Psychopharmacologie essentielle. Chapitre 1. Anatomie et physiologie des neurones

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1 Psychopharmacologie essentielle Stephen M. STAHL Traduction coordonnée par le Docteur Patrick Lemoine (1 132 pages, 926 illustrations en couleurs, 189 tableaux et index de 60 pages) Chapitre 1. Anatomie et physiologie des neurones Types de neurones Structure générale Anatomie de neurones particuliers Fonctionnement interne et physiologie du neurone Organelles cellulaires Synthèse protéique Transport neuronal : expédition et réception de molécules et d organelles le long du neurone Chapitre 2. Approche anatomique de la neurotransmission synaptique dans le système nerveux Approche anatomique du développement du système nerveux Étapes chronologiques du développement du système nerveux Neurogenèse Sélection neuronale Migration neuronale Synaptogenèse : guidage des axones et formation de l arborescence dendritique Plasticité synaptique Élimination compétitive des synapses Chapitre 3. Transduction du signal et approche chimique du système nerveux Principes de la neurotransmission chimique Neurotransmetteurs, co-transmetteurs et polypharmacie naturelle Neurotransmission : classique, rétrograde et de grand volume Couplage excitation-sécrétion Cascades de transduction du signal

2 Vue d ensemble Formation d un second messager Au-delà du second messager Expression des gènes Chapitre 4. Transporteurs et récepteurs liés aux protéines G comme cibles psychopharmacologiques Transporteurs des neurotransmetteurs comme cibles des médicaments Classification et structure Transporteurs des monoamines (famille génétique SLC6) comme cibles des médicaments psychotropes Autres transporteurs des monoamines (famille génétique SLC6 et SLC1) comme cibles des médicaments psychotropes Où sont les transporteurs de l histamine et des neuropeptides? Transporteurs vésiculaires (famille génétique SLC18) comme cibles des médicaments psychotropes Récepteurs couplés aux protéines G Structure et fonction Récepteurs couplés aux protéines G comme cibles des médicaments psychotropes Chapitre 5. Les canaux ioniques et les enzymes comme cibles psychopharmacologiques Canaux sodiques ligand-dépendants comme cibles des médicaments psychotropes Canaux ioniques ligand-dépendants, récepteurs ionotropes et récepteurs couplés à des canaux ioniques : des termes différents pour décrire le même complexe récepteur-canal ionique Canaux ioniques ligand-dépendants : structure et fonction Sous-types pentamériques Sous-types tétramériques Spectre de l agonisme Différents états des canaux ioniques ligand-dépendants Modulation allostérique : MAP et MAN GABA, glutamate et régulation des canaux ioniques ligand-dépendants Canaux ioniques voltage-dépendants comme cibles des médicaments psychotropes Structure et fonction Canaux sodiques voltage-dépendants (CSVD)

3 Canaux calciques voltage-dépendants (CCVD) Canaux ioniques et neurotransmission Les enzymes comme sites d action des produits psychotropes Autres cibles nouvelles ou potentielles des produits psychotropes Chapitre 6. Génétique et psychiatrie Gènes et psychiatrie : la théorie classique Gènes et psychiatrie : le nouveau modèle Endophénotypes Sur le chemin hypothétique qui va du gène à la maladie mentale Hypothèse stress-diathèse La personnalité peut atténuer ou amplifier un stress Sévérité des anomalies génétiques et des facteurs de stress environnementaux Chapitre 7. Les circuits en psychopharmacologie Cortex cérébral Aires de Brodmann Aires cérébrales fonctionnelles Au-delà du cortex préfrontal, vers l hippocampe et l amygdale Plans de coupe du cerveau Nœuds de neurotransmission Dopamine Noradrénaline Acétylcholine Histamine Comment regrouper tout cela en boucles fonctionnelles Circuits cortico-corticaux Circuits cortico-striato-thalamo-corticaux Les cellules pyramidales comme élément moteur des circuits corticaux Efférences excitatrices des cellules pyramidales Efférences inhibitrices des cellules pyramidales Afférences excitatrices des cellules pyramidales Régulation fine des cellules pyramidales par des afférences monoaminergiques, cholinergiques et histaminergiques Régulation des «accordeurs» monoaminergiques

4 Chapitre 8. Des circuits aux symptômes en psychopharmacologie Boucles dysfonctionnelles Le stress dans les circuits normaux Sensibilisation au stress Évolution après la sensibilisation au stress Traitement préventif La maladie mentale endommage-t-elle le cerveau? Un cercle vicieux Imagerie des circuits dysfonctionnels IRMf et TPE Provocation des circuits de la cognition Imagerie génétique : le rôle de la dopamine dans le traitement cognitif par les circuits du cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL) Provocation des circuits de la peur Imagerie génétique : le rôle de la sérotonine dans le traitement de la peur par l amygdale Provocation des circuits de l attention Voir sa grand-mère dans sa tête D-SNC (les détectives du système nerveux central dans la psychopharmacologie de demain ressembleront peut-être à la police scientifique d aujourd hui) Les symptômes et les circuits du point de vue du psychopharmacologue Chapitre 9. La psychose et la schizophrénie Dimensions sémiologiques dans la schizophrénie Description clinique des psychoses La schizophrénie est plus que la psychose Au-delà des symptômes positifs et négatifs de schizophrénie Les symptômes de schizophrénie ne sont pas forcément pathognomoniques Circuits cérébraux et dimensions sémiologiques dans la schizophrénie Neurotransmetteurs et circuits dans la schizophrénie Dopamine Neurones dopaminergiques Circuits dopaminergiques cruciaux dans le cerveau Hypothèse dopaminergique intégrée de la schizophrénie Glutamate

5 Synthèse du glutamate Synthèse des co-transmetteurs du glutamate, la glycine et la d-sérine Récepteurs du glutamate Principaux circuits glutamatergiques dans le cerveau et hypothèse d un hypofonctionnement des récepteurs NMDA dans la schizophrénie Hypothèse neurodégénrative de la schizophrénie Excitotoxicité et système glutamatergique dans les troubles neurodégénératifs comme la schizophrénie Hypothèse neurodéveloppementale et génétique de la schizophrénie La schizophrénie est-elle acquise ou héritée? Gènes influençant les connexions neuronales, la synaptogenèse et les récepteurs NMDA Anomalies des connexions neuronales Synaptogenèse anormale Récepteurs NMDA, récepteurs AMPA et synaptogenèse Convergence des gènes de susceptibilité pour la schizophrénie sur les plaques glutamatergiques Le résultat final Imagerie cérébrale des circuits dans la schizophrénie Chapitre 10. Antipsychotiques Qu est-ce qui rend classique un antipsychotique? L antagoniste des récepteurs dopaminergiques D 2 rend classique un antipsychotique Neuroleptisation Symptômes extrapyramidaux et dyskinésies tardives Élévation de la prolactine Dilemme du blocage des récepteurs D 2 au niveau de toutes les voies dopaminergiques Propriétés de blocage cholinergique muscarinique des neuroleptiques classiques Autres propriétés pharmacologiques des neuroleptiques classiques Risques et bénéfices d un traitement à long terme par les neuroleptiques classiques Qu est-ce qui rend atypique un antipsychotique? Neurotransmission sérotoninergique et antagoniste de la sérotonine et de la dopamine Synthèse de la sérotonine et achèvement de son effet Récepteurs sérotoninergiques Les récepteurs 5-HT 1A et 5-HT 2A ont des effets opposés sur la régulation de la libération de dopamine L antagonisme 5-HT 2A rend atypique un antipsychotique

6 La dissociation rapide des récepteurs D 2 rend atypique un antipsychotique L antagonisme partiel D 2 (ADP) rend atypique un antipsychotique Les effets antagonistes partiels 5-HT 1A (ASP) rendent atypique un antipsychotique Profil réceptologique et pharmacocinétique des antipsychotiques Rapport entre le profil réceptologique et les effets cliniques Risque cardiométabolique et antipsychotiques Sédation et antipsychotiques Pharmacocinétique des antipsychotiques Propriétés pharmacologiques des différents antipsychotiques Antipsychotiques en pratique clinique La pharmacie des symptômes de schizophrénie L art de changer d antipsychotiques Association et polymédication Traitements futurs de la schizophrénie Traitements présymptomatiques et prodromiques de la schizophrénie : mettre la charrue avant les bœufs ou prévenir la progression de la maladie? Mécanismes liés au glutamate et nouveaux traitements de la schizophrénie Agonistes ou antagonistes du glutamate dans la schizophrénie? Nouveaux mécanismes liés à l acétylcholine Mécanismes liés aux peptides Traitements peptidiques de l obésité Futures associations de traitements médicamenteux pour la schizophrénie et les autres troubles psychotiques Chapitre 11. Troubles de l humeur Description des troubles de l humeur Le spectre de la bipolarité Peut-on différencier la dépression unipolaire de la dépression bipolaire? Les troubles de l humeur s aggravent-ils? Neurotransmetteurs et circuits dans les troubles de l humeur Neurones noradrénergiques Interactions monoaminergiques : régulation de la libération de 5-HT par la NA Interactions monoaminergiques : régulation de la libération de NA et DA par la 5-HT Hypothèse monoaminergique, récepteurs monoaminergiques et expression génique Symptômes et circuits dans la dépression

7 Symptômes et circuits dans la manie Gènes et neuro-imagerie dans les troubles de l humeur Chapitre 12. Antidépresseurs Principes généraux de l action des antidépresseurs Classes d antidépresseurs Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) Inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine (IRND) Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline (IRN) Antagonistes α 2 comme désinhibiteurs de la sérotonine et de la noradrénaline Antagonistes/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (AIRS) Antidépresseurs classiques : inhibiteurs de la monoamine oxydase Antidépresseurs classiques : antidépresseurs tricycliques Pharmacocinétique des antidépresseurs Modulateurs trimonoaminergiques (modulateurs monoaminergiques triples ou MTM) Les œstrogènes comme modulateurs des trois monoamines, du GABA et du glutamate L-Méthylfolate [6-(S)-5-méthyl-tétrahydrofolate MTHF] comme modulateur trimonoaminergique (MTM) S-Adénosyl-méthionine (SAMé), MTHF et méthylation Thyroïde Lithium Stimulation cérébrale : la création d un «ouragan parfait» dans les circuits cérébraux des patients déprimés Psychothérapie Les antidépresseurs en pratique clinique Traitements futurs des troubles de l humeur Chapitre 13. Thymorégulateurs Définition d un thymorégulateur : un concept labile Lithium : le thymorégulateur classique Anticonvulsivants thymorégulateurs Acide valproïque Carbamazépine Oxcarbazépine/eslicarbazépine

8 Lamotrigine Riluzole Topiramate Zonisamide Gabapentine et prégabaline Lévétiracétam Antipsychotiques atypiques : pas seulement pour la manie délirante Mécanisme pharmacologique supposé des antipsychotiques atypiques dans la manie et le trouble bipolaire Autres produits utilisés dans le trouble bipolaire Benzodiazépines Mémantine Amantadine Kétamine Inhibiteurs des canaux calciques (type L) Acides gras oméga 3 Inositol L-Méthylfolate [6-(S)-5-méthyltétrahydrofolate ou MTHF] Hormones thyroïdiennes Les antidépresseurs vous rendent-ils bipolaire? Les thymorégulateurs en pratique clinique Comment doit-on choisir un thymorégulateur? Algorithme fondé sur les symptômes pour les choix thérapeutiques séquentiels et les associations médicamenteuses dans le trouble bipolaire Symptômes résiduels et circuits après le traitement de première intention du trouble bipolaire Troubles bipolaires chez la femme Enfants, trouble bipolaire et thymorégulateurs Les associations de thymorégulateurs sont le traitement standard du trouble bipolaire Thymorégulateurs du futur Chapitre 14. Troubles anxieux et anxiolytiques Symptomatologie des troubles anxieux Quand l anxiété devient-elle un trouble anxieux? Symptômes communs entre la dépression majeure et les troubles anxieux Symptômes communs entre les différents types de troubles anxieux

9 Amygdale et neurobiologie de la peur GABA, anxiété et benzodiazépines Sous-types du récepteur GABA-A Les benzodiazépines : modulateurs allostériques positifs (MAP) Nouveaux anxiolytiques GABA Sérotonine, stress et anxiété Sensibilisation au stress Les ligands α 2 -δ en tant qu anxiolytiques L hyperactivité noradrénergique dans l anxiété Conditionnement à la peur versus extinction de la peur L extinction de la peur signifie apprendre à pardonner, mais pas à oublier Boucles cortico-striato-thalamo-corticales (CSTC) et neurobiologie de l inquiétude Traitements des différents types de troubles anxieux Chapitre 15. La douleur dans le traitement de la fibromyalgie et d autres syndromes somatiques fonctionnels Qu est-ce que la douleur? Douleur «normale» et activation des fibres nerveuses nociceptives Voies nociceptives vers la moelle épinière Voies nociceptives de la moelle épinière vers le cerveau Douleur neuropathique Mécanismes périphériques Mécanismes centraux Synapses ascendantes des neurones périphériques (afférents primaires) Synapses spinales descendantes dans la corne dorsale Ici aujourd hui et encore demain : évolution de la douleur chronique et autres syndromes de sensibilisation centrale La porte de la douleur peut-elle être ouverte de l intérieur et provoquer la douleur dans les troubles du spectre affectif et dans les syndromes somatiques fonctionnels? Douleur dans les troubles de la sphère affective et les syndromes somatiques fonctionnels Troubles de l humeur et troubles anxieux associés à un état douloureux La dépression ou l anxiété font-elles mal? Fibromyalgie Réactions viscérales au syndrome de l intestin irritable

10 La douleur dans d autres syndromes fonctionnels somatiques Chapitre 16. Les troubles du sommeil et de la veille et leurs traitements Neurobiologie du sommeil et de la veille Spectre de l éveil Interrupteur veille/sommeil Histamine Insomnie et hypnotiques Qu est-ce que l insomnie? Un traitement chronique de l insomnie chronique? Hypnotiques benzodiazépiniques Les modulateurs allostériques positifs GABA-A (MAP) en tant qu hypnotiques Insomnie psychiatrique et MAP GABA-A Hypnotiques mélatoninergiques Hypnotiques sérotoninergiques Les antagonistes H 1 de l histamine en tant qu hypnotiques Qui se soucie du sommeil lent profond? Pharmacie des hypnotiques Somnolence diurne excessive (hypersomnie) et substances éveillantes Qu est-ce que la somnolence? Quel degré de somnolence dans la somnolence? En quoi est-ce un problème d être somnolent? Mécanisme d action des substances éveillantes Pharmacie du réveil Chapitre 17. Le trouble déficit de l attention avec ou sans hyperactivité et son traitement Symptômes et circuits cérébraux : Le TDAH en tant que trouble du cortex préfrontal États d éveil insuffisant et excessifs dans le TDAH État d éveil insuffisant et TDAH État d éveil excessif et TDAH Stress, co-morbidités et état d éveil simultanément insuffisant et excessif dans le TDAH TDAH et co-morbidités : Que traiter en premier? TDAH chez l enfant versus chez l adulte

11 Traitements psychostimulants du TDAH Traitement noradrénergique du TDAH Atomoxétine Agonistes α 2A adrénergiques Pharmacie du TDAH Chapitre 18. La démence et ses traitements Causes, pathologie et signes cliniques de démence Démence d Alzheimer, plaques β-amyloïdes et dépôts neurofibrillaires Hypothèse de la cascade amyloïde Apo-E et risque de maladie d Alzheimer Existe-t-il des états prédémentiels? Trouble cognitif amnésique léger (MCI) Dépression : prodrome de démence? Traitements symptomatiques des démences Acétylcholine et bases pharmacologiques des traitements cholinestérasiques des démences Hypothèse du déficit cholinergique de l amnésie de la maladie d Alzheimer et des autres démences Inhibiteurs de la cholinestérase Mémantine Autres traitements proposés Traitements futurs Produits commercialisés avec des actions thérapeutiques potentielles dans la démence Médicaments étiologiques en développement agissant sur la transformation amyloïde Autres approches thérapeutiques étiologiques Traitements symptomatiques en développement pour la maladie d Alzheimer, d autres troubles cognitifs et les démences Pharmacie de la démence Chapitre 19. Les troubles de la récompense et abus de drogues et leurs traitements Circuits de récompense Nicotine Alcool Opiacés

12 Psychostimulants Hypnotiques sédatifs Marijuana Hallucinogènes Drogues récréatives Troubles sexuels Troubles sexuels et récompense Trouble des conduites alimentaires Autres troubles du contrôle des impulsions