IMMUNOLOGIE. L antigène sera identifié par le site anticorps et / ou le récepteur lymphocytaire. L haptène est une partie de l antigène.

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1 IMMUNOLOGIE I- LES PARTENAIRES DE LA REPONSE IMMUNOLOGIQUE Une réponse immune apparait quand l organisme détecte l existence d un signal anormal, la plupart du temps une protéine appelée immunogène. Une substance est «immunogène» quand elle peut déclencher une réponse immune contre une partie de ses constituants, ou antigènes. L antigène sera identifié par le site anticorps et / ou le récepteur lymphocytaire. L haptène est une partie de l antigène. Les cellules partenaires de la réponse immune sont de deux sortes : - A) celles qui présentent les antigènes ( les CPA= cellules présentatrices d antigènes - B) celles qui répondent contre les antigènes (lymphocytes T et B). On y ajoute les médiateurs cellulaires qui facilitent l activation des cellules) et les immunoglobulines sécrétées par les cellules spécialisées que sont les plasmocytes ( cellules B). A) concerne l immunité innée, B) l immunité adaptative. A) LES CELLULES PRESENTATRICES D ANTIGENES Elles fournissent des «signaux de danger» qui, outre la reconnaissance de l antigène, sont indispensables à la mise en route des réponses immunitaires primaires. Elles ne se contentent pas de présenter passivement des antigènes, elles vont capter ces derniers de l extérieur. Certaines CPA peuvent même extraire des informations antigéniques sous forme de peptides..on distingue : A) les cellules de Langherans de la peau -B) les cellules endothéliales des vaisseaux -C) les cellules dendritiques des ganglions lymphatiques de la membrane synoviale des articulations. -D) les leucocytes MONOCYTES et MACROPHAGES Les MACROPHAGES : ils jouent un rôle essentiel dans l immunité adaptative ( aussi appelée non spécifique). Ce sont des cellules mononuclées de grande taille au noyau irrégulier, cytoplasme plein de granules et de particules phagocytées ; elles émettent de multiples prolongements. Leur origine est médullaire : ils proviennent de cellules souches hématopoïétiques qui se différencient en monoblastes, promonocytes puis monocytes que l on trouve dans le sang ( macrophages sanguins). les macrophages sanguins migrent du système circulatoire vers les tissus où ils subissent une différenciation finale pour devenir des «macrophages tissulaires» répandus dans l organisme et principalement dans les poumons (m. alvéolaires), le foie (cellules de Küffer), les organes lymphoïdes et la rate ( cellules réticulaires), les ganglions, le cerveau ( microglies), le sous endothélium des artères, le tissu conjonctif ( histiocytes). L ensemble de ces cellules est aussi appelé le SRE ( Système Réticulo Endothélial).

2 Les cellules du SRE sont immobiles sauf les macrophages alvéolaires, les histiocytes. Ils sont au repos jusqu à la venue d une agression (il y a alors réveil, activation des fonctions essentielles du macrophage pour la réponse immunitaire) Les capacités des macrophages ( appelés aussi «éboueurs de l organisme») - DIAPEDESE : phénomène de migration des vaisseaux dans les tissus grâce à des mouvements amiboïdes. - CHIMIOTACTISME : processus d attraction du à des substances libérées lorsque des tissus sont infectés ou atteints - OPSONISATION : phénomène d adhésion et de capture après liaison de facteurs sanguins (anticorps, complément protéine fabriquée par le foie-), déjà fixés sur l agresseur. - PHAGOCYTOSE : processus d absorption de substances étrangères. - STIMULATION LYMPHOCYTAIRE : les peptides antigéniques appartenant à un germe sont scindés et mis en reconnaissance avec les molécules HLA de classe II. Ils sont ensuite transportés à la surface cellulaire et présentés aux lymphocytes T auxiliaires les Th ( h= «helper», «auxiliaire»). Cette dernière étape provoque donc une information antigénique, les macrophages jouant le rôle de «guetteurs» capables de déclencher l alarme pour défendre l organisme : ils sont nécessaires donc pour l activation des lymphocytes ( immunité adaptative), faisant le lien avec cette immunité adaptative B) LES CELLULES REPONDANT AUX ANTIGENES Ce sont essentiellement les LYMPHOCYTES, cellules que l on trouve dans le sang et les organes lymphoïdes ( thymus, moelle osseuse, ganglions lymphatiques, rate), ils sont plus petits que les autres globules blancs monocytaires. Ils ont leur origine dans la moelle osseuse, ils sont au nombre de 2000 milliards et leur masse pourrait constituer un organe de la taille du foie. A la différence des macrophages, ils sont spécialisés pour un antigène précis : il existe une famille ( ou clones) de lymphocytes pour chaque antigène potentiel. Dans leurs étapes de maturation, les lymphocytes acquièrent diverses molécules membranaires ; ces marqueurs membranaires sont désignés par les lettres CD ( Classe de Différenciation) suivies d un nombre et ils sont précédés du nom usuel du lymphocyte. 1) Les lymphocytes T Ce sont des agents de l immunité cellulaire adaptative ( aussi appelée i. cellulaire acquise), leur mécanisme est principalement dirigé contre les antigènes (Ag) NON CIRCULANTS transmis par les macrophages. Les lymphocytes T ne reconnaissent pas l Ag lui-même mais L ENSEMBLE CONSTITUE PAR ses PRODUITS de DEGRADATION( peptides) et LES MOLECULES PRESENTATRICES DU CMH ( Complexe Majeur D Histocompatibilité, propre à chacun). Les lymphocytes T sont issus d une cellule souche dans la moelle et programmés dans le thymus, ils constituent 80% des lymphocytes du sang

3 Ces lymphocytes amplifient la réponse immunitaire puis vont ensuite la supprimer pour qu il n y ait pas d emballement. Ils transmettent l Ag aux CELLULES EFFECTRICES, les LYMPHOCYTES B, qui fabriquent les ANTICORPS ( Ac) et aussi à d AUTRES LYMPHOCYTES T Il y a plusieurs lymphocytes T selon les récepteurs qu ils ont à leur surface - Les lymphocytes T4 ( T avec marqueur CD4) incluent (CD= «cluster de différenciation») - des lymphocytes activés ( Tac) et -des lymphocytes ayant une fonction «auxiliaire» ( «helper»), augmentant les réponses immunitaires : - les Th 1 (intervenant plus spécialement dans l immunité cellulaire, sécrétant des cytokines pro inflammatoires et combattant plus spécifiquement virus et cancers) - Les Th2 (intervenant plus spécialement dans l immunité humorale, stimulant les lymphocytes B pour augmenter la production d Ac en sécrétant d autres cytokines régulatrices. Ils sont hyper réactifs aux irritants extérieurs et répondent plutôt aux réactions allergiques. -des lymphocytes «mémoire» : les T mémoire ou T4m - Les LYMPHOCYTES T8 ( T avec marqueur CD8) : deux catégories : Les T8 cytotoxiques ( T8c ) ou T tueurs qui détruisent les cellules infectées par un virus ou des cellules tumorales Les T8 non cytotoxiques, assimilés aux T8 suppresseurs ( T8s) ; ils inhibent la réponse immunitaire - Les NATURAL KILLERS ( cellules tueuses)ou cellules NK ( NK1, NK2, NK3) : ce sont des cellules tueuses naturelles, une première ligne de défense, issues de cellules dites «nulles» ( ni T ni B) dans la moelle osseuse. Elles forment 2% des lymphocytes du sang mais sont plus abondantes dans les régions en contact avec l extérieur ( épiderme, muqueuse intestinale) 2) Les lymphocytes B Ils représentent 10 à 20% des lymphocytes circulants Origine : le foie ( fœtus), moelle osseuse ( adulte)où leur maturation s effectue sur place, d où leur nom de cellules B ( de «bone marrow»= «moelle osseuse») ( autre origine du nom alléguée : Bourse de Fabricius des oiseaux). Ils sont aptes à capter directement les Ag, à les dégrader et à les présenter aux T helper. Cette capture les fait différencier en CELLULES B EFFECTRICES ou PLASMOCYTES. Ils peuvent aussi recevoir leur ordre de mobilisation des T helper. On a alors une activation réciproque Les plasmocytes ( nom donné aux lymphocytes B en train de synthétiser des Ac) sont reconnus pour la présence à leur surface d Ig ( immunoglobulines)que sont les anticorps ( Ac). Ils sont capables de sécréter environ 2000 molécules d Ac par seconde, les Ac sont dispersés dans pratiquement TOUS les liquides biologiques extra cellulaires («humoral» : plasma, glaire, larmes, salive) ainsi que la moelle épinière et le cerveau sous forme diluée ou liée aux cellules. Il y a aussi de Lymphocytes B «mémoire»qui permettront une synthèse d Ac plus rapide en cas de nouvelle invasion par le même Ag

4 C) LES MEDIATEURS CELLULAIRES Le processus immune réponse des cellules qui présentent les Ag et de celles qui réagissent à ces mêmes Ag. L activation des cellules entraîne la participation d autres groupes de substances, en particulier d éléments humoraux, comme le COMPLEMENT La coopération entre cellules spécialisée est facilitée par des signaux en particulier de cytokines ( cytos= cellule ; kinesis= mouvement) 1) Le système du COMPLEMENT Elément humoral spécifique qui se fixe sur l Ac lorsque l Ac est déjà lié à l Ag, activant la lyse ( dégradation). Ce système comporte : - Une voie classique, avec les facteurs C1,C4,C2 aboutissant à l activation de C3 - Une voie alternée aboutissant à l activation de C3 et C5 - Une voie finale commune avec les facteurs C 3, C5, C6, C7 C8 et C9 2) Les cytokines (messagers chimiques et aussi stimulants) Ce sont de petites glycoprotéines sécrétées dans le milieu extérieur par une cellule émettrice, et capables de se lier à des récepteurs à la surface d une cellule émettrice. La liaison de la cytokine à son récepteur active la machinerie cellulaire ( au niveau de l expression des gènes, par exemple). Elles sont le réseau de communication intercellulaire de courte distance, servant de messagers entre les cellules immunocompétentes. Leur demi vie courte en fait des acteurs essentiellement locaux dont le rôle est d activer la cellule (stimulation du métabolisme et des synthèses cellulaires ; multiplication ; différenciation) Plusieurs familles : INTERLEUKINES ( IL) ; INTERFERON ( IF) ; FACTEURS ANTI TUMORAUX ou FACTEURS DE NECROSE TUMORALE (TNF) ; FACTEURS DE CROISSANCE ; CHIMIOKINES Elles agissent souvent sur de multiples cibles et sont peu spécifiques : lors d utilisation thérapeutique, cette non spécificité crée des effets secondaires gênants. Elles peuvent exprimer leurs capacités antigéniques ( car elles sont hors de leur contexte biologique) D) LES IMMUNOGLOBULINES Ce sont des protéines à haut poids moléculaire, présentes dans pratiquement TOUS les liquides corporels extracellulaires ( d où le nom de «immunité humorale»)les premiers Ac synthétisés par une cellule B nouvellement produite par la moelle sont de type IgM ( immunoglobuline de classe M). A ce stade, ils restent insérés dans la membrane plasmique( ils servent de récepteurs à l Ag). Quand l Ag se fixe sur l IgM membranaire, la cellule B prolifère et se différencie. Puis les Ac se détachent de la membrane plasmique et peuvent circuler. Après les IgM, certaines cellules vont fabriquer des Ig de classe G,A,E,D. Après administration d un Ag, les concentrations en Ac dans le sérum sont successivement:- Période latente (environ 2 jours) où aucun Ag n est retrouvé ; activation des lymphocytes B ; Phase exponentielle (environ 4 jours) où le taux d Ag augmente vite + segmentation rapide des lymphocytes activés, production accrue d AcM +au 3 ème jour, début de la synthèse d IgG ; Phase stationnaire (2-4 semaines) :baisse rapide de la concentration IgM mais augmentation aussi rapide des IgG( donc un titre total plus ou moins constant en Ac) ; très longue période de déclin (plusieurs mois à 1 ou 2 ans) : la concentration baisse + baisse de la production des IgG et disparition des lymphocytes producteurs d IgG.

5 II LA DEFENSE IMMUNITAIRE Les réactions du S.I. ( Système Immunitaire) se déroulent en deux phases différentes mais complémentaires : d abord il y a activation des défenses naturelles non spécifiques puis activation des défenses acquises spécifiques (suscitées par la présence d un Ag). A) LES DEFENSES NATURELLES Leur mise en place est indépendante de tout contact préliminaire avec un corps étranger. 1)Protection naturelle Peau, muqueuses (dont la muqueuse intestinale) saines 2)immunité non spécifique : l inflammation La fonction non spécifique la plus connue est la réaction inflammatoire déclenchée par toute forme de lésion tissulaire : infection, irritation, brûlure chimique, rayonnement. C est la 1 ère barrière de défense contre l invasion de l organisme, précoce, rapidement mobilisable contre tous les agresseurs et toutes les agressions. Processus : Il y a le «rubor, calor, tumor, dolor», dilatation des vaisseaux, accélération, au début, du flux sanguin amenant, dans la zone agressée, le plasma et les cellules spécialisées. Les leucocytes vont s infiltrer dans la zone lésée par diapédèse (migration dans les tissus) grâce à des molécules d adhérence ; les plynucléaires neutrophiles arrivent d abord puis les macrophages. Le déplacement des leucocytes est guidé par chimiotactisme ( attraction). La phagocytose elle-même a 3 phases : a) L attachement qui nécessite l opsonisation ( = capture) dans le cas des bactéries. b) L ingestion par les pseudopodes (ils entourent la particule et l incluent dans une vacuole appelée «phagosome». c) La destruction : les protéines qui constituent les micro organismes sont dégradées par les enzymes (lipases, phosphatases et glucosidases) contenues dans les lysosomes en fragments bactériens qui sont de petits peptides. On parle alors de «phagolysosome» L inflammation n est pas spécifiquement dirigée contre un Ag et ne possède pas de mémoire. Elle n augmente pas d intensité en cas de nouveau contact avec l agresseur. La réaction inflammatoire a des cellules qui lui sont propres ( POLYNUCLEAIRES NEUTROPHILES). Les macrophages interviennent, ici aussi, en première ligne, ils libèrent différentes cytokines comme l interleukine 1 (I l 1), le TNFalpha ( Tumor Necrosis factor alpha), les prostaglandines (PG), les leucotriènes ( Lt), des radicaux libres oxygénés, le PDGF (Platelet Derived growth Factor) ( «platelet»= «plaquette») Intervention d oligoéléments (le Cu qui inhibe Il 1 et TNF alpha ; le Zn antioxydant ; le Se, sélénium, qui diminue la production de PDGF et active les récepteurs de l Il 2, UNIQUEMENT impliqué dans la réponse immunitaire). Normalement, l inflammation précède la réponse immune elle-même mais on peut parfois voir l inverse avec certaines maladies auto-immunes comme c est le cas avec la polyarthrite rhumatoïde.

6 B) LES DEFENSES ACQUISES (ou SPECIFIQUES) Elles entrent généralement en jeu dans un 2 ème temps (sens du terme «acquises»)et sont suscitées par la présence d un Ag spécifique. Il y a deux mécanismes : 1) Un mécanisme immunitaire cellulaire - Il n y a pas de formation d Ac ni de substances actives pharmacologiques ( «circulants») - C est un mécanisme qui relève des lymphocytes T ( Rappel, Les lymphocytes T sont aveugles à l Ag total. Tous les lymphocytes T ont une molécule chargée de la simple reconnaissance de l Ag, le Récepteur des lymphocytes T (TCR= T Cell Receptor). La présence d un Ag étranger à la surface d une cellule crée deux types de réponses : - L Ag est présent parce que le micro organisme est bien vivant et se multiplie à l intérieur de la cellule : action destructrice de la réponse immune - L Ag est présent à la surface de la cellule car celle-ci a pu le phagocyter, le détruire et le présenter à sa surface : les lymphocytes réagissent par une coopération aboutissant à la multiplication et à l activation des cellules. CE SONT LES MOLECULES DU C.M.H. qui sont chargées à la fois de présenter l AG et de déterminer l action à effectuer. L ag présenté sur les molécules du CMH de classe 1 est reconnu par les lymphocytes tueurs( CD4). C est le cas pour des cellules infectées par un virus. L Ag porté par les protéines du CMH de classe 2 est reconnu par les lymphocytes auxiliaires ( ou helpers)( CD8). C est le cas des Ag présentés par les macrophages après phagocytose. 2) Un mécanisme humoral qui comporte 4 étapes : a) Cellule B quiescente, fixant sur sa membrane plasmique des Ac de type IgM puis Ig D qui servent de récepteurs à l Ag. Les Ac étant générés par recombinaison aléatoire, chaque cellule B porte un seul type d Ac, différent des cellules voisines. La multiplication ultérieure de ce lymphocyte produira un clone (ensemble de cellules identiques portant des Ac identiques) b) Un Ag s accroche à un des Ac de la surface d un lymphocyte B quiescent ; le lymphocyte B se muitiplieactivementet se spécialise ( différenciation). DONC c est l Ag qui sélectionne les cellules les plus efficaces contre lui-même. Il t a production d IgM et IgD membranaires et sécrétoires. c) Nouvelle stimulation par cet Ag : coopération avec les Th («auxiliaires»)pour aboutir à une activation des B. L Ag est internalisé et dégradé ( fragmentation). La présentation d un fragment d Ag à un T auxiliaire par le CMH2 du lymphocyte B active le lymphocyte T. La production d une cytokineil4 par le T et la liaison entre la molécule CD4 du lymphocyte B et son ligand sur la cellule T active la transformation du lymphocyte B en plasmocyte. d) L état final du lymphocyte Best un grand lymphocyte qui va sécréter environ 2000 molécules d Ac par seconde, lesquels vont être des Ig de classe G,A,D,E ; Les Ac produits dirigent l Ag vers les cellules responsables de la phagocytoseet activent les systèmes de destruction complète de l Ag ( cellules cytotoxiques dépendant des Ac)

7 III LE CANCER ET L IMMUNOTHERAPIE DES CANCERS Les anticorps ( Avastin) agissent directement sur la cellule tumorale ou via l inhibition de molécules proangiogéniques. Une immunothérapie contre le cancer est active car les réponses immunitaires ( type cellulaire ou humorale) endogènes induites par l administration de ces médicaments ( anticorps monoclonaux) sont le plus souvent dirigées contre LA MEME CIBLE que celle de l Ac thérapeuthique : la réponse lymphocytaire T MEMOIRE GENEREE serait donc un élément clé de la durabilité de la réponse aux Ac monoclonaux. A noter : la présence de métastases est souvent associée à une résistance à l immunothérapie ; celle-ci est «indiquée» à un stade précoce de la maladie et aussi en situation adjuvante, c est-à-dire sans qu il y ait de lésions tumorales visibles et dans le but d éviter les récidives. LA RESISTANCE A L IMMUNOTHERAPIE a) Présence de métastases viscérales, facteur de résistance aux cytokines recombinantes Il2 et Il 12 ainsi qu aux vaccins antitumoraux b) Biomarqueurs de l inflammation : un syndrome inflammatoire reflété par des concentrations élevées d Il 6 ou de CRP ( C Reactiv Protein) synthétisée par le foie et régulée par l Il6 + un nombre élevé de lymphocytes Th17 circulants. Ceci implique de la résistance à des traitements par cytokines recombinantes ou par vaccins antitumoraux. c) Biomarqueurs liés à l angiogénèse : concentrations élevées de VEGF reflétant une néoangiogénèse importante. Là aussi, résistance à l immunothérapie. d) Microenvironnement tumoral : l absence d expression des chimiokines nécessaires au recrutement des lymphocytes TCD8 avant vaccination tumorale. Echec de l immunothérapie e) Dissémination d épitopes : après vaccination avec un Ag tumoral, réponse lymphocytaire dirigée contre d autres Ag tumoraux Il faut inhiber l immunosuppression liée aux tumeurs. Elle est infiltrée par les lymphocytes T Rég ( Régulateurs)- CD4, CD25, Fox p3- ou des cellules myéloïdes suppressives (MDSC) qui sont des populations hétérogènes ( ex :5- Fu) faites de progéniteurs myéloïdes et de cellules myéloïdes immatures. Cette infiltration inhibe les fonctions EFFECTRICES des lymphocytes T et des cellules NK Utilisation d un Ac anti CTLA-4 ( cytotoxic T lymphocyte Antigen 4)à cause de la présence dans la tumeur de lymphocytes T que l expression du CTLA-4 a rendus anergiques ( sans énergie, incapables d agir) D autres molécules pourraient aussi contribuer à cette anergie des lymphocytest ( aussi certaines cytokines : Il7, Il15, Il21 ) Il faut favoriser préférentiellement les réponses antitumorales Capacité de certains traitements antiangiogéniques de lever l immunosuppression liée aux tumeurs ( anergie des lymphocytes T reg)

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