Grossesse et biothérapies Quoi de neuf? Thao PHAM Marseille

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1 Grossesse et biothérapies Quoi de neuf? Thao PHAM Marseille

2 Grossesse et Biothérapies Biothérapies : Révolution de la prise en charge des RI, MICI et psoriasis Efficacité Tolérance Mise en place de registres Nouvelles situations

3 Grossesse et Anti TNF En cas de désir de grossesse en 2005

4 Grossesse et Anti TNF En cas de désir de grossesse en 2005 Toxicologie préclinique des 3 anti-tnf Pas d étude de fertilité Chez la souris : pas de tératogénicité Pas de mutagénèse sur les tests pré-cliniques

5 Grossesse et Anti TNF En cas de désir de grossesse en 2005 Selon les RCP, arrêt de l anti-tnf avant conception Infliximab : 6 mois Adalimumab : 5 mois Etanercept : Pas de recommandation

6 En cas de désir de grossesse en 2005 Selon les RCP, arrêt de l anti-tnf avant conception Infliximab : 6 mois Adalimumab : 5 mois Grossesse et Anti TNF Etanercept : Pas de recommandation Selon le CRI, arrêt de l anti-tnf avant conception Hypothèse d une cinétique d élimination linéaire 5 demi-vies pour éliminer 96 % de la molécule du compartiment plasmatique

7 Grossesse et Anti TNF En cas de désir de grossesse en 2005 Selon les RCP, arrêt de l anti-tnf avant conception Infliximab : 6 mois Adalimumab : 5 mois Etanercept : Pas de recommandation Selon le CRI, arrêt de l anti-tnf avant conception Hypothèse d une cinétique d élimination linéaire 5 demi-vies pour éliminer 96 % de la molécule du compartiment plasmatique Infliximab : 50 jours Adalimumab : 70 jours Etanercept : 15 jours

8 Grossesse et Anti TNF Grossesses avec expositions au cours du 1 er trimestre Plusieurs dizaines de grossesses rapportées avec les 3 anti-tnf Données rassurantes Suivi de 131 grossesses sous infliximab (principalement maladies de Crohn) Données obtenues chez 96 d entre elles naissance normale : 67 % fausse couche précoce :15 % interruption thérapeutique de grossesse :19 % absence de malformation spécifique inattendue Mahadevan U. Aliment Pharmacol Ther 2005 Katz JA. Am J Gastroenterol 2004

9 Grossesse et Anti TNF Grossesses avec expositions au cours du 1 er trimestre Données du registre de la BSR 32 grossesses sous anti-tnf (principalement PR) 23 directement exposées lors de la conception / 9 ayant arrêté 5 mois avant 9 avec méthotrexate, 2 avec léflunomide toutes ont arrêté le traitement pendant le 1 er trimestre sauf 2 o o 1 arrêt étanercept à 20 semaines 1 poursuite de l étanercept durant toute la grossesse 91 % ont choisi de poursuivre leur grossesse naissance normale : 76 % fausse couche précoce : 24 % Aucune malformation congénitale Hyrich KL. Arthritis Rheum 2006;54:

10 Grossesse et Anti TNF Grossesses avec expositions au cours du 1 er trimestre Autres registres Registre allemand (RABBIT) 37 grossesses exposées : aucune malformation congénitale observée Registre espagnol (BIOBADASER) 14 grossesses exposées : aucune malformation congénitale observée Enquête française (CRI) 15 grossesses exposées : aucune malformation congénitale observée Strangfeld A. Arthritis Rheum Garcia J. Ann Rheum Dis 2006.Berthelot JM. JBS 2009.

11 Grossesse et Anti TNF Alerte de la FDA sur de possibles anomalies congénitales sous anti-tnf 41 déclarations de malformations congénitales après exposition à un anti-tnf pendant la grossesse 37 % ont des anomalies congénitales multiples 59 % ont des anomalies pouvant s intégrer dans le syndrome VACTERL : Au moins 3 malformations parmi les anomalies : Vertébrales, atrésie Anale, défauts Cardiaques, fistule Trachéo-œsophagienne, atrésie Œsophagienne, anomalie Rénale et malformation des membres (Limbs) Incidence : 1,6 cas pour naissances dans la population générale Incidence dans cette population sous anti-tnf non calculable Imputabilité des anti-tnf dans d éventuelles malformations non formellement démontrées à ce jour ACR 2007 D après Carter (667) et Strangfeld (730)

12 Grossesse et Anti TNF Communication des données de 4 registres ou bases de données SCEPTRE OTIS OTIS BSRBR n (%) IFX ETN ADA Exposition directe Exposition indirecte Grossesses ITG 67 (10,6) 2 (1,4) 0 6 (10,5) 1 (2,4) Fausses couches 100 (15,9) 6 (4,3) 4 (12,1) 18 (31,6) 7 (17,1) Naissances 452 (72) 130 (93,5) 29 (88) 30 (52,6) 32 (72) Naissance à terme 350 (77,4) 26 (89,7) Accouchements prématurés 49 (10,8) 3 (10,3) Enfants morts-nés 3 (0,6) (3,3) 0 Problèmes néonataux 27 (6) Anomalie congénitale 17 (3,7) 11 (8,5) 2 (6,9) Aucun syndrome de VACTERL ACR D après Snoeckx (702), King (1011) et Johnson (1387, 1388)

13 Grossesse et Anti TNF En cas de désir de grossesse en 2010 Selon le CRI, arrêt de l anti-tnf avant conception Infliximab : 2 mois Adalimumab : 2 mois Prochaine mise à jour Décembre 2010 Etanercept : 3 semaines Pham T et al. Rev Rhum 2008.

14 Grossesse et Anti TNF En cas de désir de grossesse en 2010 Selon le CRI, arrêt de l anti-tnf avant conception Infliximab : 2 mois Adalimumab : 2 mois Prochaine mise à jour Décembre 2010 Etanercept : 3 semaines Selon le CRAT Plus de notion de durée d arrêt avant conception pour les 3 anti-tnf

15 Grossesse et Anti TNF En cas de grossesse sous traitement en 2010 Rassurer les parents sur le risque malformatif Envisager autres options thérapeutiques plutôt que de poursuivre l anti- TNF Arrêt du méthotrexate Surveillance échographique du fœtus Déclaration au centre de pharmacovigilance, au laboratoire ou au CRAT crat.secretariat@trs.aphp.fr.

16 Grossesse et Anti TNF Après la grossesse en 2010 Allaitement En cas d arrêt pendant la grossesse, délai suffisant pour avoir éliminer l anti-tnf avant allaitement En cas de reprise de l anti-tnf après l accouchement L infliximab et l étanercept est indétectable dans le lait et dans le sang d enfants allaités par des mères traitées Utilisation de l infliximab et de l étanercept est envisageable chez une femme qui allaite Pas de données pour l adalimumab

17 Grossesse et Anti TNF En cas de grossesse sous traitement en 2010 Homme souhaitant un enfant En l absence d effets mutagènes et tératogènes, il n est pas justifié d interrompre un traitement par anti-tnf

18 Grossesse et Rituximab Toxicologie préclinique Pas d'étude de mutagenèse Pas d'étude de fertilité Pas d'embryotoxicité chez le singe cynomolgus (jusqu'à 100 mg/kg)

19 Grossesse et Rituximab Données de pharmacovigilance 6 grossesses sous Rituximab dont 2 au cours du 1er trimestre 4 lymphomes 1 anémie hémolytique auto-immune 1 purpura thrombotique thrombocytopénique Pas de PR Pas d'embryotoxicité Lymphopénie B chez le fœtus Légère et transitoire si exposition au cours du 1 er trimestre Importante si exposition au cours du 2-3ème trimestre avec des concentrations plasmatiques très élevés de Rituximab Decker et al. Lancet Oncol 2006; 7 : Friedrichs et al. Haematologica 2006; 91 :

20 Grossesse et Rituximab En cas de désir de grossesse Selon les RCP arrêt du rituximab 12 mois avant conception Selon le CRI arrêt du rituximab 6 mois avant conception Arrêt du méthotrexate Pham T et al. Joint Bone Spine 2008;75 suppl 1:S1-99.

21 Grossesse et Rituximab En cas de grossesse sous traitement Arrêt du rituximab Arrêt du méthotrexate Surveillance échographique du fœtus Déclaration au centre de pharmacovigilance

22 Grossesse et Rituximab Allaitement Passage du Rituximab (IgG1) dans le lait maternel chez le singe L'allaitement n'est pas recommandé si le Rituximab a été administré moins de 6 mois avant l'accouchement

23 Grossesse et Abatacept Toxicologie préclinique Possible effet bénéfique du CTLA-4 pendant la grossesse rôle protecteur du vis-à-vis du risque d avortement spontané? Chez la souris, le rat et le lapin : Aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine Absence de toxicité foetale, de tératogénicité ou d impact négatif sur le développement des nouveaux-nés Propriétés pharmacologiques chez le rat: Passage de la barrière placentaire (chez le rat) Passage dans le lait maternel Tsai AF, et al. J Reprod Immunol 1998;40: Kaufman KA, et al. Mol Hum Reprod 1999;5:84-7. Von Rango U. Immunol Lett 2008;115:21-32.

24 Grossesse et Abatacept Données de pharmacovigilance Essais dans la polyarthrite rhumatoïde : 8 grossesses (7 MTX et 1 LEF) 3 fausses couches (premier trimestre) 2 IVG 3 étaient en cours au moment du rapport d étude Homme traité par abatacept : un enfant en bonne santé humandocs/pdfs/epar/orencia/h-701-en5.pdf

25 Grossesse et Abatacept Désir de grossesse en cours de traitement par abatacept Absence de réponse à l abatacept Absence de contrôle de la PR Réponse à l abatacept Contrôle de la PR Recours à une autre thérapeutique Report du projet de grossesse M -4 Dernière perfusion d abatacept M -1 M0 Arrêt du méthotrexate Supplémentation folique Arrêt de la contraception En l absence de données spécifiques chez l homme, et notamment d impact sur la spermatogenèse, un délai identique semble possible à conseiller + arrêt méthotrexate 3 mois avant. Pham T et al. Rev Rhum 2009;74:861-7.

26 Grossesse et Abatacept Grossesse débutée lors d un traitement par abatacept Arrêt immédiat du traitement par abatacept Arrêt immédiat du traitement par méthotrexate associé, Surveillance échographique Déclaration à la Pharmacovigilance Décision de poursuivre la grossesse appartient au couple Information rigoureuse lors de l instauration du traitement pour éviter ces situations

27 Grossesse et Tocilizumab Toxicologie préclinique Pas d effet sur la fertilité sous traitement par tocilizumab. Pas d effet sur l embryogénèse chez les singes cynomolgus Légère augmentation des avortements et de la mortalité embryonnaire et foetale a été observée à la suite d une exposition systémique élevée supérieure à 100 fois l exposition chez l homme) dans un groupe recevant une dose élevée de 50 mg/kg/jour, en comparaison avec les groupes placebo ou recevant des doses plus faibles.

28 Grossesse et Tocilizumab Désir de grossesse en cours de traitement par tocilizumab Absence de réponse au tocilizumab Absence de contrôle de la PR Réponse au tocilizumab Contrôle de la PR Recours à une autre thérapeutique Report du projet de grossesse M -3 Dernière perfusion de tocilizumab M -1 M0 Arrêt du méthotrexate Supplémentation folique Arrêt de la contraception Pour l homme : arrêt du tocilizumab ET du méthotrexate 3 mois avant la conception Pham T et al. Rev Rhum 2009;76suppl 2: 1-85.

29 Grossesse et Tocilizumab Grossesse débutée lors d un traitement par tocilizumab Arrêt immédiat du traitement par tocilizumab Arrêt immédiat du traitement par méthotrexate associé Surveillance échographique Déclaration à la Pharmacovigilance Décision de poursuivre la grossesse appartient au couple Information rigoureuse lors de l instauration du traitement pour éviter ces situations

30 Grossesse et biothérapies Conclusion Information rigoureuse lors de l instauration du traitement Principe de précaution +++ Importance de la déclaration à la pharmacovigilance Meilleure connaissance des risques Réduction des délais d autorisation de conception Pensons aussi aux hommes!