 Marqueurs glyco métaboliques hors IRCT : HbA1c L adjonction de molécules carbohydratées à l hémoglobine (partie N-terminale) forme des composants HbA1a, HbA1b et surtout HbA1c. La glycation de l hémoglobine dépend de la concentration de glucose et de l hémoglobine, du temps d exposition et de la température. HbA1C reste la référence : équilibre moyen des 4 à 6 semaines précédant le dosage : la durée de vie moyenne des globules rouges contenant l'hémoglobine est 3 mois.

10 Marqueurs glyco métaboliques hors IRCT : HbA1c HbA1c reconnue de façon large par les essais cliniques (DCCT/EDIC et UKPDS). HbA1c proposée comme diagnostic de diabète si 6.5% [International Expert Committee Diabetes care 2009]. Modification des unités actuelles : standardisation. Dosage par HPLC retenu par DCCT et UKPDS, attention aux méthodes par immunochimie plus simples (laboratoires indépendants). Méthode de référence : spectrométrie de masse (International Federation of Clinical chemistry) : étalon standard.

11 Corrélation entre HbA1c et Glycémies moyennes

12 Marqueurs glyco métaboliques hors IRCT : HbA1c Facteurs altérant la glycation de hémoglobine : ethnie (africain/africain-américain) génétique : glycateurs rapides et lents grossesse, pathologies hépatiques chroniques, vitamine C et E hémoglobinopathies, hypertriglycéridémie, hyperbilirubinémie splénectomie opiacés, alcool, acide acétylsalicylique, dapsone, antiviraux, interféron Limites de la corrélation : moyennes glycémiques/hba1c : pas de critéres de corrélation pour 10% des patients dans l étude ADAG [Nathan Diabetes care 2008].

13 Contrôle glycémique chez le diabétique non IRC Evolution de l'hba1c au cours de l'ukpds 9 Valeur médiane de l HbA1c (%) «Conventionnel» 8 7 «Intensif» Années après randomisation UKPDS 33 : Br Med J 1998;352:

14 Etude d intervention UKPDS La baisse de l hémoglobine glyquée (HbA1c) de 0,9 % en moyenne sur 10 ans (médiane) après le diagnostic de diabète a permis une réduction de Toutes complications confondues Complications de microangiopathie Infarctus du myocarde Rétinopathie Photocoagulation rétinienne Albuminurie Doublement créatinine plasma. 12% (p = 0,029) 25% (p = 0,009) 16% (p = 0,052) 21% (p = 0,015) 29% (p = 0,0031) 33% (p = 0,0005) 74% (p = 0,0028)

15 Validité des marqueurs de contrôle glycémique en hémodialyse

16 Validité des marqueurs de contrôle glycémique et hémodialyse HbA1c Fructosamine Glycémie : ASG (autosurveillance glycémique) et CGMS (continuous glucose monitoring system) Albumine glyquée

17 HbA1c

18 HbA1c Facteurs liés à l urémie modifient la glycation de hémoglobine : acidose métabolique, la durée de vie réduite des globules rouges, les ASE, les transfusions. Hémodialyse : Anémie, carence martiale, hémolyse dans les circuits, malnutrition, inflammation, Utilisation ASE, Fer IV influe sur HbA1c. HbA1c sous estime l équilibre glycémique moyen des patients urémiques [Inaba M JASN 2007, Chujo K J Med Invest 2006].

19 Le mauvais contrôle glycémique est associé à une survie plus courte chez les patients diabétiques en hémodialyse N=114 (10 Db 1, 104 Db2), 61±10 ans, durée HD 45±35 mois A l entrée dansl étude : HbA1c 7.3±1.6% ( %) N=3.8 à 5.5% Suivi 46±29 mois, 72 déces (63%). Survie à 5 ans : HbA1c <6.5% 53% HbA1c 6.5-8% 53% HbA1c>8% 29% HbA1c prédicteur de survie HR=1.26 (pour 1%) apres ajustement multivarié Oomichi T Diabetes Care 2006;29:1496

20 Le mauvais contrôle glycémique est associé à une survie plus courte chez les patients ayant un diabète de type 1 ou de type 2 en hémodialyse N=226 (60 DB1, 166 DB2) «bon contrôle» si 50% glycémies entre 3.3 et 11.1 mmol/l (~ HbA1c<10% ou moyenne glycémique <11.1 mmol/l) Survie à 2 ans DB1 «bon contrôle» 83% «mauvais contrôle» 56% Survie à 2 ans DB2 «bon contrôle» 78% «mauvais contrôle» 43% Qualité du contrôle glycémique : impact direct ou marqueur de comorbidités? Tzamoulakas A ASAIO J 1993;39:880

21 Chez le patient diabétique hémodialysé, le bon contrôle glycémique est associé à une meilleure survie Le modèle case-mix est ajusté pour l age, le sexe, l ethnie, les comorbidités, le tabac, l année de dialyse, l assurance, le status marital, les techniques de dialyse, la fonction rénale résiduelle Le modèle MICS rajoute l IMC, la dose d EPO; les 11 variables biologiques de nutrition et d inflammation Kalantar-Zadeh Diabetes Care 2007; 30:1049

22 Chez le patient diabétique hémodialysé, le bon contrôle glycémique est associé à une meilleure survie, sauf si l HbA1c basse est induite par la dénutrition ou l anémie Le modèle case-mix est ajusté pour l age, le sexe, l ethnie, les comorbidités, le tabac, l année de dialyse, l assurance, le status marital, les techniques de dialyse, la fonction rénale résiduelle Le modèle MICS rajoute l IMC, la dose d EPO; les 11 variables biologiques de nutrition et d inflammation. Kalantar-Zadeh Diabetes Care 2007; 30:1049

23 Dans certaines études Il n y a pas de relation entre l HbA1c et la survie à 1 an chez les patients diabétiques (DT2) en dialyse Data base nationale US (Fresenius)* 2002 : diabétiques (6% type 1) Survie à 1 an : 80 à 85% selon les classes d HbA1c et type de diabète Pas de corrélation HbA1c et mortalité ni avec évènements cardiovasculaires à 35 mois [Okada et al. Intern Med 2007]. aucune relation avec l HbA1c Data base nationale US (DaVita)** : diabétiques. Décès toutes causes moindre si HbA1c > 6.0% HR=0.87 p<0.001! NB : Dénutrition et Anémie produisent une HbA1c basse. et un très mauvais pronostic! * Williams ME Kidney International 2006;70:1503 ** Kalantar-Zadeh K Diabetes Care 2007;30:1049

24 Fructosamine

25 Fructosamine La fructosamine résulte d une réaction non enzymatique entre le glucose et le groupe amine des protéines, elle désigne l'ensemble des protéines glyquées sériques, l'albumine glyquée représente 80 % de la fructosamine [Mittman N Kidney Int 2010]. La fructosamine : témoin du niveau moyen du glucose au cours des 2 à 3 dernières semaines (valeur normale 200 à 290 micromoles/l). Hémodialysés : la fructosamine dépend du taux d albumine. Absence de corrélation entre fructosamine et glycémies moyennes [Nunoi metabolism 1991].

26 Mittman kiney international 2010

27 surveillance glycémique

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29 CGMS continuous glucose monitoring system

30 CGMS CGMS : dispositif portable de mesure continue du glucose interstitiel (mesure electroenzymatique). Enregistrement de 72 h, au cours duquel 288 mesures sont réalisées chaque jour : résultats sont visualisés sous forme de courbes traduisant les fluctuations de la glycémie. Limites du système : absence de parallélisme absolu entre les variations du glucose interstitiel et du sang, où sont faites les calibrations. 2 à 3 calibrations par jour sont nécessaires. Manque de précision ou de reproductibilité des tracés corrigé ces dernières années par l'amélioration de la qualité des électrodes fournissant un signal plus stable dans le temps.

31 CGMS CGMS: outil d'exploration de l'équilibre glycémique, complémentaire de l AS. Identification de périodes d'hyper- et d'hypoglycémie [Boland diabetes care 2001] passées inaperçues. Meilleure exploration de la période nocturne, ou de toute situation, où des contrôles glycémiques sont difficiles à obtenir. L'utilisation du CGMS a été proposée pour l'ajustement du traitement [Kaufman diabetes care 2001]. Amélioration du contrôle glycémique dans une étude contrôlée en cross over de 27 patients [Lugvisson Pediatrics 2003].

32 Confrontation entre CGMS, HbA1c, fructosamine et glycémies moyennes Riveline JP, Teynie J, Belmouaz S et al., NDT 2009, 24:

33 Population de l étude Groupe expérimental : n=19 Tous les patients diabétiques de type 2 hémodialysés dans les centres de Poitiers et de Corbeil. Groupe contrôle: n=39 Patients diabétiques de type 2 sans néphropathie diabétique, recrutés pour une étude «CGMS» évaluant les excursions glycémiques postprandiales.

34 Méthode Continuous glucose monitoring system (CGMS, Medtronic) : Capteurs insérés en fin d après-midi, plus de 4 heures après un repas, (un jour sans HD dans le groupe expérimental) Capteurs portés 4 jours Dosages biologiques NFS HbA1c: HPLC DCCT/EDIC calibrated method (Menarini, Florence, Italy). Normal values %) Fructosamine: colorimetric method (Fruc, Roche Diagnostics, Meylan, France).

35 Résultats Caractéristiques initiales HD T2 patients non-hd T2 patients n Age (years) 64 +/ / Sexe (M//F) 8//11 25// Durée du diabète (ans) 21 +/ / Durée de la dialyse (mois)* 24 (13-35) / / BMI (Kg/m²) / / Créatininémie (µmol/l) / 76 +/- 24 Hemoglobine (g/dl) / /- 1.2 Fructosamine (µmol/l) 362 +/ /- 42 p / < < A1c (%) 7.2 +/ / [Glucose] moyenne (CGMS) (mg/dl) 168 +/ /

36 Validation du CGMS chez les HD-T2 Glucose concentration CGMS (mg/dl) Mean of self-monitoring glucose values (mg/dl) : HDT2 r = 0.90, p< : Non HDT2 controls (r= 0.81, p< )

37 Corrélation entre Glucose interstitiel (CGMS) et HbA1c chez les HD T2 (bleu) et les contrôles non-hdt2 (rouge) Glucose concentration CGMS (mg/dl) A1c (%) : HDT2 (r=0.47; p=0.042) : Non HDT2 controls (r=0.71; p<0.0001)

38 Traduction de ces résultats HD Non HD HbA1c 6% / +1Pt 6% / +1Pt Glyc Moy 145 mg/dl / + 15 mg/dl 100 mg/dl / + 35 mg/dl La significativité de l HbA1c est différente entre les sujets en HD et les sujets à fonction rénale normale

39 Corrélation entre Glucose interstitiel (CGMS) et Fructosamine chez les HD T2 (bleu) et les contrôles non-hdt2 (rouge) Glucose concentration CGMS (mg/dl) : HDT2 (r=0.04; p=0.88) : Non HDT2 controls (r=0.67; p<0.0001) Fructosamine (µmol/l)

40 Albumine glyquée

41 Albumine glyquée AG : meilleure estimation de l équilibre glycémique moyen, peu sensible à la fonction rénale, anémie, et aux ASE [Fukuoka Nephrology 2010]. Corrélation entre AG et le risque de mortalité et d hospitalisation chez les diabétiques HD [Freedman BI Clin J Am Soc Nephrol 2011]. -Norme volontaire sain : 11.6%. Chez HD : 17%. [Inaba et al. JASM 2007] Patients dialysés : AG meilleur indicateur du contrôle glycémique que HbA1c ou les glycémies capillaires. Une corrélation significative entre le taux AG et d albumine sérique a été observée [Inaba et al. JASN 2007].

42 Albumine glyquée: alternative? 538 Db en HD diabète et insuffisance rénale Stabilité de la corrélation AG / glycémie entre HD et non HD 165 Db sans néphropathie Inaba M et al., J Am Soc Nephrol 2007, 18:

43 Albumine glyquée Fiabilité du dosage en HD chez patients anuriques, par contre taux de AG moins élevé en DP et en prédialyse chez le patient protéinurique : Usage délicat lorsque le métabolisme de l albumine est perturbé (DP, synd néphrotique, insuffisance hépatocellulaire). Influence de l âge et du BMI sur le taux AG probablement corrélé à l albumine [Okada Intern Med 2009]. AG meilleur reflet du contrôle glycémique versus HbA1c [Peacock Kidney int 2008]. AG est plus sensible que HbA1c concernant les variations glycémiques [Paroni Clin Biochem 2007].

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46 Albumine glyquée AG>29% à l initiation de HD est associée à la morbi mortalité cardiovasculaire des patients diabétiques [Fukuoka Nephrology 2008]. Association entre AG et calcifications vasculaires périphériques chez diabétiques HD [Yamada Life Sci 2008] et à la rigidité artérielle [Shoji JASM 2001]. AG > 23% à l initiation de HD ou en HD n est pas associée à la mortalité chez diabétiques HD, néanmoins AG est associée au développement des maladies cardiovasc (suivi 35 mois) [Okada Int med 2007]. AG meilleur indicateur du contrôle glycémique que HbA1c en HD. Pas de consensus pour la cible de AG [Abe Nat Clin Pract Nephrol 2008].

47 Marqueurs de contrôle glycémique et pronostic de l hémodialyse Glycémie : OUI/NON mais peu évaluée HbA1c : OUI/NON courbe en J? Méthode de mesure Fructosamine : OUI si corrigée/alb (rares données) Albumine glyquée : OUI/? relation directe, peu modifiée par les co-morbidités par la dénutrition

48 CONCLUSION Bientôt prêts pour des recommandations Glyc / HbA1c / AG /AlbFructo sont à tester sur les grandes séries pour leur impact sur le pronostic des HD Pas encore l heure des études d intervention