pneumopathies aiguës, (grande cause de décès), infections digestives, urinaires Réponses inflammatoires chroniques (RISC)

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1 Vieillissement immunologique Infections plus fréquentes, es, plus graves : pneumopathies aiguës, (grande cause de décès), infections digestives, urinaires fréquence des cancers à cet âge auto-anticorps, Ig monoclonales Réponses inflammatoires chroniques (RISC) Dysrégulation réponse immune avec l âge Modulable par l alimentation O.Henry Hôpital E.Roux AP-HP 2008

2 Orosomucoide et mortalité toutes causes Probabilit ty of surviva al Orosomucoid 1 st tertile Orosomucoid 2 nd tertile Orosomucoid 3 rd tertile Duration of follow-up (days) Henry et al., age ageing 2003

3 CRP et Arythmie complète par fibrillation auriculaire 5806 sujets 73 ans suivis 7 ans ACFA > Ds quartile le + haut Ronnier et al, Circulation 2003

4 Vieillard fragile et Inflammation Waldton et al, Arch Int Med 2002

5 LA REPONSE INFLAMMATOIRE IL-4 IL-10 TGFβ GM-CSF Activité pro-coagulante perméabilité vasculaire ELAM-1, ICAM-1,VCAM-1 M IL-1 TNF C cibles IL-8, MCP-1 PG, Leucotriènes, PAF O2-, NO MMPs IL-6 activation hépatocytes APPs

6 HEPATOCYTE Protéines Phase aiguë IL1 TNF IL6 + CRP Orosomucoïde - Albumine Préalbumine

7 VIEILLISSEMENT DE L'IMMUNITE NON SPECIFIQUE Les monocytes macrophages Déclin fonctionnel Baisse d expression des «toll like» récepteurs Stress oxydatif altéré, é, baisse de la capacité de destuction des pathogènes Productions de cytokines ( IL1, TNF, IL6) augmentées in vitro Elévation de l il 6 avec âge «Up-regulation»de la réponse inflammatoire avec l âge stimulation antigénique permanente baisse stéroides? In Vivo? Licastro et al, Immunity and ageing, 2005

8 DYSREGULATION DE LA PRODUCTION D'IL6 AVEC L'AGE LE TAUX D'IL6 AVEC L'AGE DANS LE PLASMA DANS LES CELLULES EN CULTURE A L'ETAT BASAL ET SOUS STIMULATION IL EXISTE UNE CORRELATION TAUX/AGE SOURCE : MONOCYTES,... EFFETS SUR PROTEINES PHASE AIGUE, IG, AUTO-ANTICORPS DHEA TAUX IL6 PROTEINES PHASE AIGUE AUTO-ANTICORPS DYSREGULATION IL6 = PHENOTYPE AVEC ALBUMINE, CRP, FIBRINOGENE GENOTYPE? PAS DE FREINAGE, STIMULATION EXCESSIVE

9 Relations inflammation, âge et pathologies? Sarcopénie et baisse de la masse maigre Vieillard fragile Obésité et syndrome métabolique Diabète: insuline plutôt anti-inflammatoire Cancers Athérosclérose Maladie d alzheimer

10 NFκB et inflammation TNFα IL1β Virus LPS + PAF H i NFκB Glucocorticoïdes anti-oxydants A-acétyl-salicylique IL10 i MRNAS TNFα inos E. sélectives IL1β COX2 ICAM1 IL6 5-LIPOX VCAM IL8 PLA2 D'après N. Engl. J. Med F. EPSTEIN Cytokines Enzymes Molécules pro-inflammatoires inflammatoires d'adhésion

11 NF-Kappa B et Vieillissement Age = baisse des mrna de la catalase, (H2O2) H2O2 = activation de NF-kB par phosphorylation de IkB Expression E i constitutive de NF-kB dans le cerveau, foie, rein, cœur et Mϕ d animaux âgés ; sans autres anomalies. Expression de NF-kB corrélée avec expression de IL-6, COX-2, TNFα Ces niveaux élevés de NF-kB et de cytokines sont corrigés par la Vit. E y g p et les activateurs des PPAR α (Daynes,1997, Int Immunol)

12 PPARα (Récepteurs des proliférateurs de peroxysomes) Super famille des récepteurs nucléaires, rôle dans la transduction des signaux Activation = heterodimerisation ( acide rétinoique) et fixation sur ADN transcription de gènes Quels gènes? β oxydation des acides gras, enzymes anti-oxydants gènes régulés par NF-kB Quels ligands? (= activateurs) Acides gras poly-insaturés Leucotriène B4, eicosanoides DHEAS Clofibrate Certains AINS

13 PPARα et Vieillissementilli Déclin de l expression des PPAR α avec l âge PPAR α nécessaire à l équilibre OX/AntiOX : chez souris PPAR α -/-, stress Oxydant, plus tôt. Activateurs de PPAR α expression de NF-kB chez souris PPAR α +/+, et pas chez souris PPAR α -/- Activateurs de PPAR α m RNAS et activité des SOD et catalase Activateurs de PPAR α IL-1, IL-6, COX-2 et Prostaglandines via NF-kB Activateurs de PPAR α durée de la réponse inflammatoire (Poynter,1998,J Biol Chem)

14 2 types, spla2 et cpla2 Activée par IL-1, IL-6, TNFα spla2 corrélée avec niveau de CRP Associée à 1 risque d accidents coronaires x 2 (Packard, N Engl J Med,2000) Les PLA2 Phospholipases A2 20: 4(n-6) :AA COX 1 et 2 O H2C-O-C- O -C-O-C-H O H2C-O-P-O- O- Chez malades agés? spla2 peu modifiées Mais AA spla2 + cpla2? Prostaglandines LIPOX Leucotriènes

15 PLA2, (n-6) et (n-3) 20: 4(n-6) = 2nd messager adhésion neutrophiles 20: 4(n-6) radicaux libres en synergie avec le TNF EPA(20:5(n-3)) et DHA (22:6(n-3)) EPA et DHA (chez l homme): IL-1 et IL-6, TNF? 18:2(n-6) 20:4(n-6) linoléique AA 18:3(n-3) 20:5(n-3) α linoléique EPA

16 Au total t la plupart des fonctions cellulaires de l'immunité non spécifique sont conservées, voire pour certaines augmentées avec l'âge Risque de syndrome inflammatoire chronique, hypercatabolisme avec fonte musculaire et malnutrition Lyse osseuse, ostéoporose Asthénie, anorexie

17 Anticorps et vieillissement + d auto-anticorps, - d anticorps spécifiques après stimulation + production d anticorps anti-idiotypes, qui bloquent l action des AG spécifiques Après vaccination: moins d anticorps, moins spécifiques de l AG stimulant plus d auto-anticorps, plus d auto-anticorps anti-idiotypes

18 VIEILLISSEMENT DE L'IMMUNITE SPECIFIQUE IMMUNITE HUMORALE : LYMPHOCYTES B CONSEQUENCES Moins d'ac, moins spécifiques de l'ag Réponse vaccinale : primaire plus lente à apparaître, moins intense, moins longue durée secondaire identique à l adulte sauf si polypathologie ou dénutrition Compléments nutritionnels améliorent la protection des vaccins chez les dénutris

19 Sensibilité aux troubles nutritionnels et à la MPE Albumine < 30 gr/l = - de 400 CD4+/mm3 Fréquence de la MPE: 5% à domicile, 50% en institution Carences en éléments-trace-essentiels: Zn, vit B6 et B9 Réponses vaccinales très différentes selon statut nutritionnel: Séroconversion chez 90% des septuagénaires en bonne santé 66% s ils sont malades 33% si pathologie + MPE Renutrition = amélioration de la réponse anticorps

20 Traitement des MPE Thérapeutique nutritionnelle avant ou à défaut en même temps que la vaccination Meilleures réponses vaccinales dans ce cas, proches de celles du sujet âgé normal Réponses vaccinales fortement dépendantes de la présence d une pathologie et surtout d un état de malnutrition

21 Les vaccinations La grippe: compléments nutritionnels avant, ou simultanés + protection du personnel et personnes en contact fréquent Tétanos: indispensable (chutes!..), tous les 10 (5?) ans Anti-pneumococcique: 1 seule injection (23 sérotypes) 90% des sujets âgés protégés Tous les 5 ans (3?)

22 VACCINATION CONTRE LA GRIPPE La grippe est une maladie qui peut-être mortelle chez les personnes âgées De nombreuses études ont démontré l efficacité clinique de la vaccination grippale Cependant la vaccination assure dans cette population une protection de 75% pour la prévention des complications ou de la mortalité liée à la grippe Ne protège que contre les vraies grippes.

23 Bien tolérée Dans D 20 à 30% des cas réactions locales immédiates Dans 3 à 12% des cas apparition de réactions bénignes disparaissant en 48 h. Pas de contre indication à la vaccination grippale La vaccination vcc réduit la morbi-mortalité ob o durant les périodes d épidémies grippales Hayward et al, BMJ 2006

24 «Stress» chronique et vaccin anti-grippal AC% Stress aucun Conjoints de patients atteints d Alzheimer, 73 ans, 1 mois après V. Résultats identiques pou IL1 beta et IL2 Pas de différences pour CD3, CD4, CD8 Relation avec Sd dépressif. «Switch»réponse TH1 vers TH2 Kiecolt-Glaser, Proc Natl Acad Sci Usa, 1996 Glaser, J Gerontol, 2001

25 Hôpitaux gériatriques : incitation vaccinale de leur personnel Plusieurs études on montré que l épidémie grippale pouvait rentrer dans les instituions gériatriques par le personnel soignant La vaccination du personnel soignant des services de long séjour gériatrique réduit la mortalité globale des sujets âgés et la fréquence de survenue des syndromes d allure grippale.

26 LA VACCINATION CONTRE LES PNEUMOCOCCIES Les pneumonies sont la première cause de mortalité infectieuse chez les personnes âgées Le pneumocoque est la première étiologie i des pneumonies. Fréquence croissante des pneumocoques de sensibilité diminuée résistants aux beta-lactamines est actuellement un facteur aggravant supplémentaire La vaccination anti-pneumococcique est peu utilisée en France.

27 Vaccin disponible Vaccin purifié de 23 sérotypes de pneumocoques S administre en une seule injection 98% des adultes atteignaient des taux protecteurs contre 90% des sujets âgés. Revacciner tous les 5 ans Il est probable que la vaccination doive être pratiquée de façon plus rapprochée chez les sujets âgés malades, tous les 3 ans Des études complémentaires sont nécessaires avant que les recommandations vaccinales actuelles soient modifiées

28 CONCLUSION Les capacités des macrophages et PNN plutôt conservées = déséquilibre entre immunité spécifique et non spécifique réponse inflammatoire sénile chronique (RISC) Le déficit du SI est inapparent chez le sujet âgé en bonne santé (++) mais va se démasquer et s'amplifier si agressions multiples (polypathologie) si malnutrition