Quelle perspective pour la fabrication hospitalière en Suisse? Dr Pascal BONNABRY, PD

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1 Quelle perspective pour la fabrication hospitalière en Suisse? Séminaire Production à l hôpital DESS,

2 Evolution La production en milieu hospitalier... mort programmée ou renaissance?

3 La belle époque! Fabrication en série semi-industrielle (non stérile et stérile)! Substitut aux fabricants externes! Savoir-faire typiquement pharmaceutique! Exigences légales tolérables! Rentabilité

4 Métronidazole injectable Prix industriel 1980: 13.- Production interne 1990: 3.- Négociation 2000: 1.90

5 Pressions d évolution! Environnement légal! Coûts réels de production! Coûts d acquisition! Rationalisation! Nécessité d apporter une plus-value

6 Bases légales! Hier OICM Directives concernant la fabrication de médicaments prêts à l emploi dans les hôpitaux, 1982! Aujourd hui PIC (ou BPF CEE) Guide to good manufacturing practice for medicinal products, 2000 Pharmacopée Helvétique Règles de bonnes pratiques de fabrication pour récepture et défecture, 2002

7 Bases légales! Loi sur les produits thérapeutiques (LPT), art. 9 Autorisation de mise sur le marché, sauf: " formule magistrale " formule officinale: petite quantité, selon Pharmacopée ou formularium reconnu par l Institut " formule propre à l établissement préparée en petite quantité " médicaments pour les essais cliniques # Uniquement pour les patients de l établissement

8 Pharmaceutical inspection convention (PIC), 2000 Principaux chapitres des BPF! Gestion de la qualité! Personnel! Locaux et équipements! Documentation! Production! Contrôle qualité! Auto-inspection! Rappel de lots

9 Coûts réels de production! Prix des matières premières! Prix du conditionnement! Salaire horaire du personnel! Analyse (chimique, bactériologique)! Coût de développement! Amortissement et entretien des installations! Electricité, eau,...! Coûts d enregistrement

10 Besoins! Fabrication de médicaments retirés du marché! Fabrication de formes pharmaceutiques et de présentations spécifiques! Contribution à l hygiène et à la sécurité (fabrications personnalisées)! Développement de nouveaux médicaments (essais cliniques)! Autonomie face à une éventuelle situation de crise (?)

11 Production en grande série! Rapport coût/bénéfice?! Stratégie : Acheter dans le commerce tout ce qu on y trouve Transférer des fabrications internes vers l industrie Fabriquer ce qui est utile et introuvable (plus-value) " soins universitaires " recherche clinique " formation

12 Production en grande série! Stratégie en Suisse? Partager les activités Avoir 5-6 centres de production stérile en série de haute qualité Nécessité d enregistrer les produits # A mettre en place

13 Evolution de la production en série aux HUG Nbre d'emballages

14 Le glas des activités de production? NON # Réorientation des activités et des ressources vers des domaines où la production peut être utile à l institution et aux patients

15 La sécurité! Plusieurs rapports retentissants (USA et GB) décès annuels aux USA suites à des erreurs médicales attribués à des problèmes médicamenteux! La Suisse n est pas épargnée # La sécurité des patients est un thème prioritaire!

16 Sources d erreurs et solutions Prescription 49% Retranscription 11% Préparation 14% Administration 26% Bates D, JAMA 1995;274:29-34 Informatisation de la prescription Per os: automatisation Injectable: prêt à l emploi? Contrôle final électronique Seul un changement majeur de technologie (re-engineering) est capable de conduire à des réductions significatives des taux d erreur.

17 Administration des médicaments injectables! CAVE calculs mentaux (dissolution, dilution, vitesse de perfusion)! CAVE nombreuses manipulations (asepsie!)! CAVE certaines voies d administration particulièrement à risque (intrathécal)! CAVE re-étiquettage (erreurs, oublis, confusions)! CAVE incompatibilités! CAVE stress

18 Meier B, HUG, 2001 Erreurs de préparation de seringues Taux moyen d erreur de préparation: 6.5% (n=28) 20% 52% Erreur de sélection 28% Erreur de dilution Erreur de quantité

19 Meier B, HUG, 2001 Erreurs de calculs Taux moyen d erreur Médecins anesthésistes: 10.4% (n=28) Infirmières: 26.7% (n=30) % volunteers % 9% 18% 27% 36% 45% 72% error rate

20 Ferner RE, Br J Clib Pharmacol 2001;52:573-7 Erreur de précision! Perfusion d acétylcystéine (surdosage en paracétamol) ± 10%: 37% des perfusions (n=184) ± 20%: 61% ± 50%: 91%

21 Erreurs d asepsie % de seringues contaminées préparées à partir d ampoules en soins intensifs de 6 hôpitaux (A-F) et dans une unité aseptique de pharmacie (A) Van Garfhorst J, Crit Care Med 2002;30:833-6

22 Pharmacie hospitalière! Contribuer à assurer la sécurité d utilisation des médicaments: circuit du médicament performant productions personnalisées services d assistance logistique, pharmaceutique et cliniques enseignement et recherche

23 Production personnalisée! Développer des fabrications personnalisées apportant une plus-value (sécurité, coût)

24 Evolution de la production personnalisée aux HUG APT Cytos Non planifiable aseptique Nbre d'emballages

25 Evolution de la production

26 But final Production semi-industrielle Savoir-faire galénique Production personnalisée Soutien aux activités cliniques

27 CIVAS: définition! Centralized IntraVenous Additive Service! Service de fabrication centralisée de médicaments injectables prêts à l emploi # Activité de production orientée patient

28 Le 3 ème étage de la pyramide CIVAS «sens large» CIVAS «sens restreint» Cytostatiques APT

29 Situation en Europe None Cytotoxics TPN IV specialist IV full EAHP, European survey, 2000

30 Situation en Europe (CIVAS) Partial Full Total Austria Belgium Britain Denmark Finland France Germany Greece Hungary Netherlands Norway Slovakia Slovenia Spain Sweden Switzerland EAHP, European survey, 2000

31 Les CIVAS: une réponse à des problèmes! de sécurité pour le patient " risque d erreur: sous- ou surdosage, mauvais médicament (calcul, étiquetage) " risque infectieux (administration prolongée) " voie d administration à haut risque (intrathécal) pour le soignant " toxicité aiguë ou chronique! de coût! de mission des infirmiers: soins aux patients

32 Exemple des CIVAS (SI) DCI Concentration finale Volume final Diluant adrénaline 0.1 mg/ml 50 ml glucose 5% amiodarone 3-18 mg/ml 50 ml glucose 5% dobutamine 5 mg/ml 50 ml glucose 5% dopamine 4 mg/ml 50 ml glucose 5% insuline 1 UI/ml 50 ml NaCl 0.9% isoprénaline 20 µg/ml 50 ml glucose 5% midazolam 1 mg/ml 50 ml NaCl 0.9% nitroglycérine 1 mg/ml 50 ml glucose 5% vasopressine 1 UI/ml 50 ml glucose 5% Cadman B, Hosp pharm 1999;6:213-8

33 Exemple de CIVAS (pédiatrie) DCI Dose originale Dose finale Stabilité aciclovir 500 mg/20ml 25 mg/1ml 3 jours amphotéricine B 50 mg/10ml 0.1 mg/1ml 24 h cefuroxime 1.5 g/15ml 100 mg/1ml 7 jours dobutamine 250 mg/20ml 40 mg/45ml 7 jours filgrastim 300 mcg/ml 15 mcg/1ml 24 h ondansétron 8 mg/4ml 2 mg/1ml 7 jours vancomycine 500 mg/10ml 50 mg/1ml 7 jours Liste fournie par le Royal Liverpool Childrens hospital, 2000

34 CIVAS et gain de sécurité! Pharmacie = importante structure d assurance-qualité (BPF) locaux (salles blanches avec flux laminaires/isolateurs) formation du personnel (entraînement spécifique) méthodes de travail (validées) documentation (protocoles de fabrication standardisés) traçabilité (n de lot) contrôle de qualité (locaux, méthodes de travail, )

35 CIVAS aux HUG: historique! 1970 APT! 1990 Cytostatiques pédiatriques! Cytostatiques HUG! 2001 Projet CIVAS validé COMED! 2002 Enquête au sein des HUG! 2003 Premier produit (vancomycine néonatale)! > produits/an

36 CIVAS aux HUG: méthode! Récolte des besoins: identifier les principaux partenaires intéressés, puis les médicaments concernés! Evaluation du risque (conséquences potentielles x probabilité d occurrence)! Evaluation de la faisabilité (stabilité)! Recherche de partenariat industriel! Essai de stabilité! Mise en production en fonction des ressources

37 CIVAS aux HUG: situation actuelle! Fabrications développées Isoprénaline Vancomycine néonatale Ephédrine Atropine! Fabrications ponctuelles Cymevene, Neupogen, Virazole (Pédiatrie), dosages élevés de Dormicum (SI)! En cours de développement insuline, midazolam, phénylephrine, héparine...

38 La vancomycine! Problèmes Traitement de choix de suspicions d infections sévère en néonatologie, mais Pas de forme pharmaceutique pédiatrique Nécessite une double dilution A effectuer dans une situation de stress clinique

39 La vancomycine! Solutions possibles Mise à disposition d une forme adaptée à la pédiatrie (industrie) Avoir un protocole standardisé de dilution (abaque) Fabriquer une forme «prête à l emploi»

40 Partenariat avec l industrie! Les produits les plus courants et les plus stables peuvent être transmis à l industrie! Ex: flex de bupivacaïne pour l anesthésie péridurale flex de morphine pour la PCA (patient controlled analgesia)

41 Bupivacaïne! La situation antérieure Fabriquer un flex de 250 ml de bupivacaïne % à partir de fioles de 20 ml de Carbostésine à 0.5%! La situation actuelle Utiliser un flex prêt à l emploi!

42 Partenariat avec l industrie Industrie enregistré (stable, intérêt large) Industrie sous contrat (stable, intérêt limité) Pharmacie (peu stable et/ou petite série)

43 Etudes de stabilité! Concentration finale du produit! Nature du contenant (PVC, PP, EVA, )! Conditions de stockage (température, lumière) # Définition d une durée de stabilité physico-chimique # Stabilité bactériologique assurée De quelques heures à plusieurs mois

44 CIVAS aux HUG: essai de stabilité! Ephédrine Filtrat 25 Fitration 40 Autoclave 25 Atoclave + air 25 Stabilité éphédrine seringue 10 mg/ml Temps en nombre de Jours

45 Stabilité après congélation! Préparation des poches (ex. cefuroxime, piperacilline + tazobactam)! Congélation à -20 C pendant 3 mois! Décongélation au micro-onde (cycle validé)! Stabilité à 4 C (ex. 15 j, 35 j) Hecq JD, ESCP Congress, abstracts, 2001

46 Evolution du risque Stérilisation finale # Maintien de stérilité Contrôle de qualité # Assurance-qualité Population # Individu Peu d opportunités # Risque très fréquent un travail sans filet...

47 L assurance-qualité Sécurité = Aviation Production! Structure L avion Les salles blanches! Organisation Les procédures de vol Les SOP, protocoles,...! Formation Permis de voler «Permis» de produire! Attention Concentration Concentration

48 Locaux! Conception! Ergonomie! Nettoyage! Contrôles par prélèvements systématiques: particulaires et microbiologiques = un nouveau rôle pour le contrôle de qualité

49 Locaux de production HUG! Production non stérile en série prescription magistrale! Chaîne de production stérile! Salle blanche APT/CIVAS (flux horizontaux)! Salle blanche CIVAS toxiques (flux verticaux)! Unité cytostatiques (isolateurs)

50 Nettoyage! Exemple de fiche de prestation Mois : Année : Désinfectants utilisés : N Local R Zone de propreté HUG : 5 Vérification mensuelle : Désignagion : Préparations Aseptiques Classe BPF : B Visa : Date : PRESTATIONS Prestations Journalières Essuyage humide désinfectant des surfaces, particulièrement des surfaces touchées par contact manuel (poignées, interrupteurs, etc.) Elimination du contenu des poubelles en sac plastique fermé Balayage humide désinfectant du sol Prestations Hebdomadaires Lavage, raclage, rinçage et désinfection de contact des sols Balayage humide désinfectant des surfaces verticales (à hauteur d'homme) Nettoyage et désinfection des chaises et tabourets Nettoyage et désinfection des parois extérieures et hottes à flux laminaires d'air (hauteur d'homme) Prestations Mensuelles Nettoyage et désinfection des parois extérieures des hottes à flux laminaires d'air (dessus et dessous yc roues) Balayage humide et désinfection de contact des surfaces hautes (verticales jusqu'au plafond) Essuyage humide du plafond Prestations Semestrielles Remise à blanc de l'ensemble de la zone par lavage, élimination de la solution souillée, puis désinfection de contact de l'ensemble des surfaces internes et accessibles de la zone

51 Contrôle de la propreté

52 Validation de procédés aseptiques! Définir des procédés standardisés! Vérifier en conditions réelles que la stérilité initiale demeure effective lors des différentes manipulations # Effectuer les opérations avec des milieux de culture

53 Formation à la fabrication aseptique! Besoins internes formation de base et continue! Besoins externes fort développement de la fabrication aseptique faible possibilité de se former spécifiquement # Formation d un formateur interne # Création d un programme de cours

54 Qualification des opérateurs! Formation aux différentes techniques! Développement d une polyvalence! Maintien à jour des connaissances # Cours & stages pratiques # Validation par simulation de remplissage aseptique «media-fill» Qualification périodique = «Permis de produire»

55 Dossier de formation

56 Conclusion en quelques mots! Plus-value! Personnalisation! Orientation clinique! Sécurité d administration! Assurance-qualité

57 CIVAS: quelques références! National CIVAS group UK: Pharmacie des HUG: Sizer T. The CIVAS handbook. The pharmaceutical press, London 1998.! Hecq JD. CIVAS: implementation manual for Belgian hospitals pharmacists, BVZA-ABPH 1999.! Cousins DH, CIVAS: implementation manual, London, 1990.

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