Polyarthrite rhumatoïde

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1 Polyarthrite rhumatoïde! A. Saraux, D. Wendling P o i n t s f o r t s " Pathogénie : l angiogenèse joue un rôle clé dans la pathogénie de la polyarthrite rhumatoïde (PR), et la dissection de ses mécanismes ouvre des perspectives de recherche pour la compréhension de la pathogénie, du pronostic et du traitement. " Rhumatismes inflammatoires débutants : la PR est l étiologie la plus fréquente, suivie des spondylarthropathies. L évolution radiographique des PR débutantes apparaît linéaire dans les études longitudinales prospectives. Les outils du diagnostic de la PR sont essentiellement les facteurs rhumatoïdes et les anticorps anti-citrulline ; ceux du pronostic sont les radiographies initiales, les FR IgM, le HLA DR4, le syndrome inflammatoire ou la douleur. " Comorbidité : 2 % des PR sont hospitalisées chaque année pour une infection sévère. " Traitements " Confirmation de l efficacité à deux ans du léflunomide. " Positionnement des agents anti-tnfα : - supériorité de l etanercept versus méthotrexate (clinique et radiographique), - effet structural de l infliximab avec arrêt de progression des images radiologiques, - bonne tolérance de l etanercept et de l infliximab à court et moyen terme. PALÉOPATHOLOGIE La première description de polyarthrite rhumatoïde (PR) en France date du XVIII e siècle, alors que des observations antérieures ont pu être faites dans des populations d Amérique. Aussi, certains auteurs émettent l hypothèse que la PR pourrait être secondaire à la découverte du Nouveau Monde. Un cimetière médiéval (VII e -IX e siècle) ayant été découvert dans la région d Amiens, Clavel (148) a étudié 1193 squelettes pour vérifier cette hypothèse. Trois cas de polyarthrites destructrices périphériques sans atteintes axiales (rachis et sacro-iliaque) ont été authentifiés (figure 1), ce qui plaide contre l hypothèse première. PATHOGÉNIE Érosions de la 5 e MTP Figure 1. La PR serait-elle antérieure au XVIII e siècle en Europe? Infection et PR Le rôle des agents infectieux isolés par des techniques de biologie moléculaire reste mal défini dans la pathogénie de la PR. Cox (8) a recherché par RT-PCR de rrna 16S la présence de bactéries dans le tissu synovial de 9 PR évoluées, 11 non-pr (arthroses et arthrites indifférenciées) et 3 témoins sains. De l ARN bactérien a pu être isolé chez 8/9 PR, 7/11 non-pr, et aucun témoin sain. Trois cent quatorze des 78 (4 %) séquences analysées dans le groupe PR contre 225 des 1 96 (2 %) dans le groupe des non-pr étaient des séquences bactériennes de bonne qualité. La comparaison des deux groupes retrouve de nombreuses espèces communes : Escherichia coli, Staphylococcus epidermidis, Propionibacterium acnes, Streptococcus species et Corynebacterium species. La plupart de ces germes sont des commensaux que l on retrouve dans les synoviales malades indépendamment du diagnostic retenu, mais plus souvent dans la PR, sans que l on puisse déterminer leur éventuelle responsabilité dans la pathogénie. La Lettre du Rhumatologue - n janvier 2 7

2 a Angiogenèse Par vidéoarthroscopie, la vascularisation synoviale et donc les conséquences de l angiogenèse apparaissent très différentes entre les PR récentes et les autres rhumatismes inflammatoires (Fraser, 85). L angiogenèse, initiée par la fixation sur les récepteurs des cellules endothéliales de cytokines pro-angiogéniques et de facteurs de croissance, contribue à la constitution du pannus, qui se comporte comme une tumeur locale destructrice. Le VEGF (vascular endothelial growth factor), qui permet physiologiquement le développement, la reproduction et la réparation cellulaire, est un élément clé de l angiogenèse. Dans la PR et les synoviales inflammatoires, il pourrait donc être un marqueur pronostique et une voie de recherche thérapeutique. Pour étudier le rôle du VEGF dans la destruction articulaire de la PR et l efficacité du TNP 47 (O-(chloroacétyl-carbamoyl)-fumagillol), puissant inhibiteur du VEGF et donc de l angiogenèse, De Bandt (287) a utilisé un modèle de souris transgéniques KRN/NOD qui développent naturellement une polyarthrite destructrice 27 ± 2 j après leur naissance. Le traitement a été initié à la dose de 3, 6 et 9 mg/kg avant le début de la polyarthrite (23 jours après la naissance), au rythme d une injection tous les deux jours jusqu à J43. L importance des arthrites a été évaluée cliniquement (index articulaire) et histologiquement (analyse semi-quantitative par un examinateur indépendant). Le taux de VEGF a été mesuré par un test ELISA (RD Systems) dans le sérum (J21 puis deux fois par semaine jusqu à J6) et dans le liquide synovial (ponction entre J32 et J36). À la dose de 3 et de 6 mg/kg, les signes cliniques apparaissent retardés par rapport au groupe placebo (de 4 et 9 jours respectivement) et moins importants. À la dose de 9 mg/kg, les signes cliniques sont quasiment absents, alors que toutes les souris du groupe placebo développent des arthrites avec des destructions articulaires. Histologiquement, les signes sont nettement moins importants dans le groupe traité que dans le groupe placebo, la différence restant significative après la fin des injections (figure 2). Le taux sanguin de VEGF est plus bas dans le groupe traité par 6 mg que dans le groupe placebo (J43 : 8,5 ±,5 versus 15, 13 ±,5 pg/ml, p<,1). Au niveau synovial, les taux sont élevés dans le groupe placebo (352 ± 98 pg/ml), alors qu il n y a pas d épanchement synovial dans le groupe traité. Au total, l inhibition Figure 2. À J 12, l articulation est peu altérée dans le groupe traité a, alors qu elle est complètement détruite dans le groupe placebo, siège d un important pannus b. 8 b de l arthrite par la suppression de l angiogenèse dans un nouveau modèle de souris transgénique proche du modèle de la PR préserve de la destruction articulaire et ouvre de nouveaux champs dans le domaine du traitement de la PR. Ces résultats sont à mettre en parallèle avec l observation d un plus fort taux de VEGF dans le sérum des patients souffrant des PR les plus sévères, du taux de VEGF plus élevé dans les PR débutantes que dans les PR tardives, et de la baisse du taux de VEGF avec la rémission dans les études longitudinales (Lee, 97 ; Chary-Valckenaere, 616 ; Ballara, 141). D autres marqueurs d angiogenèse, tels que les molécules d adhésion CD16 (VCAM-1) et CD31 (PECAM), semblent cependant mieux prédire la destruction radiologique et le devenir clinique que le VEGF dans une cohorte de PR suivies annuellement pendant 6 ans dans la cohorte EURIDISS (Chary-Valckenaere, 616). Pour étudier la valeur pronostique du VEGF dans les rhumatismes inflammatoires débutants, Lee (97) a étudié le taux de VEGF (ELISA) sérique à l inclusion sur une cohorte de 268 patients ayant une synovite depuis plus de 6 semaines et moins d un an (après exclusion des causes septiques, cristallines ou traumatiques). Les patients ont été revus en consultation à 6 semaines, 6 mois et 12 mois, puis le diagnostic a été retenu. Le taux de VEGF n est pas statistiquement plus élevé chez les patients qui développent ultérieurement une PR que chez ceux qui développent un autre rhumatisme inflammatoire, mais il est plus élevé dans le groupe de PR avec anti-sa que dans le groupe de PR sans anti-sa. L angiogenèse et par voie de conséquence les cellules endothéliales jouent un rôle clé dans la constitution du pannus synovial de la PR d une part et du placenta normal d autre part. L antigène Sa, qui est reconnu par le sérum des patients ayant une PR, peut être isolé à partir du placenta humain. Sur cette base, Zhou (113) a émis l hypothèse que l antigène Sa pourrait être d origine endothéliale et a étudié la réactivité du sérum de différents patients (PR, témoins malades, témoins sains) sur les extraits cellulaires d une lignée de cellules endothéliales (ECV 34) après immunoprécipitation. Quarante-huit des 12 PR (47 %) contre seulement 2 des 13 témoins réagissent avec une bande de 53 kd (spécificité 98 %). Un triplet de 53, 59 et 49 kd ou un doublet de 53 et 5/49 kd sont observés dans 35 des 48 sérums. Cette réactivité est identique à celle observée avec Sa et fortement diminuée par une préadsorption sur des extraits de Sa placentaires et vice versa. Ces anticorps anti-cellules endothéliales semblent hautement spécifiques de la PR, et leur concordance avec les anti-sa, ainsi que les résultats des expériences d adsorption, suggèrent que la cible pourrait être la même. Anticorps anti-citrulline Les anticorps anti-filaggrine (antipérinucléaires et anti-kératine) sont en réalité dirigés contre la citrulline de la filaggrine. La Lettre du Rhumatologue - n janvier 2

3 Pour étudier la possibilité de reconnaissance d autres protéines après citrullination, Lapointe (96) a citrulliné plusieurs protéines (BSA : bovine serum albumine, histone 1 et MBP : myelin basic protein) par du peptidyl arginine deiminase, puis il a étudié la réactivité des sérums de PR et de témoins en ELISA et immunoblot, sans et après adsorption sur protéines citrullinées. BSA, histone et MBP sont reconnues en ELISA par les sérums de PR. La reconnaissance en ELISA apparaît spécifique de la PR (tableau I), mais la positivité est plus forte si les protéines sont riches en arginine. Les protéines citrullinées ne sont en revanche pas reconnues en immunoblot par les sérums positifs en ELISA, ce qui suggère que la reconnaissance des épitopes citrullinés dépend de la conformation. Par ailleurs, la positivité des sérums avec les anti-sa est croisée avec celle des anti-mbp citrullinées, et diminue après adsorption sur des protéines citrullinées, faisant aussi évoquer le rôle de la citrulline dans la reconnaissance de l antigène Sa. Tableau I. Réactivité sérique avec les trois protéines citrullinées (C) en ELISA. n C-BSA C-histone C-MBP PR séro PR séro LED-Scl-DPM 113 Autres Génétique L étude européenne ECRAF, en analysant l hétérogénéité génétique de la PR selon la présence d érosion et la concordance HLA de 9 familles caucasiennes comprenant au moins deux PR, a pu identifier 12 nouveaux loci candidats (Cornélis, 963). diagnostique non négligeable. Les autres tests (anti-ra1, anti- RA33, anti-collagène, HLA DR4) ont un intérêt moindre. La combinaison de deux tests (facteurs rhumatoïdes et anticorps anti-kératine), et plus encore de quatre (facteurs rhumatoïdes par deux méthodes, anticorps anti-filaggrine par deux méthodes), accroît la valeur diagnostique (tableau II). Tableau II. Valeur diagnostique des tests biologiques dans la RP. Études longitudinales Cohorte FR IgM APN AK AF Anti-Sa DR4 A ou B A B B B A A B Se (%) Sp (%) VPP (%) VPN (%) APN : anti-périnucléaire ; AK : anti-kératine ; AF : anti-filaggrine. ÉVOLUTION RADIOLOGIQUE DES PR RÉCENTES Les érosions articulaires peuvent survenir à bas bruit puisque l examen clinique trimestriel de 648 articulations des mains et des pieds de 27 patients ayant une PR récente, suivis longitudinalement, ne retrouve pas de corrélation entre les synovites cliniques et les destructions articulaires (Eberl, 341). En outre, les premières érosions de la PR peuvent survenir de façon retardée, puisque dans une cohorte suivie longitudinalement (Norfolk Arthritis Register), seulement 5 % des PR érosives à 5 ans avaient déjà des érosions sur les radiographies effectuées à 2 ans d évolution (334). L étude de l évolution radiologique dans le temps d une cohorte de PR suivie prospectivement confirme que le nombre d érosions augmente de façon linéaire (figure 3). 1 VALEUR DIAGNOSTIQUE DES TESTS BIOLOGIQUES La valeur des tests biologiques pour le diagnostic de PR a été évaluée sur deux cohortes de rhumatismes inflammatoires débutants (347, 369) définis par une évolution de moins d un an et la présence d au moins une synovite. Après un suivi d un an dans une étude et 27 ± 9 mois dans l autre, le diagnostic final a été retenu selon les critères de classification (PR ACR 1987, ESSG) dans la première étude et selon un collège de cliniciens dans la seconde. Au terme du suivi, dans les deux cohortes, les diagnostics de PR et de SpA sont retenus respectivement chez près de 4 % et 2 % des patients. Les deux tests les plus performants pour porter précocement le diagnostic de PR sont les facteurs rhumatoïdes et les anticorps anti-filaggrine (quelle que soit la méthode utilisée, mais avec une légère supériorité des anticorps anti-kératine). Les anticorps anti-sa, un peu moins performants, gardent une valeur % positifs (52) 1 (47) 2 (375) 3 (261) 4 (15) 5 (71) 6 (39) Suivi en années 1 érosion 2 érosions 5 érosions 4 érosions 1 érosions ( ) Nombre de patients Figure 3. Évolution radiographique des PR récentes. La Lettre du Rhumatologue - n janvier 2 9

4 PRONOSTIC Prédiction de l évolution radiologique des PR récentes De nombreux travaux ont porté sur les facteurs prédictifs de l évolution radiographique au cours de la PR, avec des résultats concordants (Combe, 1649 ; Guillemin, 396 ; Uhlig, 377 ; Hoxworth, 1662 ; Aman, 1643 ; Kaltenhaeuser, 1664 ; Dixey, 1653 ; Listing, 1669). Celui qui étudie le plus grand nombre de patients et de variables (cliniques, biologiques et radiologiques) est celui de Combe (1649) : sur 191 patients remplissant les critères de PR (ACR 1987) à l inclusion, 187 ont pu être suivis 3 ans. Les meilleurs arguments pronostiques, déterminés par régression logistique, sont le score radiographique initial, les FR IgM, le HLA DR4, et le syndrome inflammatoire ou la douleur : risque de progression radiographique : S = log p/1-p = -3,3 + 1,235 VS + 1,355 FR IgM + 1,57 DR4 + 1,634 score RX initial ; risque d avoir un score de Sharp supérieur à 4 à 3 ans : S=log p/1-p = -3,74 + 3,43 score RX initial + 1,65 FR IgM + 1,57 DR4 +,881 EVA. Par exemple, 87,6 % des patients ayant une progression à 3 ans sont bien classés si VS > 28 mm, FR IgM > 2 UI/ml, DRB14, et érosions initiales > 1 sont présents à l inclusion. Néanmoins, le mode de recrutement des patients (PR remplissant les critères de l ACR depuis moins d un an mais pouvant présenter des synovites depuis plus longtemps, patients inclus dans des études thérapeutiques randomisées) et la forte valeur pronostique des lésions radiographiques initiales limitent l interprétation des résultats et l extrapolation à la pratique quotidienne. Prédiction de l évolution du rhumatisme palindromique vers une PR Deux cohortes de rhumatismes palindromiques ont été étudiées (88 patients dont l affection avait été diagnostiquée entre 198 et 1997 rétrospectivement, et 25 patients inclus entre 1997 et 1999 prospectivement) pour évaluer le risque d évoluer vers une PR selon le nombre d épitopes partagés (Maksymowych, 99). La présence de deux épitopes partagés paraît nettement associée au risque d évolution vers une PR, puisque 75 % des patients souffrant de rhumatisme palindromique évoluent vers une PR en leur présence, en moyenne en 5,3 ans, contre moins de 4 % à 1 ans dans les autres groupes (un ou zéro épitope partagé) qui ne diffèrent pas en termes d évolution vers une PR (figure 4). COMORBIDITÉ La comorbité est fréquente au cours de la PR, et conditionne pour partie la gravité de l affection. Ramey (1253) a étudié l incidence des hospitalisations pour une pathologie infectieuse grave chez patients souffrant de PR et inclus 1 Survie cumulée 1,2 1,8,6,4, Épitopes partagés : Épitopes partagés : 1 Épitopes partagés : 2 Évolution (années) Figure 4. Temps de survie de rhumatismes palindromiques sans évolution vers une PR. dans la cohorte ARAMIS. Après exclusion des patients ayant eu une irradiation corporelle et/ou un cancer, patients ( patients-années) ont pu être évalués. Quatre cent cinquante-sept patients ont eu 736 infections, et l incidence des hospitalisations pour infections graves est ainsi estimée à 2 % (double de celle des hospitalisations pour complication gastro-intestinale due aux anti-inflammatoires). Le rôle des immunosuppresseurs comme facteur de risque apparaît clairement dans l analyse multivariée (figure 5). Taux pour 1 patients-années Facteurs de risque d infection grave (modèle de Cox) Ratio (IC 95 ) PDN seule 3,81 (3,3-4,79) MTX seul 1,43 (1,1-2,3) PDN + MTX 2,68 (2,2-3,59) PDN + autres IS 2,45 (1,48-4,4) Autres IS 2,15 (1,12-4,13) 6, 5, 4, p <,5 ; p <,1 Taux d infection pour 1 patients-années selon les immunosuppresseurs utilisés 3, 4,69 2, 3,53 3,3 1, 1,17 1,45 2,62, Aucun PDN MTX PDN/MTX PDN/ autres IS autres IS PDN : prednisone ; MTX : méthotrexate ; IS : immunosuppresseur Figure 5. Rôle des immunosuppresseurs comme facteur de risque..../... La Lettre du Rhumatologue - n janvier 2

5 .../... En revanche, l incidence des cancers, estimée rétrospectivement dans une cohorte de 623 PR sans antécédents néoplasiques, ne paraît pas accrue de façon significative dans la PR par rapport à celle observée dans la population générale ajustée pour le sexe et l âge. La distribution est cependant différente, avec une incidence des lymphomes et des cancers de vessie plus élevée dans la PR que dans la population générale, mais une incidence des cancers digestifs plus basse. L observation d une augmentation de la survie et d une diminution de l incidence des lymphomes au cours de la PR sous méthotrexate rapportée l an dernier par Wolfe (ACR 1998, 932) trouve en fait son explication dans un effet appelé paradoxe de Simpson (Fries, 387). Ce dernier survient lorsqu une valeur positive pour une variable est associée à des périodes de temps différentes. Après ajustement et restriction de l analyse aux patients inclus depuis moins de 15 ans dans la cohorte ARAMIS, la prise de méthotrexate n apparaît associée ni à l augmentation ni à la diminution du taux de mortalité dans la PR. A. Saraux 12 # Traitements # Les différents travaux ont confirmé l'efficacité du léflunomide d'une part et des thérapeutiques ciblées anti-tnfα d'autre part dans la polyarthrite rhumatoïde (PR). D'autres traitements par agents biologiques offrent des résultats intéressants. LÉFLUNOMIDE Trois grandes études de phase III, contrôlées et randomisées, dont les résultats à un an avaient été présentés l'an dernier, ont été prolongées sur une deuxième année (tableau III). Tableau III. Les différentes études léflunomide. ULTRA 31 MN 32 MN Nombre d inclusions initiales Nombre de patients à 2 ans Comparateur Placebo Placebo MTX MTX SZ (7,5-15 mg/sem.) (7,5-15 mg/sem.) Pays États-Unis Europe Europe Canada Australie Afrique du Sud L'efficacité se confirme à deux ans avec des résultats en termes de pourcentage de patients répondeurs ACR2 identiques aux groupes méthotrexate, et significativement supérieurs au groupe salazopyrine (figure 6). Le profil de tolérance reste satisfaisant avec un pourcentage d'effets secondaires graves identique au groupe placebo, l'augmentation de fréquence d'épisodes de diarrhées et d'alopécie déjà signalée, et, dans l'étude européenne versus méthotrexate, Pourcentage de patients répondeurs ACR 2 LEF MTX LEF SZ PL LEF MTX PL/SZ ULTRA 31 MN 32 MN Figure 6. Résultats cliniques du léflunomide à 2 ans. l'observation de 7 cas d'hypertension dans le groupe léflunomide contre 2 cas dans le groupe méthotrexate (Cohen, 121 ; Kalden, 122 ; Emery, 123). L'effet de ralentissement de la progression radiologique, déjà signalé à un an, se confirme avec l'absence de modification du score de Larsen à 24 mois (Smolen, 68). Ce résultat pourrait être mis en parallèle avec la réduction des taux sériques de YKL4 chez les patients traités (Volck, 74). LES THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES CONTRE LE TNFα Etanercept Finck et coll. (28) ont inclus 632 PR actives récentes de moins de 3 ans dans une étude en double insu randomisée, comparant un groupe etanercept, 25 mg, 2 x par semaine, un groupe etanercept, 1 mg, 2 x par semaine et un groupe méthotrexate à des posologies entre 7,5 et 2 mg par semaine. Les sorties pour effets secondaires sont plus fréquentes dans le groupe méthotrexate (11 % contre 5 %, p =,3). De même, les infections sont plus fréquentes dans le groupe méthotrexate (1,91 événement par patient/année contre 1,54 dans le groupe etanercept, p <,1). L'efficacité clinique est nette dans les deux groupes, avec une supériorité statistiquement significative (p <,5) pour le groupe etanercept à 25 mg par rapport au méthotrexate sur les 4 premiers mois de l'étude en pourcentage de patients répondeurs pour ACR2 et ACR5. En évaluant la réponse par l'aire sous la courbe de la réponse ACR numérique, qui assigne pour chaque patient l'amélioration à chaque temps d'évaluation, la différence est statistiquement significative en faveur de l'etanercept tout au long de l'étude (figure 7). Cette étude a également fait l'objet d'une évaluation radiologique à, 6 et 12 mois, permettant de mettre en évidence une diminution de l'évolution radiologique dans le groupe etanercept par rapport au groupe méthotrexate, significative à un an pour le score d'érosions articulaires, alors que le score de pincement de l'interligne n'est pas modifié. D'autre part, 75 % des patients 6 54 La Lettre du Rhumatologue - n janvier 2 64 p <,1 71

6 Pourcentage de patients ACR numérique moyen Etanercept p <,5 Méthotrexate Mois Réponse ACR2 et ACR5 sous etanercept et méthotrexate Etanercept Méthotrexate Figure 7. Etanercept versus méthotrexate. p =,2 sur 6 mois p =,9 sur 12 mois Aire sous la courbe pour la réponse ACR numérique ACR 2 ACR 5 Mois sous etanercept ne développent pas de nouvelles érosions. Les auteurs concluent à une meilleure tolérance et une meilleure efficacité de l'etanercept par rapport au méthotrexate dans les formes récentes de PR. Moreland (1981) a évalué le suivi de tous les patients atteints de PR inclus aux États-Unis dans les différents essais d'etanercept. Sept cent treize patients sont ainsi inclus, réalisant patients-années dont 25 ont une exposition supérieure à 24 mois de traitement. Ce suivi objective un bon maintien thérapeutique à 3 mois, puisque à cette date 14 % des patients ont arrêté le traitement, dont 4 % pour effets secondaires et 3 % pour insuffisance d efficacité. Le profil d effets secondaires est similaire aux études initiales contre placebo. Ceci se retrouve également pour les néoplasies : 9 cas ont été observés (contre 1,7 attendus). Il s agit de cancers bronchiques (2), de cancers ovariens (2), des voies bilaires (1), du sein (1), de la prostate (1), de maladie de Hodgkin (1), de lymphome de la parotide (1). Enfin, en termes d efficacité, les taux de patients répondeurs pour ACR2, ACR5 et ACR7 ne diminuent pas entre 12 et 3 mois ; sur 392 patients, 54 % ont pu réduire leur posologie de corticoïdes, et 37 % de plus de la moitié. L infliximab (ca2) est un anticorps monoclonal anti-tnf chimérique. Kavanaugh (1979) a recensé le suivi des patients traités avec un recul de 3 ans. Il a ainsi inclus 77 patients dont 556 avec une PR ayant été traités par infliximab et 192 patients traités par d autres produits servant de groupe contrôle. Il n a pas relevé d augmentation d incidence de décès, de néoplasie solide ou d infection sévère dans le groupe infliximab par rapport au groupe contrôle (tableau IV). Tableau IV. Suivi à 3 ans des patients sous infliximab. Nombre Décès Néoplasies Infections sévères (par patients-années de suivi) Groupe infliximab (,11) (,11) (,67) Groupe contrôle 3 9 (,23) () (,142) Pour les néoplasies, il n y a pas de différence entre les tumeurs solides observées et attendues. Quatre lymphomes sont observés sur cette période chez les patients traités, sans relation entre la dose et la durée de traitement par infliximab. En termes d émergence de maladie auto-immune, 3 syndromes lupiques sur 77 patients ont été observés. La présence d anticorps anti-dna natifs est retrouvée chez 9,1 % des patients traités par infliximab et % dans le groupe contrôle. S il ne semble pas y avoir d augmentation de fréquence d infections sévères sur les 3 ans de suivi, il faut bien évidemment des périodes d observation plus longues pour juger de l effet éventuel du traitement sur la carcinogenèse. Ce même anticorps a été utilisé dans l étude ATTRACT (anti- TNF trial in RA with concomitant therapy). Lipsky (198) a rapporté les résultats de cette étude à un an ayant inclus 428 PR actives malgré un traitement par méthotrexate à une posologie supérieure à 12,5 mg par semaine. L ancienneté de la maladie est de 8,3 ans en moyenne, 61 % des patients sont sous corticothérapie à la dose de 1 mg par jour. Cette étude randomisée contrôlée multicentrique comporte cinq groupes de traitement : un groupe méthotrexate seul et quatre groupes méthotrexate + infliximab à la dose de 3 mg/kg toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines, ou 1 mg/kg toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines. La Lettre du Rhumatologue - n janvier 2 13

7 Les résultats cliniques montrent que l infliximab à toutes les doses associé au méthotrexate est supérieur au méthotrexate seul à 54 semaines avec une amélioration significative de tous les paramètres cliniques, des paramètres de qualité de vie, mais également des paramètres biologiques (CRP, réduction du taux de facteurs rhumatoïdes). Ainsi, les taux de répondeurs ACR2 sont significativement plus élevés dans les différents groupes infliximab par rapport au méthotrexate seul (figure 8). Ce traitement est bien toléré, sans augmentation d incidence des effets secondaires graves par rapport au groupe méthotrexate seul. Pourcentage de patients répondeurs L analyse radiologique a été effectuée à l aide du score de Sharp modifié, les scores à l entrée de l étude étant identiques dans les différents groupes. Cette analyse à un an met en évidence un ralentissement de la progression des dégâts structuraux de la maladie dans tous les groupes infliximab par rapport au groupe méthotrexate seul (figure 9). Un ralentissement similaire est observé lors de l étude des scores d érosion et de pincements articulaires. Ce ralentissement s observe également dans les formes récentes de la maladie, et même chez les patients non répondeurs du point de vue clinique sur l ACR2. Moyenne de variation par rapport à l inclusion Figure 9. Étude ATTRACT : résultats radiologiques. D2E7 Cet anticorps monoclonal de séquence totalement humaine, déjà présenté l an dernier, a été utilisé dans le cadre d une étude contrôlée en double insu contre placebo avec trois Figure 8. Étude ATTRACT : résultats cliniques à 1 an. 7, (n = 63) toutes les 8 semaines toutes les 4 semaines (15/88) (38/86) (41/86) (51/87) (48/81) (176/34) MTX 3 mg/kg 1 mg/kg Ensemble seul des groupes infliximab infliximab + MTX 1,2 1,1 (n = 71) (n = 71) 59 59,4 (n = 77) Moyenne des variations (Sharp modifié) p <,1 vs MTX seul ( ) : nombre de patients 52 p <,1 vs MTX seul (n = 66) -,5 MTX 3 mg/kg 3 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg seul 8 sem. 4 sem. 8 sem. 4 sem. groupes actifs à 2, 4 ou 8 mg par semaine en injection sous-cutanée. Deux cent quatre-vingt-quatre PR actives sont incluses, d ancienneté 8,3 ans. Les résultats à 3 mois mettent en évidence une amélioration significative de tous les paramètres cliniques et de la CRP dans les groupes D2E7 par rapport au groupe placebo, avec en particulier une réponse ACR2 de l ordre de 5 % dans les groupes anticorps par rapport à 1 % dans le groupe placebo et une réponse ACR5 aux alentours de 2 % des patients. La tolérance semble correcte (van de Putte, 1977). Rau (1978), au cours d un protocole en escalade de doses administrées par voie i.v., étudiait l impact sur les dégâts radiologiques d un petit nombre de patients (66), et plus particulièrement d un tiers d entre eux pour lesquels une évaluation de la vitesse de progression des images radiologiques avait pu être obtenue, 18 mois avant l inclusion. Sur ce petit groupe de patients, la progression radiologique semble être arrêtée pendant l année de traitement par D2E7. AUTRES BIOTHÉRAPIES L IL1RA Cet antagoniste du récepteur de l IL1 bloque l action de cette cytokine, en particulier sur l activation cellulaire, en se fixant sur le récepteur de l IL1. Une étude contrôlée incluant des PR actives, malgré un traitement par méthotrexate, stable depuis au moins 3 mois, a comparé cinq groupes de traitements actifs (entre,4 et 2 mg/kg d IL1RA) (n = 345) et un groupe placebo (n = 74) sur une période de traitement de 24 semaines (Cohen, 1217). Les sorties d essai sont notées dans 19 % des cas du groupe placebo et 21,4 % des groupes IL1RA, liées soit à un effet secondaire dans 7,8 % des cas, soit à un manque d efficacité pour 8,7 % des cas. Les effets secondaires sont principalement marqués par des réactions aux points d injection, signalés dans 48 % des cas, précoces dans le premier mois et conduisant à l arrêt du traitement dans 4 % des cas. L évaluation de l efficacité en termes de réponse ACR met en évidence un certain effet-dose, avec en particulier pour le groupe à 1 mg/kg d IL1RA une réponse ACR2 à 42 % des patients et ACR5 à 24 % des patients, alors que le groupe placebo est respectivement à 23 % et 4 %. L interleukine 1 Il s agit d une cytokine démontrant des activités anti-inflammatoires. L IL1 humaine recombinante a été évaluée dans un essai en double insu contre placebo sur 5 patients traités par méthotrexate. Il y avait donc un groupe méthotrexate + placebo et différents groupes méthotrexate + IL1 à des dosages différents : 1, 4, 8 µg/kg/jour ou 8 ou 2 µg/kg, 2 fois par semaine, en injection sous-cutanée. Les résultats à 4 semaines sont probants pour les groupes à 8 et 2 µg/kg, avec un pourcentage de répondeurs ACR2 de l ordre de 5 % contre 1 % dans le groupe méthotrexate + placebo. Il n a pas été mis en.../... La Lettre du Rhumatologue - n janvier 2

8 .../... évidence d immunisation anti-il1, ni de réaction allergique aiguë. Les effets secondaires, notamment à type de nausées, sont plus fréquents dans les groupes à posologie élevée. Il faut enfin signaler une diminution transitoire, modérée et le plus souvent asymptomatique, dose-dépendante de l hémoglobine et des plaquettes sous ce traitement (Weinblatt, 598). De nouvelles options apparaissent avec les agents biologiques # La vaccination peptidique utilisant des peptides V du récepteur T a été évaluée sur un collectif de 34 PR divisé en cinq groupes, 2 doses de 2 peptides et un groupe contrôle, administrée par voie intramusculaire aux semaines, 4, 8 et 2. Le traitement semble correctement toléré, sans différence du profil des effets secondaires entre les différents groupes. La majorité des sorties d essai est liée à l inefficacité du traitement. En effet, les résultats avec ces peptides et aux doses préconisées apparaissent décevants, sans différence bien nette à 24 semaines en termes de pourcentage de répondeurs ACR2 entre les cinq groupes de patients. Seules dans un sous-groupe de patients avec une ancienneté de la maladie inférieure à 3 ans, sont mises en évidence des différences significatives en termes d ACR2 avec une dose du peptide IR51 (Matsumoto, 281). # L interleukine 11 se présente comme un candidat potentiel à usage thérapeutique, compte tenu de ses effets antagonistes du TNF, de l IL1, de l IL6 et des métalloprotéinases. Une étude contrôlée de l administration d IL11 humaine recombinante par voie sous-cutanée avec 4 doses différentes sur 91 patients n a pas permis de mettre en évidence d efficacité sur les paramètres cliniques ou sur la CRP par rapport au groupe placebo (Moreland, 61). # Des peptides du complexe majeur d histocompatibilité solubilisés et complexés à un peptide du cartilage peuvent induire une immunosuppression spécifique à la fois de l allèle et de l antigène. Cette hypothèse semble confirmée par des modèles animaux. Ainsi, un complexe de HLA DR4 (B141) et de CDP (séquence d une glycoprotéine du cartilage) a été utilisé dans une étude de phase I incluant 24 patients traités et 7 patients contrôles. Ce traitement est toléré de façon correcte et s accompagne d une tendance à l amélioration à un mois (Kavanaugh, 43). CORTICOTHÉRAPIE À FAIBLE DOSE : EFFET SUR LA PROGRESSION RADIOLOGIQUE Van Everdingen (124) a inclus, dans une étude contrôlée contre placebo, en double insu et sur 2 ans, 81 PR de moins d un an d ancienneté n ayant jamais eu de traitement de fond. Deux groupes sont constitués : 1 mg de prednisone d une part, placebo d autre part, les AINS étant autorisés dans les deux groupes avec au-delà de 6 mois la possibilité d introduction de salazopyrine en traitement de sauvetage si nécessaire. Les deux groupes sont comparables à l inclusion, en particulier pour le nombre de patients avec des érosions radiologiques. L évolution radiologique a été évaluée sur le score de Sharp modifié tous les 6 mois aux mains et aux pieds. L évaluation du score de Sharp total met en évidence un ralentissement de la progression des dégâts radiologiques dans le groupe prednisone par rapport au groupe placebo de façon significative dès le douzième mois (figure 1). Cette différence s observe également et de façon significative à 24 mois pour les scores d érosion et de pincement articulaire. À signaler qu à 2 ans, plus de 65 % des patients dans les deux groupes n étaient pas sous salazopyrine. Score de Sharp total placebo prednisone p =, Figure 1. Corticothérapie : effet radiologique. Une étude similaire avec les mêmes conclusions a été conduite par Zeidler (125) sur deux ans et 19 patients de moins de deux ans d évolution, recevant soit le placebo, soit 5 mg par jour de prednisolone, avec parallèlement un traitement d action lente (méthotrexate ou or injectable). En termes d efficacité, à 24 mois, le pourcentage de rémissions est significativement plus important dans le groupe prednisolone (35 % versus 17), avec une tolérance correcte (pas d augmentation significative de la glycémie, de la tension artérielle, pas de tassements vertébraux et apparemment pas de modifications densitométriques). Les auteurs mettent en évidence une diminution de l évolution du score d érosion dans le groupe prednisolone, alors qu il n y a pas de différence du score de pincement articulaire entre les deux groupes. D. Wendling Mois La Lettre du Rhumatologue - n janvier 2 17