ENSEIGNEMENT DIABETOLOGIE

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1 ENSEIGNEMENT DE DIABETOLOGIE LE DIABETE ET SES COMPLICATIONS Professeur H. HANAIRE-BROUTIN Docteur C. CALAZEL-FOURNIER Docteur J. MARTINI Docteur F. LABROUSSE Docteur V. MELKI Docteur P. GOURDY Docteur S. LEMOZY-CADROY Docteur N. VIGIER Docteur C. ROUBY Docteur F. LORENZINI Septembre 2001

2 I - CLASSIFICATION DU DIABÈTE SUCRÉ.p7 1 - Définition 2 - Classification des anomalies de la tolérance glucidique 3 - Classification étiologique du diabète sucré 4 - Un problème majeur de santé publique II - DIABÈTE DE TYPE 1..p Épidémiologie 2 - Physiopathologie 3 - Diagnostic 4 - Dépistage III - TRAITEMENT DU DIABÈTE DE TYPE 1 p Objectifs du traitement 2 - Autosurveillance 3 - Diététique 4 - Activité physique 5 - Insulinothérapie 6 - Education et autocontrôle glycémique 7 - Perspectives IV - DIABÈTE DE TYPE 2 p Épidémiologie 2 - Mécanismes physiologiques 3 - Diagnostic 4 - Dépistage et prévention V - TRAITEMENT DU DIABÈTE DE TYPE 2...p Les moyens du traitement 2 - Auto-contrôle 3 - Indications : recommandations pour adapter le traitement dans le DNID 4 - Insulinothérapie 5 - Insulinothérapie intensive transitoire 6 Perspectives

3 VI - DIABÈTES SECONDAIRES AUX PANCRÉATOPATHIES..p Pancréatite chronique calcifiante 2 - Diabète et pancréatectomie partielle ou totale 3 - Traitement VII - COMPLICATIONS MÉTABOLIQUES AIGUES DU DIABÈTE..p Coma acidocétosique 2 - Coma hyperosmolaire 3 - Acidose lactique chez le diabétique 4 - Coma hypoglycémique chez le diabétique VIII - CONCEPT ACTUEL SUR LES COMPLICATIONS CHRONIQUES DU DIABÈTE..p Données physiopathologiques IX - RÉTINOPATHIE DIABÉTIQUE..p Introduction 2 - Méthodes d'examen 3 - Epidémiologie 4 - Physiopathologie 5 - Classification et aspects cliniques 6 - Complications 7 - Traitement X - NÉPHROPATHIE DIABÉTIQUE..p Introduction 2 - Epidémiologie 3 - Facteurs de risque pour la ND 4 - Physiopathologie des altérations rénales : origines et conséquences 5 - Histoire naturelle de la néphropathie diabétique 6 - Traitement de la néphropathie diabétique 7 - Conclusion

4 XI MACROANGIOPATHIE..p Anatomie pathologique 2 - Epidémiologie 3 - Physiopathologie 4 - Ischémie coronarienne 5 - Insuffisance cardiaque 6 - Artériopathie des membres inférieurs 7 - Neuropathhie autonome cardiaque 8 - Accidents vasculaires cérébraux XII - TRAITEMENT DES FACTEURS DE RISQUE ASSOCIÉS AU DIABÈTE..p HTA 2 - Dyslipidémie XIII - NEUROPATHIE DIABÉTIQUE..p Neuropathie périphérique 2 - Neuropathie végétative XIV - COMPLICATIONS CUTANÉES ET INFECTIEUSES DU DIABÈTE EN DEHORS DU PIED DIABÉTIQUE.p Manifestations cutanées 2 - Complications cutanées infectieuses 3 - Lésions cutanées des maladies associées au diabète 4 - Manifestations cutanées liées au traitement XV - AUTRES COMPLICATIONS INFECTIEUSES EN DEHORS DES MANIFESTATIONS CUTANÉES.p127 XVI - PIED DIABÉTIQUE...p Etat des lieux 2 - Principe thérapeutique 3 - Prise en charge d'une plaie à prédominance neuropathique 4 - Prise en charge d'une plaie d'origine ischémique 5 - Organisation de la prise en charge des lésions 6 - La place de la prévention 7 - Conclusion

5 XVII - DIABÈTE DU SUJET ÂGÉ.p Epidémiologie 2 - Physiopathologie 3 - Diagnostic 4 - Traitement 5 - Conclusion XVIII - DIABÈTE ET GROSSESSE p Introduction 2 - Diabète gestationnel 3 - Diabète connu avant la grossesse 4 - Choix de la contraception orale et risque cardiovasculaire XIX - CONDUITE À TENIR DEVANT LA DÉCOUVERTE D'UNE HYPERGLYCÉMIE p Confirmer l'existence de l'hyperglycémie 2 - Conduite à tenir devant la découverte d'un diabète 3 - Conduite à tenir devant la découverte d'une hyperglycémie modérée XX - ORIENTATION DIAGNOSTIQUE ET CONDUITE À TENIR DEVANT UNE CÉTONURIE p Problèmes posés par une acidocétose révélant un diabète jusque-là méconnu 2 - Problèmes posés par le diabétique insulino-dépendant 3 - Problèmes posés chez les diabétiques non insulino-dépendants XXI - ORIENTATION DIAGNOSTIQUC ET CONDUITE À TENIR DEVANT DES MANIFESTATIONS ÉVOCATRICES DE L'HYPOGLYCÉMIE CHEZ LE DIABÉTIQUE..p Signes cliniques 2 - Conduite à tenir chez les diabétiques traités par insuline 3 - Conduite à tenir chez les diabétiques traités par sulfamides hypoglycémiants 4 - Dépistage des hypoglycémies nocturnes 5 - Cas particulier du sujet âgé

6 XXII - CONDUITE À TENIR DEVANT UNE HYPOGLYCÉMIE EN DEHORS DU DIABÈTE..p Diagnostic positif 2 - Diagnostic différentiel 3 - Diagnostic étiologique XXIII - EDUCATION THERAPEUTIQUE : PLACE DANS LES MALADIES CHRONIQUES ET EXEMPLE DU DIABETE..p Définition de l éducation thérapeutique 2 - La maladie aigüe et dans la maladie chronique 3 - Le patient vivant avec une maladie chronique 4 - Une communication thérapeutique avec le patient 5 - Organisation de l éducation thérapeutique 6 - Conclusion.

7 I. CLASSIFICATION DU DIABETE SUCRE 1. Définition Le diabète sucré se définit par une élévation anormale et chronique de la glycémie. Cette anomalie est commune à tous les types de diabète sucré, mais elle peut être la conséquence de mécanismes physiopathologiques très différents. 2. Classification des anomalies de la tolérance glucidique Depuis les années 80 un consensus international permet de définir uniformément les anomalies de la tolérance glucidique en fonction du niveau de l'hyperglycémie. I. Moyens diagnostiques A. Glycémie à jeun Le dosage de la glycémie repose sur une méthode enzymatique utilisant la glucose oxydase. Les résultats obtenus par mesure sur sang veineux (prélèvement veineux) et sur sang capillaire (microponction digitale) sont sensiblement identiques en ce qui concerne la glycémie à jeun. Le dosage glycémique se caractérise par sa fiabilité, sa reproductibilité, sa facilité de réalisation et son coût modéré. La constatation d'une élévation anormale de la glycémie à jeun impose la réalisation rapide d'un second dosage pour confirmer cette anomalie et permettre d'éliminer une éventuelle erreur de mesure. B. Glycémie post-prandiale La glycémie post prandiale est classiquement réalisée deux heures après un repas, précédée par un dosage glycémique à jeun. Elle peut permettre la mise en évidence d'une diminution de la tolérance glucidique chez des sujets ne présentant pas d'hyperglycémie à jeun. En période post-prandiale, la glycémie capillaire est souvent discrètement surestimée par rapport à la glycémie veineuse. C. Hyperglycémie provoquée par voie orale HGPO Il s'agit d'une méthode standardisée qui étudie l'évolution de la glycémie après l'absorption, en moins de 5 minutes, de 75 grammes de glucose, dissous dans 200 à 300 ml d'eau. La glycémie veineuse est mesurée à jeun, puis deux heures après la charge en glucose. Pour permettre une interprétation fiable des résultats, les conditions de réalisation de cette épreuve sont strictes :

8 test réalisé après 12 heures de jeûne nocturne repos strict pendant l'épreuve, pas de tabac. De plus, durant les trois jours précédent le test, l'apport glucidique doit être au minimum de 200 grammes par jour, l'activité physique ne doit pas être réduite. En cas d anomalie, un deuxième test doit être théoriquement pratiqué dans les jours suivants pour confirmer l anomalie glycémique. Ces conditions font de l'hgpo un test peu reproductible, onéreux et contraignant pour les patients. En pratique, l utilisation de ce test est donc réservé à des situations particulières, en particulier pour le dépistage des troubles de glycorégulation durant la grossesse. D. Hémoglobine et protéines glyquées L'hémoglobine glyquée HbA1c et la fructosamine sont des marqueurs de l'équilibre glycémique, moyen utilisés pour le suivi des patients diabétiques. L'hémoglobine A1c reflète la moyenne des glycémies des deux mois précédent le dosage. La fructosamine est un marqueur de même valeur pour les deux semaines précédent le dosage. Cependant, ces deux paramètres ne peuvent être utilisés pour le dépistage et le diagnostic des anomalies de la tolérance glucidique, en raison du manque de sensibilité des techniques actuelles de mesure. Il n est pas recommandé de doser l hémoglobine glyquée, ni de réaliser une hyperglycémie provoquée par voie orale pour faire le diagnostic de diabète sucré (Recommandations de l ANAES ) II. Critères diagnostiques Uniformisés par l'oms depuis les années 80, ils ont été révisés en 1998 et définissent d'une part le diabète sucré, d'autre part les anomalies modérées de la tolérance glucidique (intolérance au glucose et hyperglycémie modérée à jeun). A. Diabète sucré Le diagnostic positif peut être affirmé par : Glycémie à jeun 1,26 g/l (7,0 mmol/l) vérifiée à deux reprises et/ou Glycémie 2,0 g/l (11,0 mmol/l) quelque soit le moment de la journée (post-prandial ++) ou Glycémie HGPO 2 heures 2,0 g/l NB : en présence d'une glycémie à jeun à 1,26 g/l, il est inutile de réaliser une HGPO. Elle est définie par : et B. Intolérance au glucose Glycémie à jeun < 1,26 g/l

9 1,40 Glycémie HGPO 2 h < 2 g/l C. Hyperglycémie modérée à jeun Elle est définie par : 1,10 Glycémie à jeun < 1,26 g/l et Glycémie HGPO 2 h < 2 g/l III. Justification des critères diagnostiques? La principale modification apportée par les nouveaux critères de l OMS est l'abaissement du seuil glycémique à jeun définissant le diabète de 1,40 g/l à 1,26 g/l., valorisant ainsi l'utilisation de la mesure glycémique à jeun pour le dépistage et le diagnostique des anomalies de la glycorégulation. Ces modifications bénéficient d'un support épidémiologique indiscutable. En effet, le seuil de 1,26 g/l correspond à une augmentation importante du risque de survenue de complications micro-angiopathiques, en particulier rétiniennes, mais également cardiovasculaires. De plus, il est clairement démontré que la fréquence des facteurs de risque cardio-vasculaire est accru dès le stade d'hyperglycémie modérée. En pratique clinique, la prise en charge du risque cardio-vasculaire absolu est donc primordiale dès le stade d'hyperglycémie modérée. 3. Classification étiologique du diabète sucré : Plusieurs mécanismes physiopathologiques distincts peuvent aboutir au syndrome biologique commun à tous les types de diabète sucré : l hyperglycémie. Ce sont ces entités physiopathologiques qui permettent de définir le type de diabète, et non le mode de traitement, l âge ou les circonstances de survenue (même s il s agit d éléments d orientation). I. Le diabète de type 1, anciennement diabète insulinodépendant (DID) Défini par une disparition profonde ou totale de l'insulinosécrétion endogène pancréatique d origine auto-immune, il nécessite un traitement substitutif définitif par apport d insuline exogène (insulinothérapie). II. Le diabète de type 2, anciennement diabète non insulinodépendant (DNID) Il se caractérise par la persistance d'une insulinosécrétion endogène qui est cependant inadaptée par rapport aux besoins réels. L'insulinothérapie n'est pas indispensable à la survie du patient, mais peut faire partie intégrante du traitement dans diverses situations. III. Les diabètes MODY (Maturity Onset Diabetes of the Youth)

10 Survenant généralement durant l adolescence ou chez l adulte jeune, ils sont liés à des défauts génétiques de la fonction des cellules bêta pancréatiques. (ex : mutation du gène de la glucokinase). IV. Les diabètes secondaires Résultant d'une pathologie ou d'un traitement associés directement responsables de l'hyperglycémie, ils sont majoritairement liés à l existence de : Pancréatopathies : pancréatites, néoplasies, mucoviscidose, hémochromatose, exerèse chirurgicale. Endocrinopathies responsables d'une hypersécrétion d'hormone hyperglycémiante (cortisol, hormone de croissance, glucagon, hormones thyroïdiennes, phéochromocytome). Causes iatrogènes : corticoïdes, oestro-progestatifs... V. Le diabète gestationnel Intolérance au glucose diagnostiquée en cours de grossesse et disparaissant au décours de celle-ci. 4. Un problème majeur de santé publique : Plusieurs caractéristiques illustrent l'importance du diabète en terme de santé publique. La fréquence de cette affection chronique, en particulier celle du diabète de type 2, est considérable et en constante augmentation dans nos sociétés industrialisées compte tenu des modifications du mode de vie (hygiéno-diététique) et du vieillissement de la population. Le pronostic est essentiellement lié à la survenue de complications à long terme. Or, le caractère généralement asymptomatique d'une hyperglycémie isolée entrave la perception par le patient de ce risque ultérieur. Les dépenses de santé nécessaires à la prise en charge multidisciplinaire des complications du diabète sont considérables. De plus, les coûts indirects (pensions d'invalidité, arrêts de travail répétés...), bien que difficilement quantifiables, ne doivent pas être négligés. La prise en charge du diabète à long terme ne peut se concevoir selon un schéma traditionnel de relation soignant/patient. L'implication interventionnelle du patient lui même semble indispensable et introduit la notion d'auto-contrôle de sa pathologie chronique. Dans cette optique, l'éducation spécifique des patients revêt un caractère primordial.

11 II. DIABETE DE TYPE 1 : ÉPIDÉMIOLOGIE, PHYSIOPATHOLOGIE, DIAGNOSTIC, DÉPISTAGE 1. ÉPIDÉMIOLOGIE En France, le diabète de type 1 touche 0,38 % de la population totale et environ 10 % des diabétiques. L'incidence du diabète de type 1 est : très faible avant l'âge de 1 an, maximale entre 10 et 14 ans lors de la période pubertaire Elle subit ensuite une décroissance, puis reste stable après 20 ans Le diabète de type 1 peut donc apparaître à tout âge. On observe depuis plusieurs années une tendance à l abaissement de l âge de début du diabète chez les enfants. On ne retrouve pas de différence significative de la prévalence du diabète de type 1 entre les 2 sexes. La prévalence du diabète de type 1 varie d'un pays à un autre, notamment, elle est plus fréquente en Europe du Nord qu'en Europe du Sud (gradient Nord-Sud). 2. PHYSIOPATHOLOGIE Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune correspondant à la destruction progressive des cellules ß des îlots de Langerhans, qui normalement synthétisent l'insuline, aboutissant à une carence en insuline. L'hyperglycémie apparaît lorsqu'environ 90 % des cellules ß ont été détruites. La survenue d'un diabète de type 1 est sous la dépendance de : Facteurs génétiques prédisposants Facteurs déclenchants du développement du processus auto-immun I. Facteurs génétiques prédisposants L'existence d'un terrain génétique de susceptibilité au diabète de type I a été démontrée. Le déterminisme de la maladie est polygénique. Des études du génome ont permis de localiser des régions génétiques impliquées dans la susceptibilité au diabète de type 1, mais pas encore d'identifier les gènes. La région génétique de plus forte susceptibilité (appelée IDDM1) est située sur le bras court du chromosome 6, dans le CMH qui comprend les gènes HLA. Elle intervient pour 40% de l'ensemble du risque génétique. La région promotrice du gène de l'insuline (IDDM2) contribue pour 10% à ce risque.

12 En ce qui concerne le système HLA, 90 à 95% des sujets caucasiens qui développent un diabète de type 1 dès l'enfance ou l'adolescence sont porteurs des allèles DR3 et/ou DR4. Les sujets hétérozygotes DR3/DR4 ont 50 fois plus de risques de développer un diabète que la population générale. D'autres allèles comme DR15 (ancien DR2) semblent au contraire "protecteurs" vis-à-vis du diabète de type I. Cependant, ces facteurs génétiques ne peuvent expliquer à eux seuls le déclenchement du processus auto-immun, puisque chez les jumeaux homozygotes, les 2 développeront un diabète de type 1 dans seulement 30 à 50% des cas. II. Facteurs déclenchants du processus auto-immun Des facteurs environnementaux pourraient être impliqués dans le déclenchement du processus auto-immun : Infection virale : virus de la rubéole, CMV, virus ourlien, coxsackie Facteurs diététiques : introduction précoce du lait de vache dans l'alimentation du nouveau-né. Facteurs toxiques Facteurs émotionnels : un choc affectif peut être retrouvé dans les semaines précédant la découverte de la maladie ; il s'agit alors d'un facteur de "décompensation", révélateur de la maladie, mais pas d'un facteur déclenchant le processus auto-immun, celui-ci étant probablement en cours depuis plusieurs mois voire plusieurs années. III. Le processus auto-immun Il a pour cible les cellules ß des îlots de Langerhans du pancréas, où se développe une insulite avec infiltration lymphoplasmocytaire et réaction inflammatoire. L'immunité cellulaire joue un rôle prépondérant, notamment par l'activation des lymphocytes T 4, responsables de l'initiation de la réponse immunitaire, et par l'effet destructeur sur les cellules ß des lymphocytes T 8 cytoxiques. Le rôle des auto-ac dans la destruction des cellules ß semble être secondaire. Le processus auto-immun dans le diabète de type 1 se traduit par l'apparition d'auto-ac : Auto-anticorps anti-cellules des îlots = ICA : Ils sont très spécifiques du diabète de type I et sont détectables chez les sujets jeunes. Ils disparaissent par la suite chez la majorité des patients. Auto-anticorps anti-insuline : Ils sont présents avant tout traitement par insuline, à distinguer de ceux qui apparaissent sous insulinothérapie. On les retrouve en particulier chez l'enfant et notamment chez les sujets HLA DR4. Auto-anticorps anti-décarboxylase de l'acide glutamique : anti-gad Présents dans 85% des cas de diabète de découverte récente Auto-anticorps anti-ia2 : témoins de l imminence de la maladie clinique.

13 De nombreux autres auto-ac ont été décrits Ces auto-ac sont des marqueurs fidèles de la maladie auto-immune, mais leur rôle dans la pathogénie du diabète de type 1 reste discuté. 3. DIAGNOSTIC I. Circonstances de diagnostic Syndrome cardinal : il associe polyurie, polydipsie, polyphagie, amaigrissement rapide, cétonurie franche. A l'extrême, tableau de coma acido-cétosique (cf. cours complications métaboliques aiguës) Découverte systématique d'une hyperglycémie, l'examen clinique étant normal. Le caractère insulino-dépendant est alors difficile à affirmer : l'absence de surcharge pondérale, le jeune âge du patient sont des éléments d'orientation. Découverte d'une glycosurie chez un sujet jeune en collectivité amenant à un contrôle glycémique Toutes les situations cliniques intermédiaires entre l'hyperglycémie de découverte fortuite et l'acidocétose peuvent être à l'origine de la découverte d'un diabète de type 1. II. Diagnostic positif Du diabète : Glycémie à jeun > 1,26 g/l, contrôlée à 2 reprises ou Glycémie 2 heures après une charge de l ordre de 75g de glucose : > 2g/l ou Glycémie à n importe quel moment de la journée : > 2g/l. Du caractère insulino-dépendant de ce diabète : les 2 seuls signes caractéristiques de l'insulino-dépendance sont un amaigrissement rapide et l'association à l'hyperglycémie d'une cétonurie importante. Le syndrome polyuro-polydipsique, la polyphagie, l'hyperglycémie ne sont pas spécifiques du diabète insulino-dépendant. La présence d'auto-anticorps est un élément en faveur du diabète de type I, mais leur absence n'élimine pas le diagnostic. Dans certains cas, seule l'évolution permettre d'affirmer le caractère insulino-dépendant du diabète. III. Diagnostic différentiel Hyperglycémie secondaire à une pathologie intercurrente ou d'origine iatrogène. Diabète "MODY" : diabète non insulino-dépendant de caractère familial, monogénique, autosomique dominant, survenant chez des sujets jeunes. Décompensation transitoire d'un diabète de type 2, qui peut parfois s'accompagner d'une cétonurie.

14 4. DÉPISTAGE Dans la population générale : recherche de glycosurie dans les collectivités. Chez les sujets apparentés à des diabétiques de type 1, appartenant à des familles comprenant plusieurs cas de diabète : on peut utiliser le dosage de la glycémie à jeun 1 fois/an mais aussi, plus récemment la recherche d'auto-ac : les Ac anti-cellules d'îlots sont un marqueur prédictif de la survenue de diabète, d'autant plus que le sujet est jeune et que les Ac sont présents à un titre élevé. La présence d'ac anti-insuline augmente la valeur prédictive des ICA. La recherche d'ac anti-gad peut aussi être utilisée. Cependant, en l absence de traitement préventif efficace, ces techniques de dépistage de sujets à risque ne sont utilisées que dans des cas particuliers. Conseil Génétique : Il faut savoir que si un couple a un enfant diabétique, le risque pour ce couple d'avoir un autre enfant diabétique est de 7 à 10 %. Si un des parents est diabétique, le risque que le couple ait un enfant diabétique est d'environ 5% si c'est le père qui est diabétique et 2% si c'est la mère. Si les deux parents sont diabétiques, le risque que le couple ait un enfant diabétique est de l'ordre de 10%.

15 III. TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 1 Nous envisagerons ici le traitement des désordres métaboliques rencontrés dans le diabète de type 1 en dehors des complications aiguës et chroniques. Les situations particulières posées par la femme enceinte diabétique et par le sujet âgé seront abordées dans des chapitres particuliers. 1. OBJECTIFS DU TRAITEMENT I. Obtention d'une normoglycémie C'est à dire à obtenir une glycémie normale le plus souvent possible au cours de la journée (proche de 1g/l avant les repas et inférieure à 1,40g/l en post prandial). L'importance de cet objectif a été bien établie par l'étude du DCCT qui a démontré le rôle de l'hyperglycémie dans le développement des complications du diabète de type 1. On s'aidera de traitements visant à mimer l'insulinosécrétion physiologique avec une insulinisation basale minimale mais permanente, en particulier à distance des repas, et des pics d'insulinémie suffisants en postprandial immédiat et brefs pour éviter l'hyperinsulinisme à distance des repas. II. limitation du risque d'hypoglycémie Celui-ci augmente avec l'amélioration de l'équilibre glycémique. On cherchera en particulier à limiter la fréquence des hypoglycémies sévères, c-à-d celles nécessitant l'intervention d'une tierce personne pour le resucrage du patient (qu'il y ait eu ou non perte de connaissance). III. Les moyens du traitement Pour atteindre ces objectifs, le traitement du diabète de type 1 impose la mise en oeuvre conjointe de moyens diagnostiques, thérapeutiques et éducatifs. Ce sont: - l'autosurveillance glycémique et urinaire - la diététique - l'activité physique - l'insulinothérapie - l'éducation thérapeutique des patients. Ces points sont détaillés ci-après. IV. Traitement des facteurs de risque vasculaires - Très fréquemment associés au diabète: HTA, dyslipémie - Tabac V. Objectifs généraux Ce traitement doit lier efficacité et acceptabilité. Les progrès techniques pouvant améliorer le confort du patient sont parties prenantes des objectifs qui visent à améliorer la qualité du

16 traitement. L'acceptabilité de la maladie par le patient est une condition indispensable pour obtenir une attitude active dans la prise en charge par le malade des différents outils thérapeutiques. Le refus de la maladie est un obstacle majeur dans l'efficacité thérapeutique. Les systèmes d'éducation des diabétiques doivent se préoccuper de cette dimension psychologique du traitement qui visent à faire passer le patient d'une attitude passive vers une attitude active. 2. AUTOSURVEILLANCE C'est avant tout l'autosurveillance glycémique qui a transformé les possibilités d'évaluation de l'équilibre glycémique par le patient lui-même et donc la possibilité qu'a le patient et son médecin d'adapter le traitement. I. Lecteurs de glycémie et bandelettes La mesure des glycémies capillaires s'effectue à partir du prélèvement d'une goutte de sang par microponction digitale. Elle nécessite l'utilisation de lecteur de glycémie et de bandelettes adaptées à chaque lecteur. Toutes ces bandelettes utilisent un réactif enzymatique (en général la glucose oxydase). De nombreux lecteurs de glycémie sont actuellement disponibles. Ils mesurent automatiquement la glycémie après que la goutte de sang a été déposée sur la bandelette (tableau 1). La plupart de ces appareils ont une mémoire permettant de stocker les glycémies réalisées antérieurement. Les données peuvent être déchargées sur un ordinateur. Elles peuvent être rappellées une à une à partir du lecteur lui même (notamment pour retranscrire à postériori les glycémies de la journée sur le carnet de surveillance). Ces différents appareils sont actuellement performants et fiables mais nécessitent un apprentissage technique rigoureux. Leur faible encombrement et leur rapidité permettent de multiplier les contrôles de glycémie quotidiens. Certaines bandelettes (BM test glycémie) permettent de mesurer, de semi-quantitative, la glycémie mais sans avoir recours à l'utilisation d'un lecteur. Le chronométrage du temps de réaction et l'essuyage de la bandelette sont alors nécessaires. II. Stylos autopiqueurs et lancettes Ces appareils sont indispensables pour réaliser des microponctions digitales indolores. Ils utilisent des lancettes stériles et jetables (tableau 2) III. Surveillance urinaire D. La glycosurie Réalisée à l'aide de bandelettes (Kétodiabur ou Kétodiastix), elle permet d'évaluer l'équilibre glycémique moyen sur une période de quelques heures. En raison de son manque de précision, elle est pratiquement abondonnée. E. La cétonurie

17 La recherche de corps cétoniques dans les urines est un élément important de surveillance afin de dépister une carence en insuline devant un déséquilibre important du diabète (pompe externe+++). Elle peut également aider à dépister certaines hypoglycémies nocturnes passées inaperçues. IV. Carnet de surveillance Le report (pluri-quotidien) des mesures glycémiques et urinaires sur un carnet de surveillance est un élément essentiel de l'autosurveillance. Il permet en effet au patient (et à son médecin) d'analyser les résultats obtenus au cours des derniers jours et d'adapter le traitement de manière efficace. V. Indications Tout diabétique insulino-dépendant doit réaliser une autosurvaillance. Le nombre des contrôles dépend de la difficulté à obtenir un équilibre glycémique stable. Plus l'équilibre est difficile à obtenir, plus ceux-ci doivent être nombreux. Au mieux, ils seront réalisés à jeûn, avant et après les principaux repas (6 contrôles par jour). Un rythme de 4 contrôles quotidiens, en faisant varier les horaires de ces contrôles, peut être suffisant. La réalisation de contrôles au cours de la nuit est parfois nécessaire. 3. DIETETIQUE Les conseils diététiques pour les diabétiques insulino-dépendants ont épousés les recommandations générales en matière d'hygiène alimentaire de la population. Ils auront pour but de maintenir un équilibre alimentaire sur le plan quantitatif et qualitatif, favoriser l'équilibre glycémique en évitant les flèches d'hyperglycémie et les hypoglycémies et être compatibles avec la vie quotidienne familiale, professionnelle et sociale. Les principaux objectifs diététiques sont détaillés ci après. I. Suppression des sucres simples d'absorption rapide Pris isolement ou en grande quantité, ils sont responsables de flèches hyperglycémiques difficilement contrôlables. Ils peuvent être autorisés de façon occasionnelle au cours d'un repas mixte. II. Fractionnement de l'alimentation En 3 repas principaux et 2 à 3 collations (milieu de matinée, d'après midi et coucher) au cours du traitement par multi-injections. Le traitement par pompe à insuline autorise l'absence de prise de collation. III. Régularité des horaires des repas Indispensable pour les patients traités par multi-injections contrairement à ceux traités par pompe à insuline.

18 IV. Régularité des apports glucidiques Apport glucidique lors de chaque prise alimentaire, Eviter une trop grande variation dans la quantité de glucides prise d'un jour à l'autre lors d'un même repas. La connaissance des teneurs en glucides des aliments et des équivalents glucidiques permet d'atteindre cet objectif. Une alimentation trop riche en glucides, en particulier en glucides simples rendra l'équilibre glycémique difficile à obtenir, nécessitant des suppléments d'insuline ordinaire qui s'ils sont trop répétés, favoriseront la prise de poids et l'hyperinsulinisme. A l'inverse, une alimentation trop restrictive en glucides a pour conséquence un risque d'hypoglycémie accru (voire de véritable diabète instable). Un apport lipidique trop important, le plus souvent en graisse saturée va majorer le risque vasculaire. V. Prise en compte de l'effet hyperglycémiant (ou index glycémique) des aliments En pratique, chaque patient réagira de manière particulière à tel aliment contenant des glucides. L'autosurveillance glycémique permettra de mieux connaitre sa tolérance à la prise de tel aliment. VI. Ration calorique L'alimentation sera normocalorique en l'absence de surpoids. L'alimentation hypercalorique, responsable d'une prise de poids, va entrainer une augmentation des besoins d'insuline qui à son tour va favoriser la lipogénèse. Il faut donc veiller à l'évolution pondérale du diabétique insulino-dépendant. VII. Equilibre alimentaire : Glucides 50 % de la ration calorique, Protides 15 %, Lipides 35 % VIII. Equilibre lipidique Acides gras poly insaturés 40 %, Monosaturés 20 %, Saturés 40 % IX. Apport en fruits et laitages Apport en quantité suffisante régulière de sucres simples, vitamines et calcium.

19 X. Fibres Augmentation de la ration en fibre végétale que l'on retrouve plus particulièrement dans les légumes secs, les céréales complètes et les légumes. XI. Alcool Limitation et ou suppression des boissons alcoolisées. XII. Edulcorants type aspartam, utilisable sans inconvénient (sucrette, poudre, produits light type Coca Cola). XIII. Prise des repas Ils doivent être pris en groupe, en famille. Cette alimentation doit être celle du groupe. Il faut éviter les plats et les recettes particuliers, les produits particuliers et de régime. 4. ACTIVITE PHYSIQUE C'est un moyen thérapeutique particulièrement efficace à condition qu'elle s'intègre harmonieusement avec les autres moyens thérapeutiques. I. Objectifs Augmenter la consommation énergétique, en particulier à partir du glucose et des acides gras circulants, Améliorer la sensibilité à l'insuline et participer ainsi au double objectif de la normoglycémie et d'une bonne insulinisation, Favoriser le maintien de l'intégrité des appareils cardiovasculaire et locomoteur qui sont particulièrement fragiles chez les diabétiques, Améliorer le bien être physique et psychique des patients. II. Les moyens C'est l'activité aérobie qui est recherchée et obtenue par le maintien d'effort prolongé à une intensité correspondante à environ 60 % de la VO2 max. La marche, le footing, la natation, le cyclisme, l'aviron... sont parfaitement adaptés à ce type d'activité. La régularité est une condition indispensable. On conseille la pratique d'une heure d'activité physique 1 jour sur 2. III. Indications

20 Cette activité physique ne sera proposée qu'à des patients ayant un équilibre glycémique relativement bon et un schéma d'insulinothérapie bien adapté. Au préalable, des tests d'adaptation à l'effort devront être réalisés ainsi qu'un contrôle podologique et articulaire. IV. Résultats Une activité physique bien conduite peut permettre la réduction des doses d'insuline de 20 à 50 % tout en favorisant une plus grande stabilité des glycémies. Les patients doivent apprendre à adapter leur traitement en fonction de leur activité, d'autant plus lorsque celle-ci est inhabituelle : en cas d'activité physique prévue, réduction des doses d'insuline avant l'effort et/ou augmentation de la ration glucidique avant, pendant et même après l'effort ; en cas d'activité imprévue : augmentation de la ration glucidique avant, pendant et même après l'effort. V. Incidents Hyperglycémie sévère chez un patient déséquilibré ayant une insulinothérapie inadaptée qui couvre mal les 24 h ; 5. INSULINOTHERAPIE I. Les insulines (tableau 3) A. Généralités 1. Types d'insulines Insulines humaines : comparable à l'hormone humaine native Analogues de l'insuline : molécules de structure différente de l'insuline humaine leur conférant des propriétés pharmacocinétiques particulières ("ultra"-rapides ou "ultra"-lentes) 2. Mode de fabrication Biogénétique : fabriquée par génie génétique, production à partir de levures ou de bactéries Hémisynthétique : obtenues par modification chimique d'une insuline Ex: transformation chimique de l'insuline porcine en insuline humaine 3. Présentations Toutes les insulines commercialisées en France sont concentrées à 100ui/ml. Flacons pour seringues (10ml) Cartouches pour stylos (1,5 ou 3 ml)

21 Stylos injecteurs préremplis (3 ml) Cas particuliers : pompe implantable (flacons à 400 ui/ml) B. Insulines de courte durée d'action (rapides) 1. Insuline ordinaire Insuline en solution Profil d'action : début : 30 min / effet maximal : 1-3 ème H / fin: 6-8H Voie d'administration : SC, IV, intra-péritonéal (IP) Mode d'aministration : seringue, stylo, pompe externe, pompe implantable, seringue électrique Mélange possible avec les insulines NPH ou Zinc 2. Analogue rapide de l'insuline Humalog (lab. Lilly) Seul analogue de l'insuline atuellement commercialisé (1998) Insuline en solution Profil d'action : début : 15 min / effet maximal: 30 min-2 H / fin: 2-5H Voie d'administration : SC Mode d'aministration : seringue, stylo, pompe externe Mélange possible avec les insulines NPH ou Zinc C. Insulines de durée d'action intermédiaires 1. Insulines NPH (Neutral Protamine Hagedorn) Insulines en suspension profil d'action: début: 1H / effet maximal: 4-12 H / fin: 16-18H voie d'administration: SC mode d'aministration: seringue, stylo mélange possible avec les insulines rapides 2. Mélanges d'insulines ordinaire et NPH insulines en suspension profil d'action: début: 30min / effet maximal: 1-12 H / fin: 16-18H voie d'administration: SC mode d'aministration: seringue, stylo 3. Mélanges d'analogue rapide et de NPH insulines en suspension profil d'action: début: 15min / effet maximal: 30min -12 H / fin: 16-18H voie d'administration: SC mode d'aministration: seringue, stylo

22 4. Certaines insulines zinc (Umuline Zinc Composée) insulines en suspension profil d'action: début: 2H / effet maximal: 6-14 H / fin: 24H voie d'administration: SC mode d'aministration: seringue 5. Insulines de durée d'action prolongée insulines zinc profil d'action: début: 4H / effet maximal: 8-24 H / fin: 26-28H voie d'administration: SC mode d'aministration: seringue mélange possible avec les insulines rapides II. Traitement intensifié Devenu le traitement habituel du diabétique de type 1, il a pour but l'obtention d'une normoglycémie. Il vise à réduire l'apparition et l'évolution des complications à long terme du diabète, micro- et macroangiopathiques. Différents modes d'administration de l'insuline peuvent être mis en oeuvre pour atteindre cet objectif. A. Traitement par multi-injections 1. Les outils Seringues Avec aiguille sertie microfine, stériles, jetables, graduées en unités, utilisant l'insuline en flacon. Ex: seringues BD microfine + Stylos injecteurs Nécessitent l'utilisation d'aiguilles microfines pour l'injection (Ex: aiguilles BD microfine +, aiguilles Novofine,...) On distingue: les stylos "classiques", utilisant des cartouches d'insuline de 3 ml (300ui) généralement, ou parfois de 1,5 ml (150 UI). les stylos préremplis, contenant 3 ml d'insuline (300 UI), jetables lorsqu'ils sont vides, d'utilisation généralement plus simple que celle des stylos classiques (évite la mise en place de la cartouche). 2. Les schémas Différents schémas d'insulinothérapie peuvent être proposés. Ils comportent toujours une injection d'insuline rapide avant chacun des 3 principaux repas, assurant l'insulinisation postprandiale mais diffèrent par le type d'insuline, le nombre et les horaires des injections de(s)

23 l'insuline(s) assurant l'insulinisation à distance des repas et la nuit (insulines dites de base). Ils imposent des prises alimentaires régulières à horaires fixes. Schéma à 3 injections 3 rapides + 2 intermédiaires 1. Matin: rapide (insuline ordinaire ou Humalog) + intermédiaire (NPH) 2. Midi: rapide 3. Soir: rapide + intermédiaire (NPH) Avantages : souplesse dans l'adaptation des doses, bonne couverture des besoins lors des 3 repas. Inconvénients : variabilité de résorption de l'insuline intermédiaire, contrôle glycémique au réveil (phénomène de l'aube) parfois insuffisant (particulièrement si Humalog) Schéma à 4 injections n 1 3 rapides + 2 intermédiaires 1. Matin: rapide (insuline ordinaire ou Humalog) + intermédiaire (NPH) 2. Midi: rapide 3. Soir: rapide 4. 22H: intermédiaire (NPH) Avantages : souplesse dans l'adaptation des doses, bonne couverture des besoins lors des 3 repas, meilleur contrôle glycémique au réveil que le schéma précédent Inconvénients : variabilité de résorption de l'insuline intermédiaire, une injection supplémentaire par rapport au schéma précédent Schéma à 4 injections n 2 : Schéma de référence 3 Humalog + 3 intermédiaires 1. Matin: Humalog + intermédiaire (NPH) 2. Midi: Humalog+ intermédiaire (NPH) 3. Soir: Humalog 4. 22H: intermédiaire (NPH) Avantages : souplesse dans l'adaptation des doses, bonne couverture des besoins lors des 3 repas, meilleur contrôle glycémique en fin de journée que le schéma précédent. Inconvénients: variabilité de résorption de l'insuline intermédiaire, une insuline supplémentaire par rapport au schéma précédent. Schéma à 4 injections n 3 3 rapides + 1 intermédiaire ou lente 1. Matin: rapide (insuline ordinaire) 2. Midi: rapide 3. Soir: rapide 4. 22H: intermédiaire (NPH) ou lente (zinc) Avantages: bonne couverture des besoins lors des 3 repas et au réveil

24 Inconvénients: variabilité de résorption de l'insuline de base (particulièrement si insuline zinc), mauvaise couverture des besoins en fin d'après midi (particulièrement si insuline NPH), nombre d' injections. B. Traitement par pompe externe 1. Matériel Une pompe externe est une pousse seringue miniature. Elle contient un réservoir d'insuline (seringues ou cartouches spéciales adaptées à chaque modèle de pompe), sur laquelle est fixée une tubulure munie d'une aiguille microfine à son extrémité. Cette aiguille est placée en permanence en sous cutané. L'insuline utilisée est une insuline d'action rapide, l'humaolog étant l'insuline de référence actuellement. 2. Principe du traitement L'insuline est administrée en infusion continue 24h/24h. Ce débit de base a pour but de maintenir une insulinisation suffisante de manière à stabiliser les glycémies entre les repas. Avant chaque repas, le patient déclenche manuellement des suppléments d'insuline (bolus) dont le but est d'obtenir un bon contrôle des glycémies post-prandiales. Certaines pompes programmables permettent des modifications automatiques du débit de base au cours de la journée. 3. Avantages Souplesse des horaires de prises alimentaires, réduction du nombre d'injections (l'emplacement de l'aiguille du cathéter est changé tous les 2 jours), suppression possible des collations, gestion des activités imprévues facilitée, résorption plus régulière de l'insuline du fait de l'utilisation exclusive d'insuline rapide, correction du phénomène de l'aube. Ces différents éléments conduisent généralement, par rapport à un traitement par multiinjections, à : une amélioration de l'équilibre glycémique, un équilibre glycémique plus stable et plus reproductif d'un jour à l'autre, une réduction de la fréquence d'hypoglycémies en particulier les hypoglycémies sévères, une amélioration de la qualité de vie du patient. 4. Limites et inconvénients port de la pompe (+++) : à l'origine de la majorité des refus du traitement, génant pour les sports de contact et aquatiques, les douches, les rapports sexuels,

25 incident technique : pouvant être à l'origine de carence en insuline rapide et majeure (obstruction du cathéter, fuite d'insuline, bulle d'air), d'où un risque de cétose ou d'acidocétose accru qui justifie une surveillance extrêmement rigoureuse, problème cutané : inflammation, infection, abcès, coût (+++), Indications: diabétique insulino-dépendant préalablement formé à la gestion du diabète en multiinjections (autocontrôle, diététique, etc...) en échec du traitement par multi-injections: présentant un équilibre insuffisant, des hypoglycémies fréquentes et ou sévères, un diabète instable, un phénomène de l'aube, des horaires de vie incompatibles avec un traitement par multi-injections, ou nécessitant une optimisation du traitement définitive (complication) ou transitoire (grossesse, cicatrisation, etc...). 5. Précaution Un examen ophtalmologique avec angiographie rétinienne est indispensable afin de s'assurer de l'absence de rétinopathie ischémique évolutive pouvant s'aggraver lors d'une amélioration brutale de l'équilibre glycémique. C. Pompe implantable Ce traitement reste encore expérimental et n'est l'apanage que de quelques Centres en France et dans le Monde. 1. Matériel Un seul modèle de pompe est actuellement utilisée (MINIMED, MIP 2007). Il s'agit d'un boitier en titane (poids 180 g, diamètre 8 cm, épaisseur 2 cm) muni d'un cathéter en polyuréthane, disposant d'un réservoir permettant de stocker 15 ml d'une insuline, dévolue spécialement à cet effet (concentration 400 U/ml). Implantée sous anesthésie locale ou générale, la pompe et la partie proximale du cathéter sont en situation sous cutanée, la portion distale du cathéter pénètre dans la cavité péritonéale où l'insuline est administrée en continue. Un communicateur extérieur (télécommande) permet le réglage des débits de base et des bolus. 2. principes du traitement : cf pompe externe. 3. avantages : cf pompe externe. Par rapport au traitement par pompe externe, le traitement par pompe implantable permet également: une résorption rapide de l'insuline par voie péritonéale, permettant d'obtenir des insulinémies post-prandiales élevées et un retour rapide (2 h) à l'insulinémie de base (d'où un meilleur contrôle des glycémies post-prandiales), une insulinisation hépatique par voie portale, plus physiologique.

26 4. limites et inconvénients coût (+++), problèmes cutanés : aigus (infectieux rares), plus souvent chroniques conduisant fréquemment à une explantation, incidents techniques : cristallisation de l'insuline gênant le fonctionnement de la pompe (réversible après une procédure de rinçage de la pompe), ou panne électronique de pompe ou problème de cathéter (obstruction, encapsulation) pouvant parfois conduire à une réintervention chirurgicale. 5. Indications hypoglycémies sévères, pour le reste, elles restent encore à définir. 6. Précaution: cf traitement par pompe externe. D. Quelques situations pratiques et indications du traitement intensifié Situations pratiques propositions thérapeutiques - indications: Découverte de diabète - 3 injections/jour DT1 traité par 2 inj/ jour (traitement conventionnel) Hyperglycémie matinale Hyperglycémies post prandiales importantes Hypoglycémies fréquentes à distance des repas - 3 injections/jour - Décalage de l'injection d'intermédiaire du soir au coucher - Utilisation d'une insuline de durée d'action plus prolongée - Pompe externe - Analogue rapide avant les repas - Analogue rapide avant les repas - Pompe externe III. Traitement conventionnel En dehors de cas exceptionnel, il ne doit plus être utilisé pour le traitement des diabète de type 1 au long cours. Ces schémas (2 injections d'insuline intermédiaire ou de mélange d'insuline intermédiaire et rapide) permettent d'éviter les désordres aigus liés au diabète mais généralement pas d'obtenir une normoglycémie. Ils préviennent donc mal les complications à long terme et doivent être abandonnés au profil au traitement intensifié.

27 6. EDUCATION ET AUTOCONTROLE GLYCEMIQUE La participation du patient à la prise en charge de son diabète est une condition indispensable à l'obtention d'un bon équilibre glycémique. En effet, les facteurs pouvant influencer l'équilibre du diabète sont multiples et sont susceptibles de varier d'un jour à l'autre, au gré des aléas de la vie quotidienne (activité, état de stress, alimentation, résorption de l'insuline,...). Seul le patient est capable d'apprécier au jour le jour les variations de ces différents facteurs et d'adapter son traitement en conséquence. Encore faut-il qu'il sache le faire, et de façon correcte! L'éducation du diabétique a pour objectif principal de conduire le patient vers l'acquisition d'une autonomie suffisante pour adapter lui-même son traitement, qu'il sagisse des doses d'insuline, de la fréquence de l'autosurveillance glycémique, de l'alimentation ou de l'autosurveillance. On parle alors d'autocontrôle glycémique. L'éducation du patient peut et doit se dérouler à l'occasion des consultations avec le médecin. Néanmoins, des structures d'éducation ont été développées au sein de services spécialisés. Elles permettent d'aborder dans leur ensemble les différents éléments nécessaires à la prise en charge du traitement par le patient : connaisance de la maladie, apprentissage des techniques d'injection, de l'autosurveillance,... (Le tableau 4 présente les thèmes abordés lors de la semaine d'enseignement proposée à Rangueil.). L'éducation a également pour but de favoriser l'acceptation des contraintes liées au traitement. Des systèmes d'éducation en groupe permettent de rompre l'isolement dans lequel se trouve certains patients. Les systèmes d'éducation doivent permettre à chacun des patients de résoudre de manière particulière les problèmes de l'efficacité thérapeutique et du degré de contrainte qu'ils sont capables d'assumer (tableau 4). Nous détaillerons brièvement les moyens et les méthodes de l'autocontrôle glycémique. Ce sont ces mêmes méthodes qui guident le médecin dans l'adaptation du traitement de son patient et dans les indications thérapeutiques qu'il propose (choix de tel schéma ou mode d'administration de l'insuline). I. Les moyens de l'autocontrôle A. L'autosurveillance glycémique Indispensable, puisque qu'elle reste la seule source d'information concernant l'évolution des glycémies au cours de la journée utilisable sur de longues périodes. Elle doit néanmoins être régulière et couvrir l'ensemble des plages horaires de la journée pour être réellement efficace (voir 3.1). B. Le carnet d'autosurveillance Sur lequel doivent être retranscrits les résultats des contrôles glycémiques, les doses d'insuline administrées quotidiennement et des observations éventuelles permettant d'expliquer certaines glycémies (Ex.: hyperglycémie et repas important, maladie, / hypoglycémie et activité physique imprévue, repas pris tardivement, etc ). La disposition des chiffres en lignes et colonnes facilite (+++) la lecture et l'analyse des résultats. II. Les méthodes de l'autocontrôle A. Analyse des résultats

28 Elle se fait selon une lecture dite "verticale" et "horizontale" du carnet de surveillance. La lecture verticale, colonne par colonne, va permettre d'estimer le niveau moyen des glycémies de chaque plage horaire de la journée sur une période de plusieurs jours. Elle permet de définir le moment de la journée où l'équilibre glycémique s'écarte le plus des objectifs fixés pour chaque patient (objectif glycémique). La lecture horizontale s'attache à analyser l'évolution générale des glycémies au cours de la journée et cherche notamment à préciser la période au cours de laquelle un déséquilibre glycémique s'installe et pour quelles raisons. Ex.: - hyperglycémie vers 19H, glycémies correctes vers 16H (lecture verticale) -> élévation des glycémies en fin d'après midi (lecture horizontale) rechercher une cause à cette élévation des glycémies de fin d'après midi (collation trop importante, inactivité, dose d'insuline insuffisante,...) B. Principes d'adaptation du traitement Elle concerne les 3 composantes du traitement: diététique, activité physique et insulinothérapie. On s'efforcera: - de corriger les hypoglycémies avant les hyperglycémies - de ne modifier qu'un élément du traitement à la fois de manière à pouvoir apprécier l'effet de chaque modification. Nous n'aborderons ici que quelques principes d'adaptation du traitement insulinique. SUR QUELS CRITÈRES ADAPTER L'INSULINE? Lorsque l'origine du déséquilibre n'est en rapport ni avec l'alimentation, ni avec l'activité physique. COMMENT ADAPTER L'INSULINE? Méthode rétrospective : adaptation en fonction des résultats obtenus au cours des jours précédents. C'est le principal mode d'adaptation des doses d'insuline. Ex.: hyperglycémie vers 15H depuis plusieurs jours -> augmentation de la dose d'insuline de midi les jours suivants Méthode anticipatoire : adaptation en fonction de l'évolution prévisible des glycémies Ex.: repas de fête -> augmentation prévisible des glycémies -> augmentation des doses d'insuline précédant le repas Ex.: activité physique -> baisse prévisible des glycémies -> réductions de la dose d'insuline Méthode compensatoire: adaptation en fonction de la glycémie du moment, ou rattrappage. Utilisée trop souvent de manière exclusive par les patients (et leur médecins!), cette méthode d'adaptation conduit fréquement à une alternance d'hypo- et

29 d'hyperglycémies. En revanche, elle est fondamentale pour corriger rapidement une carence en insuline mise en évidence devant une hyperglycémie avec acétonurie. QUELLE INSULINE MODIFIER? Celle dont l'action est maximale durant la période où s'installe le déséquilibre glycémique. QUAND ADAPTER L'INSULINE? En cas d'hypoglycémie, réduire l'insuline en cause dès que possible (le plus souvent le lendemain). Ex.: Hypoglycémie vers 15H -> réduire l'insuline rapide du lendemain midi. En cas d'hyperglycémie, n'augmenter l'insuline en cause que si l'hyperglycémie persiste pendant 2-3 jours Ex.: Hyperglycémie isolée vers 19H -> attendre 24-48H de plus qu'elle se confirme avant d'augmenter l'insuline NPH du matin DE COMBIEN ADAPTER L'INSULINE? En général, de 2 en 2 unités. 7. PERSPECTIVES I. Analogues de l'insuline A. Analogues de courte durée d'action En dehors de l'humalog, d'autres analogues de l'insuline de courte durée d'action sont actuellement à l'étude. B. Analogues d'action prolongée Des analogues de durée d'action prolongée sont également à l'étude pour tenter de se substituer aux insulines basales (NPH ou ZINC) dont la résorption par voie sous cutanée est extrêmement variable chez un même patient ou d'un patient à l'autre. Certaines molécules actuellement à l'essai sont constituées par une molécule d'insuline sur laquelle à été fixée une chaine d'acides gras permettant la liaison de l'insuline à l'albumine circulante (constitution d'un pool). La diffusion progessive de cette insuline vers les tissus périphériques devrait permettre une insulinisation de base plus régulière. II. Capteurs de glucose Il s'agit d'appareils visant à analyser la glycémie en continue in vivo. Un holter glycémique de ce type est actuellement disponible depuis 2000: il se compose d'une électrode sous cutanée, reliée par un câble à un moniteur externe, qui stocke l'ensemble

30 des 288 mesures effectuées chaque jour par l'appareil. Son principal avantage est de permettre une visualisation de l'ensemble des fluctuations glycémiques observées durant les 3 jours de l'enregistrement. Son utilisation est principalement proposée dans l'exploration ambulatoire de l'équilibre glycémique nocturne, pour le dépistage des hypoglycémies non ressenties ou du phénomène de l'aube, et comme aide à l'adaptation du traitement du diabète de type 1. D'autres systèmes de mesures continues de longues durée, au niveau veineux, sont à l'étude. Destinés à être couplés à une pompe à insuline implantable, ils devraient rapidement permettre la réalisation de pancréas artificiels implantés. III. Transplantation de pancréas On distingue: Les transplantations segmentaires: - après obstruction des canaux pancréatiques - ou avec des sécrétions exocrines soit vers la vessie, soit vers l'intestin (anse en Y) Les transplantations d'organe total (duodénopancréatique): le plus souvent - avec dérivation des sécrétions exocrines vers la vessie - facilite le dépistage précoce des rejets pancréatiques Indications: Double transplantation pancréatique et rénale: - chez le diabétique en insuffisance rénale terminale, pour lesquels l'indication d'une transplantation rénale a été posée (indication de référence) - chez un diabétique porteur d'un greffon rénal fonctionnel (recevant déjà un traitement immunosuppresseur) Transplantation pancréatique isolée: - indication très discutable compte tenu des risques du traitement immunosuppresseur au long cours (néphrotoxicité, infections, néoplasie...) Contre-indications: - de la greffe: infections évolutives, cancer - de la transplantation pancréatique: mauvais état vasculaire (iliaque, coronarien), insuffisance cardiaque Résultats: - métabolique: quasi normalisation du profil glycémique et de l'hba1c, hyperinsulinisme - survie du patient et du greffon: variable selon les indications, les techniques et les équipes IV. Greffes d'ilots de Langerhans Nécesitent l'administration d'un traitement immunosuppresseur. Greffe par injection des ilots (cavité péritonéale, système porte, ) Ne permettent pas toujours un sevrage complet de l'insuline exogène. Des études récentes ont donné des résultats très encourageant. Des techniques d'encapsulation des ilots (pour les isoler du système immunitaire du receveur) sont à l'étude afin de supprimer la nécessité du traitement immunosuppresseur voire permettre l'utilisation de cellules animales (xénogreffes)

31 Principaux lecteurs de glycémie Stylos autopiqueurs et lancettes Laboratoire Lecteur mémoire bandelettes stylos autopique Roche Glucotrend 10 Glucotrend Glucotrend Plus Glucose SOFTCLIX Glucotrend premium 300 Lifescan One touch Basic Plus 75 One Touch One touch profile 250 One Touch GlucoTouch 150 Gluco Touch PENLET PL Euroflash 150 Euroflash One Touch Ultra 150 One Touch Ultra Bayer-diagnostic Glucomatic Esprit2 100 Glucodisc MICROLE Medisense Medisense Precision QID 10 Medisense Precis Medisense Pen 10 AUTOLANC Medisense Optium 450 Medisense Optium + Optium ß-Cétone Principales insulines humaines utilisées en thérapeutique Spécialité Type Labora toire ACTION COURTE Présenta tion Composi tion Insuline ordinaire: profil d'action: début: 30min /max: 1-3 H / fin: 6-8H Actrapid biogénétique Novo- F, C, S Nordisk Insuman biogénétique Hoechst F, C,S Rapide Orgasuline biogénétique Organon F,C Rapide Umuline biogénétique Lilly F, C, S Rapide Vélosuline biogénétique Novo- F P (pompe) Nordisk Insuman Infusat (pompe) biogénétique Aventis C (3,15ml) P Analogue de l'insuline: profil d'action: début: 15min /max: 30min-2 H / fin: 2-5H Humalog biogénétique Lilly F, C, S* ACTION INTERME DIAIRE

32 Insuline NPH: profil d'action: début: 1H /max: 4-12H / fin: 16-18H Insulatard biogénétique Novo- F, C, S NPH Nordisk Insuman basal biogénétique Aventis F, C, S Orgasuline biogénétique Organon F, C NPH Umuline NPH biogénétique Lilly F, C, S Mélange Rapide+NPH: profil d'action: début: 15 à30min /max: 1-12 H / fin: 16-18H Insuman Comb15 biogénétique Aventis F,C, S 15% rap+85% Insuman Comb 25 Insuman Comb 50 NPH biogénétique Aventis F, C, S 25% rap+75% NPH biogénétique Aventis F, C, S 50% rap+50% NPH Mixtard 10 biogénétique Novo- Nordisk Mixtard 20 biogénétique Novo- Nordisk Mixtard 30 biogénétique Novo- Nordisk Mixtard 40 biogénétique Novo- Nordisk Mixtard 50 biogénétique Novo- Nordisk Orgasuline 30/70 Umuline profil 20 Umuline profil 30 Humalog Mix 25 Humalog Mix 50 F, C, S 10% rap+90% NPH F, C, S 20% rap+80% NPH F, C, S 30% rap+70% NPH F, C, S 40% rap+60% NPH F, C, S 50% rap+50% NPH biogénétique Organon F,C 30% rap+70% NPH biogénétique Lilly F, C, S 20% rap+80% NPH biogénétique Lilly F, C, S 30% rap+70% NPH biogénétique Lilly C, S 25% Hum+75% NPH biogénétique Lilly C, S 50% Hum+50% NPH Intermédiaires Zinc: profil d'action: début: 2H /max: 6-14 / fin: 24H Umuline Zinc composée biogénétique Lilly F ACTION PROLONG EE Insulines Zinc: profil d'action: début: 4H /max: 8-24 H / fin: 26-28H

33 Ultratard biogénétique Novo- F Nordisk Umuline Zinc biogénétique Lilly F F: flacons (10ml) - C: cartouches (1,5 ou 3ml)- S: stylos préremplis (3ml) P : insuline réservée exclusivement au traitement par pompe externe, disponible en flacons (10ml) ou cartouche (3,15ml) *: insuline utilisable pour les injections ou le traitement par pompe externe Exemple d'ordonnance de sortie d'un patient diabétique insulinodépendant traité par multiinjections (traitement par NPH+ analogue rapide matin et midi, analogue rapide soir au diner, NPH au coucher au stylo prérempli) avec renouvellement du stylo autopiqueur (remboursé 1x par an) et du lecteur de glycémie (remboursé 1x tous les 4 ans) 1- Umuline NHP PEN: 8 ui matin, 6 ui à midi, 17 ui soir 2- Humalog PEN: 6 ui le matin, 6ui à midi, 8 ui le soir au diner 3- Aiguilles BD microfine + 8mm: 6/jour 4- lecteur de glycémie Glucotrend premium: 1lecteur 5- bandelettes Glucotrend plus: 5-6 déterminations /jour 6- stylo Softclix II: 1 stylo autopiqueur 7- lancettes Sofclix II: 5-6/jour 8- Bandelettes Ketodiabur-test: 1-2 détermination/jour 9- coton: 125 g/mois 10- Alcool 70 dénaturé: 250 ml/mois commentaires: 1-3: Insuline en stylo prérempli + aiguilles pour le stylo 4-5: Lecteur de glycémie + bandelettes adaptées 6-7: stylo autopiqueur + lancettes adaptées 8: bandelettes pour la détermination de l'acétone (le matin systématiquement + en cas d'hyperglycémie) 9-10: coton + alcool

34 1. EPIDEMIOLOGIE I. Prévalence IV. DIABETE DE TYPE 2 Le diabète de type 2, anciennement nommé diabète non insulino-dépendant (DNID), est de loin le type de diabète le plus fréquent (environ 90% des diabètes connus). La prévalence du diabète de type 2 est souvent sous estimée car cette anomalie glycémique asymptomatique peut évoluer de façon insidieuse et silencieuse pendant de nombreuses années avant que le diagnostic ne soit porté. En moyenne, on estime qu'au moment de la découverte d'un diabète de type 2, l hyperglycémie évolue à bas bruit depuis 7 ans. - Données nationales et régionales : En France, les estimations réalisées au début des années 90 évoquaient des chiffres de l'ordre de diabétiques de type 2 dont ignorant leur pathologie. Plus récemment (enquête MONICA ), une évaluation précise de la fréquence du diabète de type 2 dans la population de 35 à 64 ans a été réalisée dans trois régions françaises dont le département de la Haute-Garonne. La prévalence du diabète de type 2 s élève à 6,2% (Haute-Garonne : 5,0%). D'autre part, la fréquence de l'hyperglycémie modérée à jeun (1,10-1,26 g/l) atteint 8,5% dans cette population d'âge moyen (Haute-Garonne : 11,8%). - Evolution temporelle : Les données épidémiologiques internationales montrent des disparités importantes entre les différents pays et ethnies étudiés concernant la prévalence du diabète de type 2. Par contre, elles témoignent uniformément d'une augmentation considérable de la fréquence du diabète de type 2 dans les pays industrialisés ou en voie de développement. Les prévisions à l'échelon mondial estiment que le nombre de sujets diabétiques de type 2 aura doublé en 2010 par rapport aux données actuelles. - Influence de l'âge - Diabète de type 2 de l enfant : L'incidence du diabète de type 2 augmente avec l'âge chez l'homme comme chez la femme. La fréquence du diabète de type 2 est de 16,5% après 65 ans et atteint 26% si l'on considère la population de plus de 85 ans. Par ailleurs, l augmentation de la prévalence de l obésité infantile dans les pays industrialisés ou en voie de développement, se traduit actuellement par une progression constante de la fréquence du diabète de type 2 survenant dès l enfance. Les moyens de dépistage et les critères diagnostiques des anomalies de la tolérance glucidique sont identiques à ceux utilisés chez l adulte. - Cas particulier : diabète de type MODY Le diabète MODY (Maturity Onset Diabetes Diabetes of the Young) s'apparente au diabète de type 2, mais survient de manière beaucoup plus précoce, à la fin de l'adolescence ou chez l'adulte jeune. Il représente 2 à 5% des diabètes de type 2 et se caractérise par une transmission génétique autosomique dominante à forte pénétration (plus de 90%). Le

35 pronostic de cette affection est identique à celui du diabète de type 2 "classique", lié au risque de complications dégénératives. II. Facteurs de risque - Facteurs génétiques : Il existe un facteur génétique indéniable dans la transmission du diabète de type 2, faisant intervenir probablement des mécanismes polygéniques. D'après les études familiales, 30% environ des diabétiques de type 2 ont au moins un parent diabétique dans leur famille. Lorsque les deux parents sont diabétiques de type 2, le risque pour les enfants de développer la pathologie est multiplié par deux comparé au risque encouru si un seul des parents est concerné. Enfin, le risque pour un jumeau homozygote de présenter un diabète de type 2 alors que son jumeau est atteint est de l'ordre de 90%. La partition génétique semble donc jouer un rôle capital, supérieur à celui observé dans le diabète de type 1. En pratique, l'existence d'antécédents familiaux de diabète de type 2 est un facteur de risque primordial. - Rôle de l'obésité : Près de 90% des sujets diabétiques de type 2 présentent ou ont présenté un excès pondéral. L'obésité est un facteur de risque évident de développement du diabète de type 2. Ainsi, on considère qu'une obésité modérée multiplie le risque d'apparition d'un diabète de type 2 par un facteur 2, une obésité moyenne par un facteur 5 et une obésité sévère par un facteur 10. Le type de l'obésité, caractérisé par le mode de répartition des masses adipeuses, doit être également considéré de manière attentive. En effet, c'est la répartition des graisses de type androïde, c'est à dire au niveau abdominal et périviscéral, qui semble délétère sur le plan métabolique. A l'opposé, l'obésité gynoïde (répartition des graisses à la partie inférieure du corps) aurait un effet protecteur vis à vis de ces complications métaboliques. Dans tous les cas, il est certain que les facteurs environementaux favorisant la constitution d'un surpoids (sédentarité, alimentation hypercalorique ou hyperlipidique) jouent un rôle majeur dans la genèse du diabète de type 2. - Antécédent personnel d'hyperglycémie transitoire : La notion d'une hyperglycémie ou d'un diabète vrai survenue de façon transitoire à l'occasion de circonstances favorisantes peut également être considérée comme un facteur de risque de développer ultérieurement un diabète de type 2. Parmi ces situations révélatrices, citons par exemple une grossesse (diabète gestationnel), une corticothérapie, une intervention chirurgicale. - Enfants de poids de naissance supérieur à 4 kg : Les femmes ayant mis au jour un ou plusieurs enfants de poids de naissance supérieur à 4 kg présentent un risque accru de développement ultérieur d'un diabète de type MECANISMES PHYSIOLOGIQUES : I. Le phénomène d'insulinorésistance

36 Il se traduit par une diminution de la sensibilité à l'insuline qui s'exerce au niveau périphérique, mais également hépatique. - Insulinorésistance périphérique : Elle existe constamment au cours du diabète de type 2. L'action de l'insuline sur les tissus périphériques, en particulier le muscle, succède à la liaison de l'insuline à la membrane cellulaire par l'intermédiaire d'un récepteur spécifique. La résistance à l'insuline combine deux types d'anomalies : - anomalie de la liaison de l'insuline à son récepteur qui correspond à une diminution du nombre des récepteurs sans modification de leur affinité. - anomalie de la transmission post-récepteur : défaut de l'activité du transport transmembranaire du glucose en réponse à la liaison insuline/récepteur. L'insulinorésistance périphérique induit un déficit de captation du glucose par les tissus insulino-dépendants et tient donc un rôle important dans le développement de l'hyperglycémie post-prandiale. La correction de l'hyperglycémie permet d'améliorer, au moins partiellement cette situation d'insulinorésistance, ce qui signifie que l'hyperglycémie en elle-même accentue l'insulinorésistance. - Insulinorésistance hépatique : Liée à une diminution du nombre de récepteurs à l'insuline sur les hépatocytes, elle est responsable d'une augmentation de la production hépatique de glucose (ou néoglucogenèse) à l'état basal. Celle ci est accentuée du fait de cette insulinorésistance, mais également en raison d'une sécrétion inadaptée de glucagon. L'hyperglycémie n'exerce donc pas d'effet suppresseur sur la néoglucogenèse. La production hépatique de glucose joue un rôle primordial dans la détermination de la glycémie à jeun. Le niveau d'insulinorésistance est corrélé de manière très satisfaisante à la surface de graisse périviscérale et abdominale. En pratique clinique, la quantification du caractère androïde par des mesures anthropométriques simples (tour de taille, rapport tour de taille / tour de hanches) fournit une évaluation indirecte, mais fiable, du niveau d'insulinorésistance. II. Anomalies de l'insulinosécrétion - Anomalies cinétiques et quantitatives : Le glucose stimule la sécrétion d'insuline par un effet direct sur la cellule bêta pancréatique. La réponse insulinique à une stimulation glucosée intraveineuse s'effectue en deux phases : - une phase immédiate appelée pic précoce d'insulinosécrétion dans les premières minutes suivant le stimulus - une phase secondaire d'insulinosécrétion qui dure 60 à 120 minutes Au cours du diabète de type 2, le pic précoce est altéré très précocement. Par ailleurs, la réponse tardive et l'insulinémie qui en résulte restent dans tous les cas insuffisantes par rapport à l'hyperglycémie contemporaine. En effet, la capacité sécrétoire maximale de la cellule bêta est toujours insuffisante en réponse à des stimuli glucidiques ou autre (Arginine par exemple). D'autre part, dans le diabète de type 2, il existe de façon constante une hyperglucagonémie relative (inappropriée dans le contexte d'hyperglycémie) qui participe à l'entretien de l'hyperglycémie.

37 - Anomalies qualitatives : La maturation de l'insuline s'effectue dans la cellule bêta pancréatique à partir d'une prohormone nommée proinsuline. Celle ci subit plusieurs scissions enzymatiques aboutissant à la sécrétion d'une molécule d'insuline mature et d'une molécule de peptide C. Chez le sujet normoglycémique, l'insuline mature représente plus de 95% de l'ensemble des produits insuliniques et les précurseurs (proinsuline et molécules intermédiaires) moins de 5%. Il existe chez tous les patients diabétique de type 2 des anomalies de la maturation de l'insuline ayant deux conséquences principales : - la diminution proportionnelle de la quantité d'insuline mature, biologiquement active sécrétée (< 85%) - l'augmentation quantitative et proportionnelle de la sécrétion des précurseurs insuliniques (> 15%) Le diabétique de type 2 présente donc de façon constante une insulinopénie relative qui participe au développement de l'hyperglycémie. 3. DIAGNOSTIC : I. Circonstances du diagnostic : - Découverte fortuite : Compte tenu du caractère asymptomatique, le diagnostic est souvent porté à l'occasion d'un examen de santé pratiqué à titre systématique (recherche de glycosurie dans le cadre de la médecine du travail, glycémie systématique ou chez un sujet à risque). - Hypoglycémies réactionnelles : L'insulinosécrétion retardée et inadéquate par rapport au stimulus glucidique peut favoriser l'apparition d'hypoglycémies réactionnelles survenant 3 à 4 heures après la prise d'un repas. Ce type d'hypoglycémie survient le plus souvent durant la période d'hyperglycémie modérée ou d'intolérance au glucose. Ces manifestations sont par contre rares lorsque le diabète s'est installé. - Complications : Le diagnostic de diabète de type 2 est souvent porté à l'occasion de complications dégénératives microangiopathiques (rétinopathie, protéinurie, insuffisance rénale) ou macroangiopathiques (HTA, infarctus du myocarde...). Des complications infectieuses récidivantes ou sévères peuvent également révélé l'existence d'un diabète (infections urinaires, génitales, dentaires). A l'inverse, des épisodes cardio-vasculaires ou infectieux aigus sont susceptibles d entraîner des troubles de glycorégulation transitoires qui n'existaient pas auparavant. L'interprétation d'une hyperglycémie concomitante d'un tel épisode aigu peut donc parfois s'avérer difficile. - Symptomatologie clinique : Le diabète de type 2 peut être révélé par des manifestations fonctionnelles et cliniques traduisant l'hyperglycémie : syndrome polyuro-polydypsique, asthénie. L'amaigrissement est plus occasionnel et généralement moins marqué que lors de la découverte d'un diabète de type

38 1, mais dans certains cas, les signes de carence insulinique peuvent être au premier plan, s'accompagnant même d'une cétonurie franche. Cette insulinopénie impose dans tous les cas la mise en route d une insulinothérapie, mais peut s avérer transitoire, en particulier si elle est favorisée par un traitement ou une pathologie associée (vasculaire, infectieuse...), permettant une réévaluation de la stratégie thérapeutique à distance de ce facteur de décompensation. II. Un diagnostic souvent tardif : Pendant de nombreuses années, l'expression clinique du diabète de type 2 est le plus souvent frustre, voire inexistante, ce qui explique que le diagnostic soit fréquemment porté après des années d'évolution à l'occasion d'un événement intercurrent. Ceci justifie une vigilance particulière concernant le dépistage d'une éventuelle hyperglycémie chez les sujets présentant les facteurs de risque que nous avons précédemment décrits. D'autre part, l'existence d'une hyperglycémie modérée à jeun ou une intolérance au glucose doit être considérée de manière très attentive. En effet, les sujets présentant ce type d'anomalie glycémique ont un risque majeur d'évolution vers un diabète de type 2 avéré dans les années à venir (risque de conversion en diabète vrai de l'ordre de 50%). De plus, comme nous l'avons vu, le risque cardio-vasculaire est accentué dès ce stade de diminution de la tolérance glucidique et motive donc une prise en charge efficace. III. Moyens diagnostiques : Ils sont détaillés, ainsi que les critères diagnostiques dans le chapitre "classification du diabète". 4. DEPISTAGE ET PREVENTION I. Dépistage individuel : Un dépistage individuel doit être pratiqué chez les sujets présentant des facteurs de risque pour le développement d'un diabète de type 2 : - Antécédents familiaux de diabète de type 2 - Surpoids, a fortiori de type androïde - Enfants de poids de naissance > 4 kg (FDR pour la mère) - Notion d'hyperglycémie transitoire antérieure Concernant ce dernier point, l'existence de malformations cardiaques foetales ou de mort foetale in utero doit faire suspecter chez la mère un diabète gestationnel passé inaperçu. Le dépistage doit reposer sur une mesure glycémique à jeun (veineuse ou capillaire). Dans les situations d'hyperglycémie modérée à jeun, le bilan peut être complété par une mesure postprandiale (ou HGPO). Ce dépistage doit être réalisé tous les ans ou tous les deux ans chez les sujets à risque, de façon systématique.

39 II. Prévention à l'échelon individuel : Chez l'individu à risque, la prévention repose sur des mesures hygiénodiététiques permettant de contrôler et d'améliorer les facteurs de risque de diabète de type 2 modifiables : le SURPOIDS et la SEDENTARITÉ. Les principaux conseils sont les suivants : - Limiter et contrôler la ration calorique - Eviter les sucres rapides et limiter la consommation de graisses, principalement d'origine animale. - Pratique régulière d'une activité physique - Limiter la consommation d'alcool Il convient également de surveiller l'apparition d'une hyperglycémie en cas de grossesse, de traitement hyperglycémiant ou de pathologie intercurrente. III. Dépistage de masse : Celui ci est réalisé dans le cadre de la médecine scolaire et de la médecine du travail par recherche systématique d'une glycosurie à la bandelette. Compte tenu du seuil rénal d'élimination du glucose (correspondant à une glycémie de 1,80 g/l), la présence d'une glycosurie traduit souvent une hyperglycémie déjà marquée. La réalisation d'une glycémie capillaire permettrait sans aucun doute de dépister de manière plus précoce et plus précise la présence d'un trouble de la glycorégulation. Cependant, pour des raisons de coût, ce mode de dépistage n'est pas employé de manière courante. Il constitue par contre un moyen de dépistage très utile au cabinet du médecin généraliste ou spécialiste. IV. Prévention à l'échelon de masses, de populations : A l échelle de populations, la prévention du diabète de type 2 s'apparente à la prévention de l'obésité. Seule la mise en place de programmes nationaux d'information et d'éducation hygiéno-diététiques, adressés aux adultes, mais surtout aux enfants, peut permettre de modifier les habitudes de vie de nos civilisations industrialisées (alimentation hypercalorique et hyperlipidique, sédentarité). La réalisation et l'impact de ces mesures restent pour l'instant limités. Tout médecin, quelque soit son orientation, doit participer à cette action préventive d'information.

40 V. TRAITEMENT DU DIABETE de TYPE 2 Les objectifs généraux du traitement sont d'obtenir une normoglycémie. Le traitement vise en outre à réduire l'obésité et la sédentarité mais aussi à prendre en charge l'ensemble des facteurs de risque de l'athérosclérose qui sont souvent associés au diabète. Les objectifs visent également à aider le patient à prendre conscience de sa maladie et à adopter une attitude active vis à vis de celle ci et de sa prise en charge. Pour cela, c'est une modification à long terme des habitudes de vie en particulier sur le plan alimentaire et de l'activité physique qu'il faudra obtenir. 1. Les moyens du traitement I. Surveillance de l'équilibre glycémique A. Autosurveillance glycémique 1. Matériels et méthodes (cf chapitre diabète de type 1) 2. Indications La glycémie à jeun reflète essentiellement la production hépatique de glucose, tandis que la glycémie post prandiale est plustôt sous la dépendance de l'utilisation périphérique du glucose. Les mécanismes de l'hyperglycémie à ces différentes périodes de la journée sont donc différents. Il est donc utile que le diabétique de type 2 surveille sa glycémie à jeun, avant et 2 heures après les 3 principaux repas, une à trois fois par semaine. Les renseignements obtenus sont consignés sur un carnet de surveillance sur lequel peuvent être reportés également d'autres paramètres : variation de l'alimentation, activité physique, surveillance de la tention artérielle et du poids. Il s'agit ainsi d'un véritable carnet de santé. La pratique de l'autosurveillance glycémique dans le diabète de type 2 permet une perception directe de la maladie par le patient qui est confronté aux valeurs de sa glycémie. Cette prise de conscience de la maladie a apporté un changement radical dans la participation du patient au traitement et dans la prise en charge de sa maladie. B. Autres moyens de surveillance La glycosurie : Cette technique de surveillance a été supplantée par l'avènement de l'autosurveillance glycémique. En effet la glycosurie n'apparaît que lorsque la glycémie dépasse le seuil rénal du glucose, habituellement voisin de 1,8 g/l, mais parfois nettement supérieur en particulier chez le sujet âgé et l'insuffisant rénal. La cétonurie La surveillance de la cétonurie est utile dans les périodes de déséquilibre du diabète, permettant de dépister un passage à l'insulino-dépendance ou une insulino-dépendance transitoire qui se traduira par l'association : forte hyperglycémie et forte cétonurie. Par contre

41 l'amaigrissement secondaire à la restriction calorique va entraîner une amélioration de la glycémie et parfois l'apparition d'une cétonurie modérée. Les protéines glyquées : Le dosage de l'hémoglobine glyquée (HbA1c) donne des renseignements sur l'équilibre glycémique des deux mois précédant le prélèvement, celui de la fructosamine renseigne sur l'équilibre des 15 jours précédants. Ces paramètres dosés lors des consultations, permettent de complèter les données de l'autosurveillance glycémique. II. Diététique A. Buts 80% des diabétiques de type 2 sont obèses. Dans ces conditions, la diététique, en permettant d'obtenir un amaigrissement, représente la base du traitement. Le tableau 2 figure les valeurs de "poids idéal" retenu par la Metropolitan Life Insurance Company. L'obtention d'un amaigrissement est souvent difficile, mais indispensable, et peut suffire à normaliser les glycémies au début du diabète. B. Moyens L'obtention d'un amaigrissement passe par une modification des habitudes alimentaires, qui doivent être évaluées au départ grâce à une enquête alimentaire. L'enquête alimentaire Elle permet de préciser le niveau calorique, sans oublier les calories alcool, le nombre de repas pris par jour, et la répartition entre les différents nutriments. Réduction de l'apport calorique L'objectif est d'obtenir une perte pondérale de 1 à 4 kg par mois. L'apport calorique est habituellement réduit de 20 à 30% par rapport aux données de l'enquête alimentaire. Néanmoins un régime franchement hypocalorique est incompatible avec une vie socioprofessionnelle et familiale normale, et dans ces conditions il est rare chez les diabétiques que l'on prescrive un régime à moins de 1600 calories chez la femme et de 1800 calories chez l'homme. Bien entendu le niveau calorique sera adapté au rythme de la perte de poids et à la tolérance. Répartition des prises alimentaires L'apport calorique doit être réparti au moins en 3 prises par jour, la prise du petit déjeuner étant tout à fait indispensable, et, en fait, souvent absente chez l'obèse. Le fractionnement de l'alimentation en cinq prises (3 repas principaux et 2 collations) est souvent intéressant. Les repas et les collations doivent être mixtes, l'association au glucides de protides et de lipides rendant le repas moins hyperglycémiant. Répartition entre les différents nutriments Elle doit s'approcher de la répartition normale : 50% de glucides, 35% de lipides et 15% de protides.

42 La ration glucidique de sécurité à maintenir est d'au moins 100g de glucides par jour. La ration protidique minimale est de 0,7g/Kg/jour. - Les glucides Les sucres d'absorption rapide sont exclus, d'une part du fait de leur caractère hyperglycémiant, mais également parce qu'ils apportent une quantité non négligeable de calories sous un faible volume. La consommation de fruits est autorisée mais limitée. Les fruits représentent 5% de la ration glucidique, le lait 5%, et les sucres lents 90% (notion d'équivalents glucidiques et d'index glycémiques : cf chapitre diabète insulino-dépendant). - Les lipides La consommation d'acides gras polyinsaturés et monoinsaturés est favorisée par rapport à celle des acides gras saturés. - Les boissons alcoolisées Elles sont réduites du fait de l'apport calorique important qu'elles représentent. Elles ne devraient pas dépasser un verre de vin par repas. - Les fibres alimentaires Leur consommation a un double intérêt. D'une part elles réduisent la flèche hyperglycémique post prandiale, d'autre part elles permettent de lutter contre la constipation induite par un régime hypocalorique. - Les édulcorants La consommation d'édulcorants non caloriques (aspartam) est autorisée. - Les produits allégés De très nombreux produits allégés en glucides (contenant des édulcorants), mais aussi en lipides sont à l'heure actuelle sur le marché et peuvent être intéressants dans le cadre du régime d'un diabétique non insulino-dépendant. - L'adaptation de la prise alimentaire Chez le diabétique de type 2 elle peut se faire à l'aide d'un outil informatique ("NUTRI- EXPERT") permettant une surveillance, analogue à l'autosurveillance glycémique, et est particulièrement intéressante. C. Résultats L'obtention d'un amaigrissement, même modeste (- 4 kg) permet d'obtenir une amélioration voire une normalisation totale des glycémies dans certains cas. En fait, la meilleure efficacité du traitement diététique est obtenue alors que les troubles de la glycorégulation ne sont pas trop anciens. Quand le diabète est installé depuis de nombreuses années il est plus difficile d'obtenir une efficacité importante. L'autosurveillance glycémique permet au patient d'évaluer l'efficacité des efforts diététiques qu'il entreprend et de juger de sa propre tolérence sur le plan glycémique vis à vis de certains aliments.

43 III. Activité physique En facilitant l'utilisation du glucose et en augmentant la sensibilité à l'insuline endogène, l'activité physique participe au contrôle de la glycémie chez le diabétique de type 2. Elle améliore aussi la dyslipémie en augmentant les HDL et en diminuant les triglycérides. Elle entretient l'appareil ostéoarticulaire et permet le maintien d'une masse musculaire satifaisante, et contribue à l'hygiène de vie générale. L'exercice physique doit être régulier, adapté, prescrit après une évaluation cardiovasculaire et représenter une certaine détente pour le patient. IV. Hypoglycémiants oraux Il y a 5 types d'agents hypoglycémiants oraux : les sulfonylurées (ou sulfamides), les glinides, les biguanides, les thiazolidinediones et les inhibiteurs des alphaglucosidases. L'action hypoglycémiante de ces 5 classes de médicaments est bien établie, leur mécanismes d'action est différent. A. Les sulfamides hypoglycémiants (voir tableau 3) 1. Mécanismes d'action : Les sulfamides hypoglycémiants agissent principalement en stimulant la sécrétion d'insuline par les cellules ß des ilôts de Langerhans. Ils augmentent la sensibilité de ces cellules au stimulus glucose. Cette action est d'autant plus importante que l'on se situe au niveau d'hyperglycémie modéré. - Effet sur la libération d'insuline : Les sulfonylurées se lient à un récepteur spécifique présent sur la membrane des cellules ß. Ils régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canaux potassiques ce qui entraine une dépolarisation de la membrane et l'entrée de calcium dans les cellules ß. L'augmentation de la concentration en calcium intracellulaire stimule la libération d'insuline par exocytose. 2. Principaux sulfamides hypoglycémiants utilisés en thérapeutique Le tableau 3 résume la liste des principaux sulfamides classiques et leur posologie, auquel il faut ajouter actuellement 2 autres spécialités : OZIDIA et AMAREL. La demi vie biologique des sulfamides est très différente d'un produit à l'autre. On distingue les sulfamides hypoglycémiants de demi vie courte, inférieure à 6 heures (Dolipol, Glutril, Glibénèse et Daonil), les plus utilisés actuellement, des sulfamides hypoglycémiants de demi vie longue, supérieure à 24 heures (Glucidoral, Diabinèse) de moins en moins utilisés. Les métabolites du glibenclamide (Daonil) restent actifs et leur demi vie est supérieure à 12h. La demi vie du Diamicron est intermédiaire (12h). Depuis 1997 nous disposons de deux autres produits : - OZIDIA qui est une nouvelle forme galénique du Glipizide. Administré sous forme de comprimé osmotique, le produit actif est libéré du comprimé sur 24 heures. Une seule prise quotidienne est suffisante. Sa prescription n'est pas autorisée après 65 ans.

44 - AMAREL, autre sulfonylurée, se liant à une protéine membranaire au niveau des cellules ß, différent du "recepteur classique" des sulfamides. Son mécanisme d'action est identique. Une seule prise quotidienne est préconisée actuellement. 3. Indications - contres-indications - effets secondaires : Les sulfamides hypoglycémiants sont utilisés chez les diabétiques de type 2 sans surpoids, et après échec des mesures hygiénodiététiques. Ils sont contre indiqués chez les patients en insuffisance rénale, et chez les sujets présentant un risque d'hypoglycémie important (cirrhose hépatique, alcoolisme, intervention chirurgicale) ainsi que chez les sujets âgés de plus de 75 ans. Les effets secondaires sont résumés dans le tableau 4. B. Les biguanides (voir tableau 5) 1. Mécanisme d'action : Les biguanides ne stimulent pas l'insulinosécrétion. Ils agissent en diminuant la production hépatique de glucose en agissanr sur la néoglucogenèse. L'hypothèse d'une action des biguanides sur l'augmentation de la sensibilité périphérique (muscles, tissu adipeux) à l'insuline est actuellement discutée. 2. Principaux biguanides utilisés en thérapeutique : Seule la Metformine et ses dérivés sont actuellement disponibles en France : Glucophage 850 ou 1000, Stagid ou Glucinan. 3. Indications - contre-indications - effets secondaires Les biguanides sont indiqués chez les patients diabétiques de type 2 de BMI > 28 kg/m2 après échec des mesures hygiénodiététiques. Leur efficacité sur l'équilibre glycémique est très variable d'un sujet à l'autre et doit être évaluée par autosurveillance glycémique. Les effets secondaires sont principalement d'ordre digestif (nausée, vomissement, diarrhée) et sont en général transitoires. L'acidose lactique, complication redoutable est rare avec la Metformine, mais peut survenir dans certaines situations qui contre-indiquent l'usage des biguanides : insuffisance rénale, atteinte hépatique sévère, pathologie cachectisante, sujet âgé. C. Inhibiteur des alphaglucosidases (Acarbose) Cette classe thérapeutique est disponible depuis 1995 en France. 1. Mécanisme d'action Leur action est purement locale au niveau du tube digestif, la molécule n'étant pas absorbée. L'Acarbose en se liant aux enzymes (alphaglucosidases) qui interviennent dans la dégradation des glucides complexes empèche leur action et ralentit ainsi la digestion et l'absorption des glucides y compris des dissacharides comme le saccharose. Seule la cinétique d'absorption des monosaccharides n'est pas modifiée.

45 L'Acarbose va donc modifier l'index glycémique des aliments et diminuer la glycémie post prandiale. 2. Principaux inhibiteurs des alphaglucosidases utilisés en thérapeutique Actuellement sont commercialisées, l'acarbose sous le nom commercial de GLUCOR et le Miglitol. Glucor existe en 2 dosages : 50 et 100 mg. Les prises doivent être préprandiales, avant les 3 principaux repas. 3. Indications - contre-indications - effets secondaires Le Glucor est indiqué lorsque la glycémie post prandiale est élevée et poura être prescrit en monothérapie chez les patients diabétiques de type 2 dont la glycémie à jeun n'est pas très élevée (< 1,80 g/l). Par ailleur Glucor peut être utilisé en association avec les autres traitements hypoglycémiants y compris l'insuline. Si un patient est traité par l'association Glucor et insuline ou sulfamide, il doit être informé qu'en cas d'hypoglycémie, il doit absorber un glucide simple : glucose ou fructose et non du saccharose dont l'absorption est ralentie par le Glucor. Il n'y a pas de contre-indication formelle, en particulier liée à l'âge ou à une insuffisance hépathique ou rénale, la molécule n'étant pas absorbée. Les effets indésirables sont avant tout digestifs : ballonnement, flatulence et liés à la fermentation des glucides qui sont absorbés plus tardivement et dans des zones plus distales du tube digestif. D. Les glinides : Cette classe thérapeutique est utilisée en France depuis Mécanisme d'action Ce sont des agents insulino-sécrétagogues. Ils stimulent l'insulino-sécrétion en agissant sur le canal potassique ATP-dépendant, mais leur site de liaison sur la cellule béta est différent de celui des sulfamides.ils stimulent le pic précoce d'insulino-sécrétion et semblent avoir une action préférentielle sur la glycémie post-prandiale, permettant de mieux la contrôler tout en diminuant le risque d'hypoglycémies post-prandiales tardives. 2. Principaux glinides utilisés en thérapeutique : Le Répaglinide (Novonorm) est la première molécule de cette famille utilisée en France. Le Natéglinide (Starlix) devrait être commercialiséprochainement. 3. Indications - contre-indications - effets secondaires : Le répaglinide est éliminé par voie biliaire et est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique ou chez le patient de + de 75 ans. Sa prescription est possible, en théorie, en cas

46 d'insuffisance rénale, même sévère. Les effets secondaires pouvant être observés sont les hypoglycémies et les troubles digestifs. Il n'y a pas lieu de l'associer aux Sulfamides. 4. L'insuline L'insuline représente un outil thérapeutique utile dans certaines circonstances chez le diabétique (voir indication chapitres suivants). Les informations générales concernant les différents types d'insulines sont données dans le chapitre concernant le diabète de type 1. V. Education "L éducation" du patient diabétique est reconnue à l'heure actuelle comme un moyen de traitement indispensable. Il faut distinguer d'une part l'enseignement technique (apprentissage des techniques d'autosurveillance, d'injection...), qui peut se pratiquer dans toutes les structures de soins consacrées à la diabétologie, et d'autre part un système d'éducation au sens plus large qui consiste non seulement à apporter un savoir technique, mais également à donner au patient l'information nécessaire pour leur permettre d'adapter leur traitement de façon autonome et de trouver des solutions propres à leur type de diabète et à leur mode de vie. Ce type d'enseignement est effectué dans des structures hospitalières hautement spécialisées. VI. Traitement des facteurs de risque associés : Le diabète de type 2 est fréquemment associé à l'hypertension artérielle, qui va potentialiser l'évolution des complications micro et macro-angiopathiques, ainsi qu'aux dyslipidémies qui vont également favoriser le développement des complications macroangiopathiques. Il convient donc d'être particulièrement exigeant quant au contrôle strict de ces facteurs de risque associés (voir chapitre spécifique). 2. Autocontrôle L'autocontrôle, c'est la prise en charge active de la maladie par le patient lui-même, qui adaptera les différents moyens de son traitement aux résultats obtenus par l'auto-serveillance. Cet autocontrôle passe par une prise de conscience de la maladie et un savoir-faire qu'il peut acquérir grâce à l'éducation et grâce à sa propre expérience. Grâce à l'auto-surveillance glycémique, le patient pourra juger par lui-même de l'efficacité ou de l'effet délétère des modifications de son alimentation, de l'effet de l'activité physique et des hypoglycémiants oraux. L'adaptation du traitement devra procéder par étapes pour pouvoir évaluer à chaque fois l'efficacité de l'adaptation d'un des moyens du traitement indépendamment des autres. 3. Indications : Recommandations pour adapter le traitement dans le diabète de type II (DNID) : I. Les objectifs

47 Ils sont à adapter à chaque patient mais les règles suivantes peuvent servir de référence. Ces règles sont basées sur les Recommandations de l'anaes (Agence Nationale d'accréditation et d'evaluation en Santé). Le diabète de type 2 est une maladie évolutive qui va généralement nécessiter au fil des années une escalade thérapeutique. Le régime et l'activité physique sont indispensables à toutes les étapes de la stratégie thérapeutique. Les objectifs glycémiques se traduisent en objectifs d'l'hémoglobine glyquée (HbA1c): Elle est effectuée tous les 3 mois par méthode de référence (HPLC) : normale du laboratoire : 4 à 6%. L'objectif optimal à atteindre est une valeur < 6,5 % Si HbA1C < ou = à 6,5%, il n'y a pas lieu de modifier le traitement (sauf effet secondaire). Si HbA1C entre 6,6 et 8% sur 2 contrôles successifs, une modification peut être envisagée: Si HbA1C > à 8% sur 2 contrôles successifs, une modification du traitement est recommandée II. Les moyens A. Le régime alimentaire et l'activité physique Conditions indispensables d'efficacité quel que soit le traitement : à rediscuter à chaque consultation. Ils peuvent suffir pour obtenir une HbA1c < 6,5 %. B. Deuxième étape : monothérapie orale : Si l' HbA1C est > à 6,5% sur 2 contrôles successifs effectués à 3-4 mois d'intervalle, il est recommandé de prescrire une monothérapie orale : - si BMI 28 et fonction rénale normale : metformine - si BMI 28 : metformine, sulfamides, glinides, inhibiteurs des alpha-glucosidases C. Troisième étape : bithérapie orale : En cas d'échec de la monothérapie orale initiale, on prescrit une bithérapie : metformine + sulfamide metformine + glinide sulfamide + inhibiteur des alpha-glucosidases D. La mise à l'insuline du diabète de type II : 1. Indications : Echec d'une bithérapie par antidiabétiques oraux à dose maximale : HbA1C > à 8%, sur 2 contrôles successifs. L'indication de l'insuline est d'autant plus évidente que cet échec survient : Chez un patient réalisant une auto-surveillance glycémique > ou = à 6 contrôles par semaine, le régime alimentaire et l'activité physique prescrite.

48 Chez un patient ayant présenté une complication sévère sur le plan microangiopathique et macroangiopathique. Diabète du sujet âgé > à 70 ans chez qui les antidiabétiques oraux sont contre-indiqués. Grossesse Insulinothérapie transitoire (Voir chapitre D) 2. Mode d'emploi : Commencer par la modalité simplifiée dite Bed-Time, 1 piqûre au coucher d'insuline NPH (Umuline NPH, Insuman NPH, Insulatard NPH) à une dose faible (6 ou 8 unités au départ du traitement, à adapter ensuite) qui normalise la glycémie capillaire du réveil entre 0,70 et 1,40g/l. En continuant le + souvent le traitement oral hypoglycémiant Ultérieurement, passer à 2 ou 3 injections quotidiennes si les résultats sont insuffisants. 3. Inconvénients Réticence (initiale) des patients Nécessité d'une éducation spécialisée Prise de poids fréquente (mais non constante). 4. Résumé de conduite à tenir : 10 règles simples 1. Définir un objectif glycémique avec l'hba1c pour le patient. 2. Ne pas changer un traitement qui marche c'est-à-dire le traitement, quel qu'il soit, qui obtient cet objectif d'hba1c. 3. Adapter le traitement si l'objectif n'est pas atteint. 4. Le rappel du régime alimentaire et sur l'activité physique sont un prérequis avant toute modification du traitement médicamenteux. 5. Préférer une monothérapie quel que soit le choix initial (pas de règle impérative à cet égard): - Glucophage 850 par jour si BMI 28 - Sulfamides à doses progressivement croissantes, sans dépasser la dose maximale autorisée. - 3 Glucor 100 par jour (surtout si glycémie à jeûn < à 1,80 g/l) 6. Se rappeler pour le choix des comprimés que : - Les sulfamides font baisser surtout la glycémie à jeûn - Le Glucor fait baisser la glycémie post-prandiale - Le Glucophage est intéressant en cas d'obésité.

49 7. Associer secondairement les classes thérapeutiques, en cas de résultat insuffisant. Les associations suivantes peuvent être proposées dans l'ordre d'efficacité décroissante (mais il y a une grande variabilité de réponses individuelles) : - Sulfamides + Metfomine - Sulfamides + Inhibiteurs des alpha-glucosidases - Metformine + Inhibiteurs des alpha-glucosidases 8. Eviter, sauf cas particulier, la triple association Sulfamides - Metformine - Glucor 9. Passer à l'insuline si le traitement oral dit maximal (Sulfamides + Metformine) ne permet pas d'obtenir l'objectif d'hba1c. 10. Commencer l'insuline par la modalité simplifiée dite Bed-Time : 1 piqûre au coucher. 5. INSULINOTHERAPIE TRANSITOIRE : En milieu hospitalier, tout diabétique de type 2 hospitalisé pour une pathologie intercurrente sévère, doit faire l'objet d'une surveillance glycémique régulière et en cas de stress infectieux, traumatique ou chirurgical important, la mise en route d'une insulinothérapie transitoire, de quelques semaines, est la garantie la plus sûre pour prévenir une décompensation acidocétosique et contrôler la pathologie intercurrente. I. But de l'insulinothérapie transitoire Il est d'assurer une insulinisation continue, un contrôle glycémique proche de la normale, le confort du patient, dans le but de favoriser une meilleure réaction au stress, une meilleure défense contre des complications infectieuses et une bonne cicatrisation. II. Indications Il s'agit de tout diabétique non traité par insuline, en situation parfois de stress important, de type infectieux, chronique ou aigü, traumatique ou chirurgical, d'hyper-alimentation, ou tout simplement en hyperglycémie sévère, la glycémie étant retrouvée à plusieurs reprises supérieure à 2 g/l. III. Comment débuter une insulinothérapie Les conditions de réalisation de l'insulinothérapie décrites ici excluent le traitement des urgences métaboliques qui seront abordées par la suite (et les patients en insuffisance rénale sévère avec créatininémie supérieure à 200 µmol/l, en insuffisance coronarienne évolutive qui justifient un protocole thérapeutique adapté). La mise en route d'une insulinothérapie nécessite au préalable :

50 Une surveillance régulière de l'équilibre glycémique au moyen d'un lecteur de glycémie, au lit du patient, qui sera réalisée de manière systématique, avant les 3 principaux repas et avant le coucher, soit 4 contrôles quotidiens auxquels on pourra associer des contrôles supplémentaires en post-prandial en fonction des circonstances particulières. Cette surveillance doit être notée sur une feuille de surveillance. Il faut prévoir une alimentation répartie en 6 prises : 3 repas principaux + 3 collations (en milieu de matinée, en milieu d'après-midi et au coucher), chacune des prises alimentaires devant comprendre une ration glucidique. A. Schéma d'insulinothérapie : S'il s'agit d'un patient présentant une pathologie intercurrente, ne mettant pas en jeu les grandes fonctions vitales, ou devant faire l'objet d'une petite chirurgie, on utilisera un schéma asssociant 2 ou 3 injections quotidiennes d'insuline d'action intermédiaire ± 3 injections d'insuline rapide ou d'un analogue de l'insuline rapide. Chez les patients présentant une pathologie infectieuse ou vasculaire grave, ou devant faire l'objet d'une grosse intervention chirurgicale, une alternative à ce type de schéma peut être la mise en place d'une injection sous cutanée continue à l'aide d'une pompe portable. Les 3 injections sous cutanées quotidiennes consisteront en : - le matin : NPH ± Insuline rapide (Actrapid ou Umuline rapide) - à midi : Insuline rapide - le soir : NPH ± Insuline rapide ou : - le matin : NPH + Analogue de l'insuline rapide (Humalog, Novorapid) - à midi : NPH + Analogue de l'insuline rapide (Humalog, Novorapid) - le soir : NPH + Analogue de l'insuline rapide (Humalog, Novorapid) Dans le cas de la pompe à insuline, seules seront utilisées la Vélosuline ou l'humalog administrées en continu (débit de base) avec injection d'un bolus avant les 3 principaux repas. B. Doses d'insuline par jour : Les doses proposées permettent de débuter l'insulinothérapie chez un patient diabétique, jusque là non traité par insuline. Il s'agit de doses minimales qui devront être adaptées en fonction de la surveillance glycémique. Pour déterminer ces doses, il faut tenir compte de l'âge, du poids et de l'importance de la pathologie intercurrente qui motive la mise en route de l'insulinothérapie. a - Il s'agit d'un sujet jeune, non obèse (maximum 70 kg pour 1m70) : 18U par jour seront réparties en 3 injections, soit 12U le matin et 6U le soir de NPH ou en 3 injections soit 8U de NPH le matin, 4U d'insuline rapide à midi et 6U de NPH le soir. b - Il s'agit d'un sujet jeune et obèse. La dose quotidienne doit être de l'ordre de 30U par jour soit 20U de NPH le matin et 10U de NPH le soir, si le schéma consiste en 2 injections quotidiennes et 12U le matin, 8U à midi et 10U le soir pour un schéma à 3 injections quotidiennes.

51 c - Il s'agit d'un sujet âgé, de plus de 65 ans. L'insulinothérapie pourra être débutée sous forme d'une seule injection d'insuline d'action intermédiaire, la dose de départ sera de 10U s'il s'agit d'un sujet non obèse et de 16U s'il s'agit d'un sujet obèse. d - S'il existe un gros problème infectieux ou traumatique, on peut augmenter de 2U d'emblée chaque dose d'insuline proposée. C. Schéma d'adaptation des doses d'insuline : a - Il faut améliorer dans un premier temps l'équilibre glycémique du jour, c'est-à-dire les glycémies contrôlées avant les repas du midi et du soir. Si ces glycémies sont supérieures à 1,80 g/l, on augmentera la dose d'insuline du matin de 2U (schéma à 2 injections par jour), soit la dose du matin ou du midi de 2U (schéma à 3 injections par jour). Il faut éviter de modifier la dose de deux injections d'insuline le même jour. b - On améliorera ensuite l'équilibre de la nuit, contrôlé avant le coucher, vers 22H, et au réveil avant le petit déjeûner. Si la glycémie est > à 1,80 g/l; on augmentera la dose de NPH du soir de 2U. Dans le doute, il ne faut pas hésiter à réaliser un contrôle glycémique supplémentaire en milieu de nuit, pour éliminer une hypoglycémie passant inaperçue. c - S'il existe une hypoglycémie clinique, un contrôle de la glycémie capillaire avec le lecteur de glycémie doit être réalisé, et en cas d'hypoglycémie biologique (glycémie <0,60 g/l), il faut baisser dès le lendemain de 2U la dose d'insuline responsable. Exemple : une hypoglycémie a lieu à 10h du matin, on baisse de 2U l'insuline d'action courte ou l'insuline d'action intermédiaire injectée avant le petit déjeûner, le lendemain. Lorsque le patient doit rester à jeûn (intervention chirurgicale, examen para-clinique) : Le schéma d'insulinothérapie doit être poursuivi, la mise en route de l'insulinothérapie devant avoir lieu si possible 3 jours avant l'intervention chirurgicale. Le matin de cette intervention, ou de l'examen, l'alimentation habituelle sera remplacée par un apport de glucosé à 10% (500cc toutes les 8 heures) et ceci jusqu'à reprise de l'alimentation. La surveillance glycémique par micro-ponction digitale doit être renforcée et pratiquée toutes les deux heures, ce qui permettra d'adapter le débit de glucosé. Exemple : - si la glycémie est inférieure ou égale à 1,20 g/l, le débit de glucosé est multiplié par 2, - si la glycémie est supérieure ou égale à 2,40 g/l, le débit est diminué de moitié. On recontrôle alors 1 heure après la glycémie et si la glycémie qui reste élevée ( à 2,40 g/l), malgré la réduction du débit glucosé, un supplément d'insuline d'action courte (Umuline rapide, Actrapid, Humalog) peut être administré. Lorsque les besoins en insuline préalables sont importants, l'idéal est d'utiliser la voie continue intra-veineuse ou sous-cutanée (pompe externe). D. Quand et comment arrêter cette insulinothérapie? Quand? Lorsque les conditions de mise en route de l'insulinothérapie ont disparu, en particulier lorsque le risque infectieux est passé, la cicatrisation terminée.

52 Comment? L'insulinothérapie peut être arrêtée brutalement avec relai immédiat par les hypoglycémiants oraux. Il faut par contre continuer la surveillance de manière identique pendant plusieurs jours, pour juger des problèmes posés par ce patient diabétique au décours de sa pathologie intercurrente. 6. Insulinothérapie intensive transitoire Chez les patients DNID en échec thérapeutique qui, malgré une bithérapie par antidiabétiques oraux associée ou non à une insulinothérapie, sont en déséquilibre glycémique chronique (glycémie > à 2g/l, HbA1C > à 8%), une insulinothérapie intensive par voie sous cutanée ou intraveineuse continu peut être proposée. Elle est réalisée en milieu spécialisé pendant 5 jours, après avoir vérifié l'absence de contre-indication ophtalmologique (clichés du FO ou angiographie indispensables avant). Son but est de normaliser la glycémie en augmentant les doses d'insuline ; cette normoglycémie permet de lever la glucotoxicité responsable d'une détérioration de l'insulino-sécrétion et d'une aggravation de l'insulinorésistance. Au terme de cette période de normoglycémie, le traitement classique (antidiabétiques oraux +/- insulinothérapie en 1 à 3 injections) retrouve son efficacité. 7. Perspectives Nouvelles approches thérapeutiques : Les classes thérapeutiques actuellement disponibles pour le diabète de type 2 ne permettent pas de régler tous les problèmes, et ne sont pas dénuées d'effets secondaires. Les recherches s'orientent vers de nouvelles molécules avec l'objectif d'allier efficacité et sécurité. Ces produits, qui ne sont pas encore sur le marché, peuvent être classés en fonction de leur mode d'action. I. Molécules agissant sur l'insulino-résistance : Les dérivés de la thiazolidinedione (pioglitazone, rosiglitazone) agissent spécifiquement sur l'insulino-résistance. Ces produits réduisent la glycémie, l'insulinémie et la triglycéridémie, en améliorant la sensibilité à l'insuline surtout au niveau musculaire. Leur mécanisme d'action passe par leur liaison à des récepteurs nucléaires, les PPAR gamma qui permet l'activation de certains gènes impliqués dans le métabolisme des glucides ou des lipides. Parmi les dérivés de la thiazolidinedione, la troglitazone, la pioglitazone et la rosiglitazone ont fait l'objet d'études chez l'homme, confirmant un effet hypoglycémiant modeste, associé à une réduction de l'insulino-résistance et de la triglycéridémie. La troglitazone a du être retirée du marché du fait d'une forte hépato-toxicité ; la pioglitazone et la rosiglitazone devraient être prochainement commercialisées. Ces molécules seront proposées en deuxième intention, après échec des règles hygiéno-diététiques et d'une monothérapie. Ces traitements ne semblent pas avoir de toxicité hépatique majeure, mais la surveillance hépatique est de règle. Les autres seffets secondaires possibles sont une rétention hydro-sodée, une HTA aisi qu'une prise de poids. II. Stimulants de l'insulino-sécrétion :

53 Les alpha-2-bloquants pourraient stimuler l'insulino-sécrétion en agissant sur le canal potassique ATP-dépendant, de façon similaire aux sulfamides. Ces produits n'étant pas dénués d'effets secondaires en particulier sur la pression artérielle, leur utilisation est peu probable. III. Inhibiteurs de la néoglucogénèse : Un effet hypoglycémiant par inhibition de la néoglucogénèse peut être obtenu soit en réduisant le taux d'acides gras libres (AGL), soit en inhibant leur oxydation. L'acipimox, dérivé de l'acide nicotinique, inhibe la lipolyse et la production d'agl, et favorise non seulement l'oxydation du glucose, mais aussi le métabolisme non enzymatique du glucose. Néanmoins, ces effets ne sont obtenus que lors de l'administration aigüe de la drogue, son administration chronique ne permet pas d'obtenir un effet prolongé, et on observe à l'arrêt du traitement un phénomène de rebond, d'augmentation de la lipolyse. Dans ces conditions, son utilisation paraît peu probable. Les inhibiteurs de l'oxydation des AGL diminuent la production de glucose en inhibant à la fois la glycogénolyse et la néoglucogénèse. Les effets secondaires limitent pour l'instant l'espoir d'utiliser ces produits.

54 Tableau 5 - Hypoglycémiants oraux: les biguanides Dénomination internationale Nom commercial Posologie quotidienne Metformine Glucophage 2000 à 3000 mg Structure chimique Quantité de subsances actives par comprimé 500 mg Metformine Glucophage Metformine (chlorophenoxy acétylate de...) retard Glucinan 1700 à 3000 mg 410 à 615 mg Metformine (embonate) Stagid 2100 mg 1,1 Diméthyl-biguanide hydrochloride " " " 850 mg et 1000 MG 205 mg 700 mg Tableau 6 - Hypoglycémiants oraux: les sulfamides Dénomination internationale Nom commercial Glibenclamide Daonil Hémidaonil Euglucan Miglucan Quantité de subsance active par comprimé 5 et 2,5 mg Posologie quotidienne 1,5 à 15 mg Nom chimique N-4[2-(5-Chlor-2-métoxybenzamido)- éthyl]-phényl-sulfonyl-n'-cyclo- Hexylurée Glicazide Diamicron à 240 mg Glipizide Glibenèse 5 2,5 à 15 mg (méthyl-4 phényl sulfony) 1 (per hydrocyclopenta ( C )pyrollyl-2) 3-urée N-4[2-(5-Méthyl-pyrazine-2-carboxy- amido)-éthyl]-benzène-sulfonyl- N'-cyclo-Hexylurée Glibornuride Glutril 25 à 60 mg 10 à 60 mg 1-(2-endo-hydroxy-3-endro-bornyl)-3- (p-tolyl/sulfonyl) urée

55 VI. DIABETES SECONDAIRES AUX PANCRÉATOPATHIES 1. DEFINITION On appelle diabète pancréatique, les diabètes constitutifs à la disparition anatomique partielle ou totale du pancréas. Il en résulte un déficit hormonal multiple (insuline - Glucagon) qui s'associe par ailleurs à un déficit exocrine. 2. ETIOLOGIE Le diabète peut être secondaire à : - une pancréatite chronique calcifiante, - une pancréatectomie partielle ou totale, - un cancer du pancréas, - une hémochromatose, - une mucoviscidose (on retiendra pour mémoire que les pancréatites aigües peuvent être resonsables d'hyperglycémies transitoires). I. Pancréatite chronique calcifiante A. Les étiologies - Alcoolisme C'est la plus fréquente dans les pays développés. Elle représente 94 % des pancréatites chroniques en France. Elle serait responsable de 0,5 à 2 % des diabètes et touche en majorité les hommes (70 et 90 % des cas). - Adénome parathyroïdien et hyperparathyroïdie - Pancréatite chronique familiale C'est une pathologie autosomique dominante, à pénétrance variable qui touche principalement l'enfant avec comme particularité un risque accru de cancer du pancréas. Il a été récemment identifié un gène responsable de cette pathologie. - Lithiase de la voie biliaire principale Touche principalement la femme entre 50 et 60 ans. - Sclérose pancréatique C'est une pathologie qui touche la femme de plus de 60 ans. Au tableau de pancréatite s'associe une fièvre au long cours. - Pancréatite secondaire à une malnutrition C'est une pathologie fréquente des pays en voie de développement. On l'appelle aussi diabète tropical. Elle touche l'adolescent non alcoolique qui souffre de dénutrition majeure

56 avec une prise prédominante de manioc dans l'alimentation. 50 % des sujets présentant une pancréatite développe un diabète. Il n'existe pas d'insulinopénie absolue, en revanche il existe une insulinorésistance relativement imposante. Elle est marquée par la présence d'une neuropathie périphérique précoce. B. Diagnostic La clinique est marquée par des signes de pancréatite chronique. - La douleur qui peut cependant diminuer avec l'ancienneté en évoluant parallèlement à l'aggravation du déficit hormonal exocrine. La douleur est réveillée par l'alcool et les repas. -Les troubles digestifs à type de diarrhée et stéatorrhée entraînant une malabsorption et une carence vitaminique. Le stade ultime est la cachexie résultant du déficit hormonal et exocrine. Les examens paracliniques rechercheront les calcifications pancréatiques sur un ASP de face, en oblique antérieur droit et gauche, éventuellement couplé à une échographie abdominale et une tomodensitométrie. Il est possible de réaliser des explorations plus invasives comme une pancréatographie endoscopique pour réaliser des prélèvements cellulaires. - Le diabète est présent dans 30 % des cas ; il est plus fréquent si les calcifications sont visibles. Son installation est progressive. Le diabète devient rapidement insulino-nécessitant et il est le plus souvent postérieur au diagnostic de pancréatite. L'apparition d'un diabète chez un homme de plus de 40 ans avec antécédents d'intoxication alcoolique et troubles digestifs à type de diarrhée doit entraîner la réalisation d'une exploration morphologique, la recherche de calcifications et une évaluation du risque de pancréatite. C. Les complications Les complications sont surtout marquées par des hypoglycémies sévères liées principalement au déficit absolu en Glucagon et aggravées par une mauvaise correction de la malabsorption et une persistance de l'intoxication éthylique. La décompensation cétosique est classiquement rare en raison du déficit en Glucagon associé. Ce diabète est souvent considéré comme bénin mais on notera la fréquence particulière de l'artériopathie des membres inférieurs et de la polynévrite en raison de facteurs associés (diabète et alcoolisme). On retrouve enfin des risques d'infection sévère classiques liés à la malnutrition et en premier lieu la tuberculose. L'évolution de ces pancréatites chroniques peut se compliquer de l'apparition d'un risque de cancer.

57 II. Diabète et pancréatectomie partielle ou totale Le diabète apparait classiquement après exérèse de plus de 80 % du pancréas. Les pancréatectomies partielles : le risque de diabète sera fonction de la zone ayant été retirée et de l'état du parenchyme restant. Les pancréatectomies totales sont rares, liées à des tumeurs malignes ou des nésidioblastomes. Il existe ici un double déficit hormonal avec surtout un risque d'hypoglycémies sévères et prolongées. Les besoins en insuline sont faibles et classiquement réduits pendant la nuit. 3. Traitement Le traitement dépasse le contrôle de la glycémie et s'associe à : - Une correction du déficit exocrine par une enzymothérapie. - Une supplémentation vitaminique : vitamine D et vitamine A, - Un apport éventuel de bicarbonates sous forme d'eau minérale pour améliorer l'action des enzymes pancréatiques. - L'arrêt de l'alcool +++, - Les vaccinations. Le traitement à visée diabétologique doit améliorer l'équilibre glycémique tout en limitant les risques d'hypoglycémies. L'insulinothérapie sera proposée en fonction : - De l'ancienneté du diabète et de la pancréatite - De l'adhésion du patient au traitement - De la présence du sevrage alcoolique - De l'état nutritionnel du patient - De la présence de complications chroniques. L'insulinothérapie sera basée sur la réalisation de multiinjections à faibles doses associées à une autosurveillance glycémique avec une alimentation fractionnée en 5 à 6 prises pour réduire le risque d'hypoglycémies.

58 VII. COMPLICATIONS METABOLIQUES AIGUES DU DIABÈTE Tout diabétique peut un jour présenter des désordres métaboliques graves, constituant une urgence thérapeutique. Les diabétiques de type 1 sont exposés à deux types de complications métaboliques aigües, l'acidocétose et l'hypoglycémie. Les diabétiques de type 2 sont exposés au coma hyperosmolaire, mais aussi aux hypoglycémies et à l'acidose lactique. Un diabétique de type 2 peut enfin développer une acidocétose, devenant alors insulinodépendant soit de manière transitoire à l'occasion d'une pathologie intercurrente, soit de manière définitive. 1. COMA ACIDOCETOSIQUE I. Généralités L'acidocétose diabétique est la conséquence d'une carence profonde en insuline. Son apparition nécessite dans la quasi-totalité des cas plusieurs jours sinon plusieurs semaines de désordres métaboliques sévères. On parle de cétose lorsque la réserve alcaline plasmatique est supérieure à 17 mmol/l, d'acidocétose quand la réserve alcaline est comprise entre 10 et 17 mmol/l, et c'est arbitrairement que l'on définit le coma acidocétosique pour une réserve alcaline inférieure à 10 mmol/l. II. Physiopathologie de l'acidocétose diabétique : L'acidocétose diabétique est avant tout la conséquence d'une carence profonde en insuline. Cette carence peut être absolue, c'est le cas lors de la découverte d'un diabète insulinodépendant. Cette carence peut être relative, survenir chez un patient diabétique non insulino-dépendant dont les besoins en insuline s'accroissent brutalement, du fait d'une pathologie intercurrente grave, infectieuse, traumatique, ou d'une cause iatrogène entraînant une baisse de l'insulinosécrétion et/ou l'apparition brutale d'une insulino-résistance sévère. Dans ce dernier cas, les capacités d'insulino-sécrétion résiduelle du patient sont suffisantes pour que, passé l'épisode aigü, le patiente puisse éventuellement maintenir un équilibre glycémique en l'absence d'un apport exogène d'insuline. Lorsque le déficit en insuline se développe et devient sévère, la pénétration du glucose tant dans le tissu adipeux, le foie que dans les muscles squelettiques est interrompue et la lipolyse ainsi que la protéolyse se développent. Les acides gras libres sont libérés en grande quantité à partir du tissu adipeux et vont servir de combustible aux muscles et aux autres tissus périphériques, mais vont être aussi le substrat pour la formation de corps cétoniques en grande quantité. Dans le foie, la glycogénolyse et la gluconéogénèse sont activées en même temps que la synthèse des corps cétoniques. Parallèlement à cette carence en insuline, se développe une augmentation du taux circulant des hormones dites de "stress" et une déplétion volémique intra-vasculaire. Les conséquences

59 de ces perturbations étant principalement l'hyperglycémie, l'hyperosmolarité et la cétose, qui sont des signes biologiques cardinaux de l'acidocétose diabétique. III. Signes cliniques et biologiques : A. Signes cliniques : Un patient diabétique en acidocétose entrera le plus souvent à l'hôpital "en portant sa valise". En effet, les troubles de la conscience sont le plus souvent peu importants, le coma avec perte de connaissance est rare. Les signes cliniques ne sont pas spécifiques, la polyuropolydipsie importante est la conséquence de l'hyperglycémie. L'asthénie souvent marquée, évolue depuis quelques jours et s'associe surtout à un amaigrissement important, supérieur à 10 kg, rapide (quelques semaines), avec au début conservation de l'appétit. Au stade de l'acidocétose, l'accumulation des corps cétoniques est responsable en règle générale de signes digestifs avec nausées, vomissements et douleurs abdominales. La fréquence respiratoire est élevée, supérieure à 20 et peut atteindre 30 à 40 respirations par minute. Cependant, une acidocétose grave, évoluant depuis longtemps, peut entraîner un épuisement musculaire, avec une fréquence respiratoire diminuée. Une fréquence respiratoire paradoxalement normale peut donc être un signe de gravité. Les signes de déshydratation sont dominés par la peau sèche gardant le pli, une hypotension artérielle, qui traduisent la déshydratation extra-cellulaire, souvent associés à une sècheresse des muqueuses buccales traduisant une déshydratation intracellulaire. L'acidocétose s'accompagne d'une hypothermie qui va pouvoir masquer cliniquement un processus infectieux. La recherche d'un foyer infectieux (pouvant être à l'origine de la décompensation acidocétosique) doit être systématique. L'examen clinique doit rechercher tout autre cause pouvant être à l'origine de l'acidocétose, qu'il s'agisse d'un accident vasculaire, d'une cause iatrogène... B. Signes biologiques de l'acidocétose : a/ L'hyperglycémie se situe le plus souvent entre 3 et 5 g/l et n'est donc pas majeure comme dans le coma hyperosmolaire. Elle peut même être parfois très modérée entre 1,50 et 2 g/l, cette situation se rencontrant plus particulièrement dans un contexte d'éthylisme, chez la femme enceinte et chez les sujets jeunes. A l'inverse, les hyperglycémies sévères, supérieures à 10 g/l peuvent s'associer à l'acidocétose. Elles sont la traduction d'une hypovolémie sévère avec réduction de la filtration glomérulaire importante, entraînant une diminution de la glycosurie, moyen de défense contre l'hyperglycémie. b/ La cétose sera rapidement mise en évidence au lit du patient, à l'aide bandelettes, ou de comprimés réactifs utilisant le nitroprussiate qui donnera une couleur violette en présence d'acéto-acétate. Ces réactifs sont surtout utilisés dans les urines (comprimés d'acétest, bandelettes Kétodiastix, Kéto-diabur). Dans le cadre très particulier où une acidocétose est fortement suspectée et qu'une réaction en nitroprussiate est négative ou simplement douteuse, on peut avoir recours à une mesure enzymatique des béta-hydroxybutyrates dans le plasma.

60 c/ Le métabolisme des lipides est souvent très altéré, outre une élévation des acides gras libres et du glycérol, il existe une grave perturbation dans le métabolisme des chylomicrons et des VLDL qui s'accumulent en raison de l'inhibition de l'activité lipoprotéine lipase qui est dépendante de l'insuline. Ces perturbations qui peuvent se traduire par une hypertriglycéridémie sévère, peuvent favoriser une pancréatite aigüe, dont la survenue dans l'acidocétose n'est pas exceptionnelle. d/ Electrolytes et équilibre acido-basique. Les pertes moyennes en eau et en électrolytes lors des acidocétoses diabétiques sont résumées dans le tableau I. Ces pertes sont forcément variables, dépendent de la durée d'évolution de l'acidocétose, de la capacité que le patient avait de maintenir un apport hydro-électrique pour compenser les pertes. Le ph sanguin peut être abaissé jusqu'à 6,8 et s'accompagne d'une baisse de la bicarbonatémie, qui dans le coma acidocétosique, est inférieure à 10 mmol/l et comprise entre 10 et 17 mmol/l dans l'acidocétose. L'osmolarité plasmatique est augmentée et peut être calculée de la manière suivante : Glycémie (mg/dl) Osmolarité plasmatique = 2 x (Na + K mmol/l) La natrémie peut être normale, basse ou élevée, fonction de l'importance des pertes respectives d'eau et de sel. L'hyperosmolarité liée à l'hyperglycémie va favoriser le passage d'eau du secteur intracellulaire vers le secteur extracellulaire, et favoriser ainsi l'apparition d'une discrète hyponatrémie, ceci d'autant plus que la polydipsie se traduit le plus souvent par une absorption d'eau importante, supérieure à la consommation de sodium. Une forte hypertriglycéridémie peut par ailleurs entraîner une fausse hyponatrémie. TABLEAU I : PERTES MOYENNES EN EAU ET ELECTROLYTES AU COURS DE L'ACIDOCÉTOSE DIABÉTIQUE Substance Quantité perdue (par kg de poids) Eau 100 ml

61 Sodium 7 meq Potassium 5 meq Chlore 5 meq Magnésium 0,5 meq Phosphate 1 meq La kaliémie ne reflète pas le stock de potassium de l'organisme, la mesure de la kaliémie devant être interprétée en fonction du dégré d'acidose. L'acidose extra-cellulaire entraîne un passage du potassium du milieu intra-cellulaire vers le milieu extra-cellulaire. Nous avons vu l'importance des pertes urinaires en potassium.celles-ci sont masquées par une kaliémie souvent normale, parfois même discrètement élevée. Les phosphates : la relation entre phosphorémie et quantité totale des phosphates dans l'organisme est identique dans l'acidocétose, à celle du potassium. Il existe en effet, une déplétion en phosphates secondaire aux pertes dûes à la diurèse osmotique. L'acidose extra-cellulaire entraînant le passage du phosphore, du secteur intra-cellulaire vers le secteur extra-cellulaire. Ce déficit en phosphates intra-cellulaire va entraîner une diminution dans les globules rouges d'une enzyme-clé dans la régulation du transport de l'oxygène, le 2, 3- diphosphoglycérate (DPG). La diminution du 2, 3-DPG entraîne l'augmentation de l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène. Cependant, l'acidose extra-cellulaire ayant un effet opposé sur l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène, les conséquences sur l'oxygénation tissulaire sont limitées chez un patient en acidocétose. En résumé : L'association d'un amaigrissement rapide et d'une cétonurie sont les signes cliniques et biologiques les plus évidentes, spécifiques de l'acidocétose diabétique, qui sera confirmée par une mesure de la réserve alcaline (bicarbonatémie) et du ph sanguin artériel ; la mesure de l'insulinémie n'a aucun intérêt dans le diagnostic de l'acidocétose. IV. Traitement de l'acidocétose diabétique : Si le traitement de l'acidocétose a longtemps fait l'objet de controverses, actuellement tout le monde s'accorde sur un mode de réanimation. L'approche thérapeutique est un ensemble, dont

62 les éléments sont indissociables, qui va s'appuyer sur une surveillance attentive de l'évolution métabolique et clinique. Dès le diagnostic d'acidocétose confirmé, le traitement va pouvoir être débuté, il va s'appuyer sur une organisation rigoureuse des soins et de la surveillance du traitement. A. Organisation des soins : Le patient doit être installé dans un environnement autorisant, si nécessaire, une réanimation intensive. La pose d'un cathéter veineux percutané de bon calibre est de réalisation aisée chez un sujet le plus souvent jeune, mais compte-tenu de la déshydration parfois importante, parfois d'un collapsus cardio-vasculaire, la mise en place d'une voie veineuse centrale est parfois nécessaire. La vidange gastrique doit être systématique et a pour but de soulager le patient souvent nauséeux et de prévenir les inhalations dont le risque est d'autant plus important qu'il existe des troubles de la conscience. On s'abstiendra par contre d'un sondage urinaire chez un patient qui le plus souvent peut uriner normalement ) Bilan initial et surveillance : Le bilan à l'entrée doit comporter : Sur le plan clinique : -Une mesure de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque qui donneront un aperçu rapide de l'état d'hypovolémie. - Une mesure de la fréquence respiratoire permettant de juger de l'importance de l'acidocétose et de son évolution. - La prise de la température : l'hypothermie accompagne l'acidocétose. - La recherche d'un foyer infectieux évident, en particulier cutané, de manière systématique. Sur le plan biologique : Il faut évaluer la glycémie, l'importance de la cétonurie, au lit du patient, les techniques actuelles permettant une réponse immédiate. On demande en urgence, un dosage des électrolytes plasmatiques (sodium, potassium, chlore, calcium et phosphore), la natrémie permettant rapidement d'évaluer l'importance de l'hyperosmolarité associée à l'acidocétose, la kaliémie devant être interprétée en fonction du degré d'acidose. La réserve alcaline permettra une appréciation grossière de l'acidose métabolique, elle sera systématiquement complétée par une mesure du ph sanguin (gazométrie) sur sang artériel. L'évaluation de la fonction rénale sera rapidement appréciée sur la mesure de la créatininémie.

63 Des prélèvements biologiques systématiques, à la recherche d'une infection bactérienne seront d'emblée réalisés (hémoculture, uroculture, prélèvement de gorge). On réalisera enfin, de manière systématique, une radiographie pulmonaire en urgence et un électrocardiogramme, ce dernier examen permettant de suivre attentivement la tolérance des perturbations de la kaliémie. Dans la cadre de ce bilan pratiqué en urgence, on détectera très souvent des perturbations enzymatiques, portant sur les transaminases TGO, TGP, Les CN et l'amylase. Ces perturbations peuvent correspondre à une pathologie intercurrente, hépatique, cardiaque, pancréatique, mais le plus souvent, elles accompagnent simplement les perturbations métaboliques liées à l'acidocétose diabétique ) Signes de gravité à l'admission du patient : - Acidose sévère avec un ph inférieur à 7 ; - Traitement antérieur en urgence sous forme de bicarbonate administré en quantité massive ; - Importance de la perte de poids liée à la dénutrition et la déshydratation ; - Respiration paradoxalement "normale" ; - Troubles de la conscience, peu fréquents, ils traduisent l'existence d'une hyperosmolarité souvent associée, ou celle d'une pathologie cérébrale associée, plus que le degré d'acidose. Ne jamais oublier : - D'apprécier l'état hémodynamique cardio-vasculaire du patient ; - De tenir compte de la fonction rénale et si possible de l'état rénal antérieur avant la décompensation ) Organisation de la surveillance de la réanimation : - La glycémie sera mesurée par microponctions digitales à l'aide de bandelettes réactives et lecteur de glycémie, toutes les heures ; - La cétonurie sera appréciée à chaque miction du patient et si possible toutes les 2 à 3 heures ; - La tension artérielle, le pouls et la fréquence respiratoire seront mesurés toutes les heures ; - Un bilan électrolytique sanguin, une mesure de la réserve alcaline et de la créatininémie seront appréciés toutes les 3 heures ; - Un électro-cardiogramme sera pratiqué toutes les 3 heures ;

64 - On s'assurera de la conservation d'une bonne diurèse et du volume de celle-ci tout au long de la réanimation Sur la base de cette évaluation clinique et biologique préalable, grâce à la mise en oeuvre d'une surveillance intensive, le traitement de l'acidocétose diabétique va pouvoir rapidement être débuté. Il a pour but d'empêcher à court terme le décès du patient secondaire à l'acidose, à l'hypokaliémie, au collapsus ou à la régurgitation et à l'inhalation. Il s'appuie principalement sur l'insulinothérapie, qui en inhibant la production de corps cétoniques va permettre la correction de l'acidose. L'objectif est d'obtenir en quelques heures une volémie normale, une glycémie entre 1,50 et 2,50 g/l et la disparition des corps cétoniques dans les urines, permettant la reprise ou la mise en route d'un schéma d'insulinothérapie conventionnelle, ou par injection sous-cutanée continue, à l'aide d'une pompe portable. Le schéma général de réanimation qui est proposé doit être adapté à chaque cas particulier, pouvant justifier telle ou telle modification du traitement ) L'insuline : L'insuline est l'arme essentielle du traitement de l'acidocétose. L'insuline utilisée est l'insuline soluble d'action courte (Actrapid ou Umuline rapide) administrée par voie intraveineuse de façon continue à l'aide d'une seringue électrique, pour obtenir une insulinémie plasmatique dans des zones physiologiques (100µU/ml), de manière stable et continue. La dose administrée est de 10 à 15U/heure. Ces doses sont suffisantes pour l'obtention d'une insulinémie optimale, à condition d'être administrées par voie veineuse continue. Des doses supérieures ne sont pas nécessaires pour l'obtention d'un effet biologique maximal, malgré l'existence d'une insulino-résistance importante, liée à l'acidose et à la présence des hormones du stress. Chez l'enfant, la dose conseillée est de 0,1U/kg/heure. En pratique, on réalise une injection IV directe de 10U d'insuline d'action courte (Actrapid ou Umuline rapide) suivie immédiatement de l'infusion intraveineuse continue d'insuline en débit continu d'environ 10U/heure. Pour éviter une perte d'insuline par liaison non spécifique de l'insuline aux parois de la seringue et du cathéter, l'insuline sera conservée à une concentration suffisante : dans une seringue de 50cc, 100U d'insuline seront diluées dans 50cc de sérum physiologique à 0,9 pour mille (chloruré isotonique). L'insulinothérapie IV continue sera poursuivie jusqu'à disparition de la cétonurie. Compte tenu d'une demi-vie brève de l'insuline administrée par voie veineuse, cette insulinothérapie ne sera interrompue qu'une heure après une injection sous-cutanée d'insuline, d'action courte, afin d'éviter l'apparition d'une insulinopénie. Si l'on ne dispose pas d'une seringue électrique, on réalisera cette administration par voie intra-musculaire, à raison de 20U toutes les 2 heures ) Solution de bicarbonate :

65 Le traitement de l'acidose liée à l'accumulation de corps cétoniques chez le diabétique est avant tout assuré par l'insulinothérapie intensive, que nous venons de décrire. Il est bien établi actuellement, que l'insulino-résistance liée à l'acidose n'est pas un obstacle suffisant pour empêcher l'insuline de développer son activité antilipolytique, pour inhiber la production hépatique du glucose et pour permettre l'utilisation du glucose par les tissus périphériques. Le raisonnement qui consistait à dire : "il faut corriger rapidement l'acidose pour faciliter l'action de l'insuline" est donc sans fondement. Par contre, la correction trop rapide de l'acidose métabolique avec passage en quelques heures en alcalose, va entraîner un risque important d'hypokaliémie grave, une réduction du flux sanguin cérébral, une augmentation de l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène, et donc un risque d'hypoxie tissulaire accru. Dans ces conditions, l'administration de solutions de bicarbonate doit être le plus souvent proscrite. Ce n'est que lorsque le ph sanguin artériel est inférieur à 7,1 que l'on décidera en début de réanimation, la prefusion d'une quantité modérée de bicarbonate sous la forme de 500cc à 1 litre au maximum de bicarbonate à 14 pour mille, le but étant de protéger le myocarde, la ventilation pulmonaire, de l'acidose grave. Lorsque le ph est supérieur ou égal à 7,1 en l'absence de danger à court terme, l'insulinothérapie et la réanimation hydro-électrique vont permettre, après les premières heures de réanimation, l'élévation très progressive du ph sanguin qui va atteindre après 6 à 10 heures, 7,25 à 7,35. Au terme de 24 heures, le ph sera normalisé, le taux de bicarbonate étant encore légèrement inférieur à la normale. On retiendra donc, la nécessité de perfuser du bicarbonate isotonique en faible quantité, uniquement lorsque le ph sanguin est inférieur à 7,1 et que dans le cas contraire, on s'abstiendra de toute correction trop rapide de l'acidose métabolique ) Correction hydro-électrique : a) L'eau : La quantité d'eau perdue en moyenne dans l'acidocétose est de 5,5 litres +/- 3 litres. Cette eau sera apportée dans un premier temps sous forme de sérum physiologique (solution NaCl à 9 pour mille), dans un deuxième, temps sous forme de sérum glucosé à 5 ou 10%, auquel on ajoute des quantités variables de sodium et de potassium, en fonction des besoins évalués par la surveillance biologique. Un apport de 500ml toutes les heures permet en moyenne de corriger les pertes en 12 à 24 heures, compte tenu de la poursuite de la diurèse osmotique les premières heures de la réanimation. b) Le sodium : La quantité de sodium perdue dans l'acidocétose est de l'ordre de 600 +/- 350 meq, ce qui correspond en moyenne à 35g de sodium, soit environ 4 litres de chloruré isotonique.ainsi, la moitié des pertes hydriques correspondent à du liquide extracellulaire, l'autre moitié à du liquide intra-cellulaire. c) Le potassium :

66 La perte de potassium représente le désordre électrolytique le plus préoccupant et doit faire l'objet d'une surveillance très attentive. On évalue à 300 +/- 150 meq la quantité moyenne de potassium perdue soit environ 23 g. En l'espace de 12 à 24 heures, cet apport potassique devra être assuré, de manière à éviter hypo et hyperkaliémie. En présence d'une acidose avec kaliémie normale et d'une diurèse conservée, l'apport de potassium doit se faire dès le début de la réanimation, au rythme moyen de 1 à 2g/h. Tout retard pris sera difficile à rattraper, car de trop fortes concentrations de potasssium sont toxiques pour les veines périphériques. La corrections de l'acidose de manière très progressive permet une plus grande souplesse dans le rythme de correction de la kaliémie, surveillée par un bilan électrolytique toutes les 3 heures. L'électro-cardiogamme évalue l'évolution du pool global potassique. : Hyperkaliéme avec apparation d'ondes T pointues et élargissement du complexe QRS, hypokaliémie avec allongement de l'intervalle QT, sous-décalage du segment ST, inversion des ondes T, apparition d'une onde U. Le risque d'hypokaliémie est particulièrement important entre 1 heure et 4 heures après le début de la réanimation. Durant cette période, de nombreux facteurs vont concourrir à la baisse de la kaliémie : - la dilution due à la réhydratation ; - la poursuite de la perte urinaire de potassium, qui reste très importante, majorée par un hyperaldostéronisme secondaire (20 à 50% de potassium administré par la réanimation seront perdus dans les urines) ; - la correction de l'acidose qui peut être aggravée par un apport intempestif de bicarbonate ; - la pénétration intracellulaire du potassium, qui accompagne l'utilisation du glucose grâce à l'insulinisation. Le potassium peut être administré sous forme de chlorure de potassium ou sous forme de phosphate de potassium. d) Le glucose : Les premières heures de la réanimation vont avoir pour conséquence une chute de la glycémie. Le maintien d'une osmolarité plasmatique suffisante est un objectif important dans la prévention de l'oedème cérébral. L'objectif de maintenir une glycémie aux alentours de 2 g/l nécessite parfois très rapidement, l'apport de soluté glucosé. Cet apport est parfois indispensable dès le début de la réanimation, l'hyperglycémie dans l'acidocétose pouvant être modérée. La poursuite de l'insulinothérapie intensive ayant pour objectif la correction de la cétose, nécessite donc un apport de glucose. Il existe toujours un décalage entre la normalisation glycémique, qui peut être obtenue en quelques heures, et la suppression de la cétose, nécessitant la plupart du temps 12 à 24 heures. Cet apport de glucosé se fera sous forme de soluté à 5 ou 10% de glucose, en fonction de l'évolution glycémique.

67 1-4-8) Rappel des erreurs à éviter : - Alcalinisation systématique abusive ; - Considérer que le traitement de l'acidocétose passe par le traitement de l'insulinorésistance et donc l'administration de bicarbonate ; - Différer la réanimation alors que l'association d'une hyperglycémie, d'une forte cétonurie et d'une polypnée imposent le diagnostic d'acidocétose et la mise en route d'un traitement énergique, sans attendre les résultats des prélèvements biologiques ; - Oublier de réaliser une vidange gastrique à l'entrée du patient ; - Réaliser un sondage de la vessie systématique ; - Oublier de surveiller attentivement l'évolution de la tension artérielle et de l'électro-cardiogramme ; - Interrompre trop prématurément l'insulinothérapie par voie veineuse continue, ceci ne doit être décidé qu'après disparition totale de la cétonurie et réalisation d'une injection d'insuline par voie sous-cutanée, une heure avant ; - Enfin, vouloir rapidement normaliser la glycémie, ceci d'autant plus qu'il s'agit d'un sujet jeune ) Synthèse du protocole de réanimation de l'acidocétose : a) Mise en garde : La perfusion de soluté doit être adaptée en fonction de chaque patient et de l'existence éventuelle d'une pathologie intriquée, insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, hypernatrémie grave..., en fonction de la surveillance biologique (glycémie, bilan électrolytique, électro-cardiogramme). L'utilisation de bicarbonate ne doit être envisagée que lorsque le ph sanguin est inférieur à 7,1 et dans ce cas, on se limitera à la perfusion de 500cc à 1 litre de bicarbonate isotonique à 14 pour mille. b) Première période du traitement : - Injection IV directe de 10U d'insuline d'action courte (Actrapid ou ordinaire) ; - Infusion continue d'insuline, 10U/horaires ; - Perfusion d'un flacon de 500cc/heure de sérum salé isotonique, avec 1 g de chlorure de potassium. Dès que la glycémie, qui est surveillée toutes les heures, devient inférieure ou égale à 2,50g/l, on entre dans la deuxième période de traitement. c) Deuxième partie du traitement :

68 - Continuer l'insuline en infusion continue, 10U/heure ; - On remplace la perfusion de sérum salé isotonique par une solution glucosé à 5%, à laquelle sont ajoutés 3 g de chlorure de sodium et 1 g de chlorure de potassium pour 500cc. Cette perfusion sera réalisée au rythme de 500cc/heure et adaptée en fonction de l'évolution des glycémies. Si la glycémie se situe entre 1,50 et 2,50 g/l, le même type de perfusion peut être poursuivi. Si la glycémie devient inférieure à 1,50 g/l, on remplace le glucosé à 5% par du glucosé à 10% contenant toujours 1 g de chlorure de potassium et 3 g de chlorure de sodium. Si la glycémie redevient supérieure à 2,50 g/l, afin d'éviter une élévation trop importante de la glycémie, on remplace le glucosé à 10% par du glucosé à 5%. L'ensemble de cet apport hydro-électrolytique et de glucose se faisant toujours au rythme de 500cc/heure. La fin du protocole de réanimation par insulinothérapie par voie IV continue, étant obtenue lorsque : - la glycémie se situe entre 1,50 et 2,50 g/l ; - la cétonurie a totalement disparu ; - une injection sous-cutanée d'insuline d'action courte est compatible avec la reprise d'horaires de repas réguliers : 7h, 12h et 19h. L'administration d'insuline en IV continue ne sera interrompue qu'une heure après l'injection d'insuline par voie sous-cutanée. NB : La prévention du coma acidocétoique est traitée dans le chapitre "Conduite à tenir en cas de cétonurie". 2) COMA HYPEROSMOLAIRE : Le coma hyperosmolaire est un accident métabolique qui survient chez le sujet âgé, le plus souvent de plus de 60 ans. Sa fréquence est en augmentation, il survient chez des diabétiques non insulino-dépendants, et de plus en plus chez des patients dont le diabète était jusque-là méconnu. Sa gravité dépend de la pathologie intercurrente, souvent responsable du déclenchement du déséquilibre métabolique, mais aussi du délai entre l'installation progressive des perturbations métaboliques sévères et celui du diagnostic, qui est souvent tardif, devant des troubles neurologiques graves. Le coma hyperosmolaire se distingue du coma acidocétosique par l'importance de l'hyperglycémie et l'absence de cétose associée, et sa survenue chez un sujet âgé, diabétique non insulino-traité. 2-1) PHYSIOPATHOLOGIE : 2-1-1) Hyperosmolarité : L'hyperosmolarité est en relation avec l'élévation de la glycémie, supérieure à 6 g/l, et de la natrémie. L'osmolarité du sérum est normalement égale à 280 +/- 10 mosm/l. Pour calculer l'osmolarité du sérum, on utilise la règle suivante :

69 glycémie en mg/100ml Osmolarité sérique en mosm/l= 2 x (Na mmol/l + K mmol/l) L'urée diffuse librement à travers la membrane cellulaire, contribuant à l'hyperosmolarité sérique. On parle d'hyperosmolarité sévère lorsque l'osmolarité dépasse 320 mosm/l ) L'hyperglycémie est secondaire à une insulinopénie importante, qui est responsable de la non-utilisation périphérique du glucose. Cette insulinopénie survient en général chez diabétique non insulino-dépendant, connu ou méconnu, qui va s'aggraver en raison d'une pathologie intercurrente, infectieuse, vasculaire ou traumatique, ou d'une pathologie iatrogène (diurétiques, corticoïdes, hydantoïdes, diazoxyde, immunosuppresseurs...). A cette insulinopénie vont s'ajouter deux autres facteurs déterminants pour majorer l'hyperglycémie : - Il existe chez ces patients âgés une altération de la filtration glomérulaire, qui va pouvoir s'aggraver transitoirement, du fait d'un état de déshydratation. Le seuil rénal du glucose va dans ces conditions être plus élevé. Le mécanisme de défense que constitue la glycosurie, va donc fonctionner plus tardivement. Par ailleurs, lorsque la diurèse osmotique apparaît, l'hypovolémie intra-vasculaire va participer à la diminution de la filtration glomérulaire et le processus d'élévation de la glycémie peut dans ces conditions s'aggraver, par absence de glycosurie massive. - L'autre facteur intervenant dans l'aggravation de l'hyperglycémie réside dans un apport de boissons insuffisant, d'une part du fait de l'altération de la sensation de soif, d'autre part par l'isolement dans lequel se trouve parfois le sujet âgé. Ces boissons pouvant par ailleurs être riches en glucose (jus de fruits), le diabète étant méconnu, cet apport de glucose va favoriser l'hyperglycémie. L'absence de compensation des pertes hydriques favorise le développement de l'hypernatrémie. La perte hydrique qui se développe du fait de la diurèse osmotique peut être aggravée par des pertes digestives associées. Le développement de l'hyperosmolarité est donc sous la dépendance : - d'une altération de la filtration glomérulaire ; - de pertes hydriques importantes ; - d'apports en eau insuffisants ) Raisons de l'absence de cétose : Les raisons de l'absence de cétose chez ces patients ne sont pas claires. Plusieurs hypothèses sont proposées, aucune d'entre elles ne permet d'expliquer avec certitude, l'absence d'acidocétose associée dans le coma hyperosmolaire.

70 L'hyperosmolarité qui se développe chez ces patients pourrait jouer un rôle direct dans la suppression de la libération des acides gras libres par les cellules adipeuses. L'hyperosmolarité agit par ailleurs en diminuant l'insulino-sécrétion. Les prostaglandines E2 (PGE2) ont une activité inhibitrice sur la lipolyse, une augmentation de la production de PGE2 pourrait être à l'origine de l'inhibition de la cétogénèse. Au total, interviennent probablement dans la physiopathologie du coma hyperosmolaire : - des taux d'insulinémie périphérique bas ; - la persistance d'une insulinémie au niveau système porte ; - un rôle direct de l'hyperosmolarité et éventuellement d'une élévation des taux de PGE2 dans l'inhibition de la lipolyse, expliquant des taux d'acides gras libres, qui restent peu élevés dans le coma hyperosmolaire ; - des taux circulants d'hormone de croissance et de cortisol moins élevés que dans l'acidocétose, n'intervenant pas dans la lipolyse ; - une élévation importante du glucagon et du rapport glucagon/insuline au niveau du sytème porte, entraînant une production hépatique de glucose importante. 2-2) Signes cliniques et biologiques du coma hyperosmolaire : 2-2-1) Signes cliniques : Il s'agit la plupart du temps d'un patient âgé de plus de 60 ans, qui une fois sur deux n'est pas connu comme diabétique, et lorsque le diabète est connu, il n'est pas traité par l'insuline. Il s'agit d'un patient présentant une pathologie intercurrente, soit infectieuse, soit vasculaire, ou une pathologie iatrogène. On retrouve une notion de syndrome polyuropolydipsique, avec perte de poids importante et une détérioration des capacités intellectuelles, progressives, qui est le plus souvent à l'origine du dignostic et de l'hospitalisation. A ce stade, on retrouve des signes de déshydratation importants, à la fois intra et extracellulaires, hypotension, pli cutané, muqueuses sèches. Des signes neurologiques en foyer peuvent s'associer, et traduire une complication sous forme de thrombose artérielle ou veineuse cérébrale, d'hémorragie, d'infractus cérébraux multiples, qui font toute la gravité du pronostic ) Signes biologiques : L'hyperglycémie est sévère, supérieure à 6 g/l, le plus souvent entre 10 et 20 g/l/ La recherche de corps cétoniques dans les urines est négative ou très faiblement positive, sous forme de traces. Cependant, une acidose métabolique peut être associée avec la baisse de la réserve alcaline et correspond à une élévation des taux de lactates et de bétahydroxybutyrate, non détectés par la réaction colorée utilisant le nitroprussiate. L'hypernatrémie est variable, parfois sévère, supérieure à 150 mmol/l. La kaliémie est le plus souvent normale. La créatininémie est franchement élevée, au delà de 300 µmol/l. 2-3) Circonstances de survenue et prévention du coma hyperosmolaire :

71 2-3-1) De nombreuses circonstances vont favoriser le développement du coma hyperosmolaire : - Toutes les situations pathologiques favorisant des pertes hydriques importantes : troubles digestifs à type de diarrhée, ou de vomissements, hypersudation, polypnée, brûlures étendues ; - Situations favorisant un retard en apport hydrique : sujet alité et isolé, troubles de la conscience ; - Des erreurs de réanimation chez les patients hospitalisés dont le diabète est méconnu ou non surveillé, sous forme de perfusion de glucosé ou lors d'une alimentation entérale, les solutions hypercaloriques étant riches en glucose. Il peut s'agir d'une décompensation liée à un traitement par corticoïdes ou diurétiques. Dans tous les cas, la situation va se développer du fait de l'absence de diagnostic de diabète ou de surveillance glycémique ) La prévention du coma hyperosmolaire consiste : - Chez le sujet âgé à domicile, si son diabète est connu, à la prescription de boissons abondantes, non sucrées, lors de toute pathologie intercurrente, associée à l'organisation d'une surveillance glycémique quotidienne par la venue d'une infirmière à domicile, tant que le patient n'a pas retrouvé son autonomie. Chez le sujet âgé en hyperglycémie chronique supérieure à 3 g/l, la mise en route d'une insulinothérapie systématique réalisée à domicile par une infirmière est probablement la plus efficace, à condition qu'elle soit bien acceptée psychologiquement par le patient. - En milieu hospitalier, tout sujet en réanimation, présentant une affection sévère, devant faire l'objet d'une intervention chirurgicale doit avoir un contrôle glycémique, et si la glycémie est anormale, celle-ci doit être surveillée très régulièrement. Il faut savoir que dans la plupart des cas, lorsque l'on demande un bilan électrolytique sanguin en urgence, la glycémie n'est pas incluse dans les dosages réalisés et doit être demandée précisément. La mise en route d'une insulinothérapie transitoire, en milieu hospitalier, doit être envisagée en cas d'hyperglycémie supérieure ou égale à 2 g/l (voir chapitre traitement du DNID, insulinothérapie transitoire). 2-4) Traitement du coma hyperosmolaire : Les buts du traitement sont une insulinisation efficace et continue, la correction de l'hyperosmolarité par un apport de solutions hypotoniques, la correction du déficit potassique existant et qui se poursuivra durant la réanimation, lors de la reprise d'une diurèse importante. Cette réanimation doit être surveillée intensément. Cette surveillance doit être organisée comme pour le coma acidocétosique. La recherche parallèle de la cause de cette décompensation métabolique et son traitement doit être réalisée car elle peut décider du pronostic ) Bilan d'entrée et surveillance :

72 Nous rappelons brièvement : - l'importance de calculer le degré d'osmolarité et de suivre la glycémie toutes les heures par microponctions digitales, les électrolytiques sanguins et la créatininémie toutes les 3 heures ; - l'état cardio-vasculaire et hémodynamique sera apprécié sur le plan clinique : par la pression artérielle et le pouls surveillés toutes les heures, l'auscultation, par une radiographie pulmonaire et par un électro-cardiogramme à l'entrée ; - on pratiquera les prélèvements à la recherche d'un foyer infectieux (uroculture, hémoculture, prélèvement de gorge) ; - la prévention des complications immédiates par la mise en place d'une sonde gastrique, la prise de pression veineuse centrale grâce à un cathéter percutané de calibre suffisant, l'utilisation de matelas anti-escarre. Le sondage vésical s'il est déconseillé chez les diabétiques est souvent indispensable chez ces patients âgés comateux. Le suivi de la diurèse horaire est en effet indispensable à l'adaptation de la réanimation hydroélectrolytique ) Insulinothérapie : Celle-ci est réalisée sous forme d'insuline d'action courte (Actrapid ou Umuline rapide), administrée par voie veineuse continue, à l'aide d'une seringue électrique, à un débit de 10 à 15U/horaires. Ce mode d'insulinisation a l'avantage d'assurer une insulinémie sufisante, stable et modifiable rapidement. Cette insulinothérapie continue sera poursuivie tant que la glycémie est supérieure à 2,50 g/l et que la natrémie est supérieure à 145 mmol/l ) Réanimation hydro-électrique : L'utilisation de solutions hypotoniques se fait sous la forme de glucosé à 2,5%. Si ce type de soluté n'est pas disponible en urgence, il doit être réalisé en mélangeant dans un litre de glucosé à 5% dont on a retiré 500 ml, 500 ml d'eau distillée. Il faut proscrire l'utilisation d'eau distillée "branchée en Y" sur une solution glucosé à 5%, le risque d'erreur pouvant être grave. La solution glucosé à 2,5% sera administrée à raison de 500 ml toutes les heures. Le retard hydrique qui est de l'ordre de 8 à 15 litres pourra ainsi être corrigé en 24 heures environ, la correction de l'hyperosmolarité devant être progressive. Les besoins en apport potassique sont souvent importants et doivent être adaptés en fonction de la kaliémie qui est suivie toutes les 3 heures. Dès la reprise de la diurèse, un apport en moyenne d'un gramme de chlorure de potassium par 500 cc de glucosé hypotonique, est nécessaire. Un apport de chlorure de sodium peut être décidé en fonction de l'évolution de la natrémie, et du degré de déshydratation extra-cellulaire. Insulinothérapie et réanimation hydro-électrique corrigent les désordres métaboliques en 24 heures environ.

73 2-4-4) Prévention des thromboses vasculaires : Il s'agit d'une complication majeure du coma hyperosmolaire. L'utilisation d'héparine de bas poids moléculaire est systématique. 2-5) Complications : L'évolution peut être émaillée de complications : - Choc hypovolémique, nécessitant un apport de chlorurée isotonique ou mieux de plasma ; - Hypokaliémie et troubles du rythme cardiaque. Comme pour le coma acidocétosique, l'apport potassique doit être précoce, dès la reprise de la diurèse, régulier et modulé grâce aux bilans électrolytiques sanguins et un électrocardiogramme régulier ; - Accidents thrombo-emboliques : c'est la cause principale de décès au cours du coma hyperosmolaire, qu'il s'agisse de thrombose au niveau cérébral, de phlébite, d'embolie pulmonaire, d'ischémie aigüe des membres, elle justifie l'utilisation d'héparine de bas poids moléculaire même chez un sujet âgé ; - Il ne faut pas sous-estimer chez ces patients fragiles le risque d'infection urinaire, sur la sonde vésicale et d'infection au niveau du cathéter veineux. Au terme des 24 heures de réanimation, la récupération d'une conscience normale, d'un équilibre électrolytique et d'une glycémie entre 1,50 et 2,50 g/l et 2,50 g/l doit faire retirer la sonde urinaire, les cathéters et les perfusions. 2-6) Relais de l'insulinothérapie : Quand la glycémie est inférieure à 2,50 g/l et la natrémie inférieure à 145 mmol/l, le relai peut être pris par une insulinothérapie discontinue, initialement en 3 injections par jour, la seringue électrique n'étant arrêtée qu'une heure après la première injection. Les besoins en insuline sont souvent importants les premiers jours, voisins de 80UI/jour. Le plus souvent, on peut réduire les doses à moins de 40UI/jour en quelques jours, et passer à 2 injections par jour. Cette insulinothérapie est souvent transitoire, le patient récupérant le plus souvent son insulino-sécrétion pancréatique antérieure. Il faut donc être extrêmement prudent dans les semaines à venir. La poursuite d'une insulinothérapie, sans adaptation des doses, en l'absence d'une surveillance pluriquotidienne de la glycémie, mettrait ce patient en danger d'hypoglycémie grave. Une période de convalescence de plusieurs semaines doit permettre l'organisation d'une surveillance attentive et de prendre les décisions adaptées, concernant l'indication d'un traitement hypoglycémiant ultérieur. 3) ACIDOSE LACTIQUE CHEZ LE DIABETIQUE : L'acidose lactique est une complication métabolique rare, mais extrêmement grave survenant le plus souvent chez les diabétiques non insulino-dépendants. 50% des patients présentant une acidose lactique ont un diabète. La susceptibilité des patients diabétiques à l'acidose lactique est liée à une diminution de la perfusion tissulaire, aux complications vasculaires aigües,

74 responsables d'hypoxie tissulaire, aux défaillances viscérales rénales et hépatiques, qui sont autant de facteurs favorisant l'apparition d'une acidose lactique. Les biguanides, en bloquant la néoglucogénèse à partir des lactates, vont favoriser leur accumulation. Leur utilisation dans un contexte d'insuffisance rénale ou d'hypoxie tissulaire peut favoriser l'apparition d'une acidose lactique. 3-1) Physiopathologie : 3-1-1) Production périphérique des lactates : Toute situation d'hypoxie tissulaire va empêcher la transformation des lactates en pyruvate et favoriser ainsi leur accumulation. Pour un taux de lactates supérieur à 5 millimolaires (mm), on parle d'acidose lactique ) Défaut d'utilisation : Pour qu'une acidose lactique se développe, il faut que coexistent une production importante et une diminution de l'utilisation. Deux organes jouent un rôle majeur dans l'utilisation des lactates : le foie, qui est responsable de 25 à 50% de l'utilisation des lactates et le rein qui rend compte de 20% environ de leur utilisation. En pratique, si le foie cesse d'utiliser les lactates très rapidement en l'espace de 24 heures à 48 heures, une acidose métabolique va se développer avec diminution des bicarbonates. Cette situation peut se développer en cas d'insuffisance hépatique grave, et d'utilisation d'un biguanide tel que la phenformine, qui depuis plusieurs années n'est plus commercialisée en France, dans le traitement du diabète. La Metformine, seul biguanide utilisé, a une activité inhibitrice de la néoglucogénèse à partir de lactates beaucoup moins importante ) Production excessive de lactates par le foie : En présence d'une acidose sévère (ph inférieur à 7), l'utilisation de lactates par le foie cesse totalement, et cet organe devient au contraire producteur de lactates. Un cercle vicieux peut ainsi se développer. 3-2) Traitement : 3-2-1) Traitement préventif : La reconnaissance d'une accumulation de lactates doit permettre de prévenir le développement d'une acidose lactique grave, souvent fatale. L'apparition chez un diabétique de douleurs diffuses, de crampes musculaires aux membres, de douleurs abdominales associées à des nausées et des vomissements, doit faire évoquer ce diagnostic. Si ce patient est traité par biguanides, il faut interrompre ce traitement immédiatement. On recherche alors des facteurs favorisants pouvant être à l'origine d'une production excessive de lactates (maladie intercurrente, cachectisante, hypovolémie, insuffisance hépatique), ou une cause de l'accumulation du biguanide par diminution de son métabolisme : insuffisance rénale.

75 La confirmation biologique d'une acidose (ph < à 7,3) associée à l'absence de cétose, et la mise en évidence d'un taux de lactates supérieur à 5 mmol/l, doit conduire à une diurèse forcée, permettant d'éliminer rapidement le biguanide. Le respect des contre-indications dans l'utilisation des biguanides doit permettre d'éviter de tels accidents. Ces contre-indications nous paraissent être absolues, lorsqu'il existe une insuffisance rénale avec créatininémie supérieure à 150µmol/l et lors d'affections graves, cachectisantes, vasculaires, avec risque de collapsus, d'hypoxie tissulaire sévère. L'âge, supérieur à 70 ans, est une contre-indication, à discuter en fonction de l'état physiologuique du sujet ) Traitement de l'acidose lactique installée : Le tableau clinique est en général grave, il associe un syndrome abdominal aigu, un coma avec hyperpnée, un état de choc sans déshydratation, enfin une oligo-anurie. Les objectifs du traitement sont : lutter en priorité contre l'acidose, rétablir une diurèse massive, favoriser l'oxygénation tissulaire en augmentant la volémie, favorisant la vasodilatation périphérique. Enfin, dans tous les cas, s'il existe un facteur iatrogène, l'utilisation des biguanides sera interrompue. La lutte contre l'acidose nécessite l'usage de solution alcaline telle que le bicarbonate de sodium. Il s'agit de la seule urgence métabolique chez le diabétique, où des quantités massives de bicarbonates (> à 1 litre de bicarbonate à 42/1000) seront utilisées. En l'absence de diurèse conservée, les risques d'une part d'hypervolémie et d'une décompensation cardio-vasculaire, d'autre part d'hypernatrémie et d'hypokaliémie sont très importants. Il est indispensable de rétablir parallèlement une bonne diurèse. - Diurèse forcée : elle sera obtenue par l'utilisation de furosémide à dose importante et si celle-ci ne peut être obtenue rapidement, une dialyse en urgence doit être organisée. - Le maintien d'une volémie suffisante par l'apport du bicarbonate de sodium, doit être accompagné de l'utilisation de substances vasodilatatrices. - L'insulinopénie : les perturbations métaboliques associées, l'hyperglycémie notamment, diminue l'activité pyruvate déshydrogénase. L'insuline peut en partie corriger ces anomalies et favoriser l'utilisation du pyruvate. L'insulinothérapie IV continue à dose modérée, 2 à 5U/horaires, est conseillée. Le traitement de l'acidose lactique installée est souvent décevant. L'utilisation de bicarbonate de sodium, indispensable, est souvent mal tolérée. La persistance de l'acidose entretient l'accumulation des lactates. Cette complication gravissime est heureusement extrêmement rare à l'heure actuelle et notamment depuis que la phenformine a été retirée du marché. 4) COMA HYPOGLYCÉMIQUE CHEZ LE DIABÉTIQUE :

76 On parle d'hypoglycémie lorsque la glycémie est inférieure ou égale à 0,50 g/l. Dans le diabète, seuls les patients traités par insuline ou par sulfamides hypoglycémiants, peuvent présenter une hypoglycémie vraie et un coma hypoglycémique. Certaines associations médicamenteuses potentialisent l'effet hypoglycémiant de l'insuline et des sulfamides. Le sujet diabétique, comme tout sujet, peut présenter des hypoglycémies d'autre origine, que nous ne ferons que citer : alcool, hypoglycémie organique par tumeur insulinosécrétante du pancréas ou insuffisance hypophysaire et surrénalienne. Les signes cliniques de l'hypoglycémie et la prévention du coma hypoglycémique sont traités dans un autre chapitre. Nous aborderons essentiellement ici le traitement du coma hypoglycémique. Quelles que soient les circonstances de survenue de cet accident hypoglycémique, il s'agit toujours d'une urgence thérapeutique. Le traitement doit être débuté dès la simple suspiscion clinique, sans attendre les résultats d'un dosage glycémique, qui ne viendra que confirmer éventuellement le diagnostic après mise en route du traitement. 4-1) Diabétiques de type 1 : Le traitement du coma hypoglycémique chez le diabétique insulino-dépendant doit être effectué à domicile, par l'entourage, et dans un deuxième temps par le médecin, qui doit pouvoir éviter une hospitalisation souvent inutile ) L'entourage du patient doit être informé des mesures à prendre en cas d'hypoglycémie grave. Tant que le diabétique est suffisamment conscient, il faut lui donner une boisson sucrée en quantité importante. Si le patient refuse ces boissons, ou si le patient est dans le coma, l'utilisation du glucagon devient impérative et urgente. Pour cela : il faut avoir au préalable prescrit des ampoules de glucagon à 1mg (Glucagen), au moins deux, qui sont rangées dans le réfrigérateur à une place connue de l'entourage. La date de péremption doit être vérifiée régulièrement. L'utilisation des seringues à insuline permet l'injection sous-cutanée du Glucagon, sinon de seringues avec aiguille pour intramusculaire permettront une injection plus profonde. L'entourage le plus proche doit s'être familiarisé avec la préparation de la solution de glucagon et les techniques d'injection. Cette injection peut être sous-cutanée ou intramusculaire dans n'importe quel endroit du corps, sans risque d'incident, ni d'accident. L'entourage doit donc être rassuré sur l'absence totale de danger à réaliser une injection de glucagon, même dans le cas où le coma ne serait pas d'origine hypoglycémique. Une première injection est réalisée et si, 10 minutes après cette injection, le patient n'a pas retrouvé une conscience suffisante, une nouvelle injection doit être réalisée. Dès que l'état du patient le permet, la prise de boissons sucrées abondantes doit être proposée au patient. En effet, le glucagon, en libérant les réserves en glycogène du foie, va avoir une action hyperglycémiante, variable en fonction de la quantité de glycogène hépatique, parfois insuffisante, et

77 dans tous les cas, il est nécessaire que le patient reconstitue ses réserves pour prévenir de nouvelles hypoglycémies à court terme. L'entourage doit prévenir parallèlement ou juste après la première injection de glucagon le médecin traitant. Le patient doit être allongé, en décubitus latéral, la tête tournée vers le bas, reposant sur le coussin, afin d'éviter toute inhalation, lors d'éventuelles régurgitations. Le patient en hypoglycémie grave peut être agité, il peut s'agir d'une crise comitiale, les injections de Glucagon peuvent être réalisées à travers les vêtements ) Le médecin traitant à domicile : Il est souvent amené à réaliser lui-même les injections de Glucagon, si celles-ci n'ont pas été pratiquées par l'entourage. En l'absence de Glucagon, ou devant l'inefficacité de celle-ci, l'injection de glucosé hypertonique par voie veineuse est alors nécessaire. On utilisera des ampoules à 30% de 10cc chacune, elles contiennent donc une quantité relativement faible de glucose (3 g), puis une perfusion de glucosé à 10%, si nécessaire. Dans tous les cas, le médecin doit s'assurer de la prise de boissons et d'une alimentation sucrée au décours du coma. Il doit rechercher avec l'entourage, les circonstances d'apparition de ce coma hypoglycémique et les facteurs ayant pu le favoriser, afin de prévenir les accidents ultérieurs. Il doit s'enquérir de la surveillance de l'équilibre glycémique, réalisée par le patient, et à défaut proposer un schéma systématique d'auto-surveillance. Certaines circonstances peuvent favoriser les rechutes rapides d'hypoglycémie : activité physique intense, erreur grave dans l'injection d'insuline précédente, anorexie sans adaptation adéquate des doses d'insuline. Si aucune cause évitable n'est retrouvée à l'origine du coma hypoglycémique, il faudra prescrire systématiquement une diminution de la dose d'insuline de l'injection qui a été responsable de l'hypoglycémie. Il faut par contre que le schéma d'insulinothérapie soit par ailleurs poursuivi. L'hospitalisation est le plus souvent inutile. Elle sera envisagée devant des signes neurologiques persistants et chez un sujet âgé, isolé ou mal entouré. 4-2) Diabétiques traités par sulfamides hypoglycémiants : Les comas hypoglycémiques posent, chez le diabétique de type 2, des problèmes particuliers.

78 L'utilisation du Glucagon n'est pas conseillé, en effet, si ce patient garde une insulinosécrétion pancréatique importante, le glucagon va parallèlement à son activité hyperglycémiante au niveau du foie, stimuler la sécrétion d'insuline et créer ainsi les conditions d'une rechute, sinon d'une aggravation du coma hypoglycémique. Seule l'administration par voie veineuse de glucosé hypertonique, glucosé à 30% en IV directe dans un premier temps, puis de 10% en perfusion continue, permet la correction du coma hypoglycémique. Ce traitement doit être mis en route en urgence, quel que soit le lieu d'apparition du coma hypoglycémique. L'hospitalisation est nécessaire pour les hypoglycémies sévères sous sulfamides. En effet, il s'agit le plus souvent d'un sujet âgé pour lequel un bilan doit être réalisée à la recherche d'une pathologie intercurrente évolutive, pouvant être responsable d'une modification d'activité du sulfamide. D'autre part, le risque de récidive est important, d'autant plus que le patient est traité par sulfamides d'action prolongée, et en cas d'insuffisance rénale. Le risque d'hypoglycémies pouvant se poursuivre pendant plusieurs jours, une surveillance glycémique attentive doit être organisée. Toute hypoglycémie grave chez un diabétique non insulino-dépendant traité par sulfamides, doit faire reconsidérer l'attitude thérapeutique jusque là suivie et discuter notamment l'indication de la poursuite ou non du traitement par sulfamides, mais aussi le problème posé par les associations thérapeutiques susceptibles de potentialiser l'activité des sulfamides (sulfamides antibactériens, fibrates,...). Un dosage de la sulfamidémie peut être envisagé pour apprécier le risque de récidive ultérieure du coma hypoglycémique, et parfois lorsque l'origine de l'hypoglycémie, chez un diabétique non insulino-dépendant, n'est pas certaine. C'est le cas du sujet âgé vivant seul et qui ne peut préciser son traitement actuel. L'auto-surveillance glycémique, si elle n'était pas réalisée auparavant, doit être mise en place pour permettre une meilleure analyse des situations, et une prévention des accidents hypoglycémiques.