UE de l agent infectieux à l hôte Février 2016 LES HERPESVIRIDAE. Dr Isabelle GARRIGUE UMR CNRS MFP Microbiologie Fondamentale et Pathogénicité

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1 UE de l agent infectieux à l hôte Février 2016 LES HERPESVIRIDAE Dr Isabelle GARRIGUE UMR CNRS MFP Microbiologie Fondamentale et Pathogénicité isabelle.garrigue@chu-bordeaux.fr

2 ABREVIATIONS APZ : algies post-zostériennes ATCD : antécédents FE : femme enceinte gg : ganglion IC : patient immunocompétent ID : patient immunodéprimé MIC : maladie des inclusions cytomégaliques MST : maladie sexuellement transmissible NNé : nouveau-né PI : primo-infection

3 CARACTERISTIQUES COMMUNES 1 - Réservoir humain 3 sous-familles, 8 virus α-herpesvirinae : HSV-1, HSV-2, VZV (HHV-3) β-herpesvirinae : CMV (HHV-5), HHV-6, HHV-7 γ-herpesvirinae : EBV (HHV-4), HHV8 HSV : Herpes Simplex Virus HHV : Human Herpes Virus VZV : Varicelle Zona Virus CMV : Cytomégalovirus EBV : Epstein-Barr Virus

4 CARACTERISTIQUES COMMUNES 2 - Structure virus de grande taille : 150 à 250 nm 1- ADN bicaténaire linéaire 2- capside icosaédrique 3- tégument : structure protéique fibrillaire 4- enveloppe : mb nucléaire cellule infectée + glycoprotéines virales

5 CARACTERISTIQUES COMMUNES Mode de réplication Exemple HSV Synthèses - protéines très précoces (IE) - protéines précoces (E) - réplication ADN Viral - protéines tardives (L) 1 Etapes initiales - attachement - pénétration - nucléocapside pore mb nucléaire - libération ADN V et protéines tégument 3 Etapes finales - assemblage/empaquetage dans noyau - bourgeonnement à travers la mb nucléaire - transport dans RE et Golgi - libération Adapté de Principles of virology, Flint et al.

6 CARACTERISTIQUES COMMUNES 4 - Physiopathologie Primo-infection : 1 er contact avec le virus, souvent précoce (enfance) Latence virale : persistance du virus A VIE dans l'organisme Tropisme et sites de latence différents selon les herpes virus Réactivations provoquées par des stimuli variables, +/- identifiés : stress, UV, fatigue, autres infections, inflammation, hormones, ID+++, herpein : ramper comme un serpent JM Huraux

7 Herpesviridae Alphaherpesvirinae HSV-1, HSV-2, VZV Vésicules Betaherpesvirinae CMV, HHV-6, HHV-7 cellules cibles cell cutanéo-muqueuses neurones mono-macrophages, cell souches de la moelle cell endo et épithéliales fibroblastes, neurones sites de latence neurones ganglions sensitifs HSV-1 : gg de Gasser HSV-2 : gg sacrés VZV : gg rachidiens et gg des p.crâniennes mono-macrophages cellules souches de la moelle cellules endothéliales Gammaherpesvirinae EBV, HHV-8 Virus transformants lymphocytes B, cell épithéliales, neurones lymphocytes B

8 CARACTERISTIQUES COMMUNES 5 - Transmission facile / contact direct inter-humain lors des PI et pendant les réactivations (excrétion virale) - contact cutanéo-muqueux y compris contact sexuel (HSV, CMV), salive (tous) à l accouchement (HSV, VZV) - transmission verticale (hématogène) pendant la grossesse (VZV,CMV) - transplantation d organes, transfusion sanguine - + voie aérienne : VZV séroprévalence élevée HSV-1 et -2 : 70% CMV : 50-80% en France ( 100% : pays en voie de développement) VZV, EBV, HHV6, HHV7 : >90-95%

9 CARACTERISTIQUES COMMUNES 6 - Cliniquement - PI ou réactivations souvent asymptomatiques contaminations innocentes fréquentes - Infections le plus souvent sans gravité pour le patient IC - Attention aux formes graves (FE, NNé, ID) infections opportunistes chez le patient ID patients greffés, VIH+, 7 - Molécules anti-herpétiques

10 les nucléotides naturels structure des acides nucléiques Base Base Ppi O Synthèse des acides nucléiques Base addition d un nouveau nucléotide tri-p - à l extrémité 3 OH de la chaîne - avec libération de pyrophosphate et formation d une liaison phosphodiester 3 OH R

11 Mécanismes d action des antiherpétiques (1) phosphotransférase ou kinase VIRALE kinases CELLULAIRES Cymévan GANCICLOVIR Ganciclovir-P Ganciclovir-PPP ACICLOVIR Aciclovir-P Aciclovir-PPP Zovirax CIDOFOVIR-P Vistide Cidofovir-PPP terminateurs de chaîne Foscavir FOSCARNET blocage site de liaison PPi blocage clivage PPi/dNTP ADN polymérase virale

12 Mécanismes d action des antiherpétiques (1) Rovalcyte VALGANCICLOVIR GANCICLOVIR Ganciclovir-P Ganciclovir-PPP ACICLOVIR Aciclovir-P Aciclovir-PPP VALACICLOVIR Zélitrex CIDOFOVIR-P Cidofovir-PPP terminateurs de chaîne FOSCARNET ADN polymérase virale

13 Mécanismes d action des antiherpétiques (2) GANCICLOVIR Ganciclovir-P Ganciclovir-PPP ACICLOVIR Aciclovir-P Aciclovir-PPP CIDOFOVIR-P Cidofovir-PPP terminateurs de chaîne Foscavir FOSCARNET blocage site de liaison PPi blocage clivage PPi/dNTP ADN polymérase virale

14 Définitions vésicule : décollement de l épiderme rempli d un liquide clair évolution : dessiccation croûte Encyclo.voila.fr si taille : bulle (>3mm) si liquide trouble (pus) : pustule au niveau muqueux : ulcération lemonde.fr macule : tache rougeâtre plus ou moins étendue, non saillante, disparaît à la pression papule : élevure résistante et solide ne contenant pas de liquide

15 Herpes Simplex de type 1 = HSV-1 Herpes Simplex de type 2 = HSV-2 HSV-1 : au-dessus de la ceinture HSV-2 : en-dessous de la ceinture maladie sexuellement transmissible MST

16 JM Huraux, F Rozenberg

17 HSV : clinique Herpès oral le plus souvent HSV-1 PI - enfance asymptomatique 60 à 90% cas - symptomatique : gingivo-stomatite +++ incubation 4 J vésicules ulcération croûtes ganglions, fièvre, douleur, gène/alimentation guérison spontanée en 2-3 semaines excrétion virale : jusqu à 1 mois - moins fréquent : pharyngite, laryngite, rhinite, glossite Réactivation - asymptomatique ou - herpès labial (bouton de fièvre): lèvres+++, narine, pommette, menton

18 Photo Pr Philippe Reinert

19 Collection Wellcome

20 HSV : clinique Herpès génital le plus souvent HSV-2 PI adulte +++ incubation : 6-7 j asymptomatique dans 60 à 70% vulvovaginite, balanite, urétrite signes d accompagnement : douleur+++, fièvre, ganglions, dysurie, méningite lymphocytaire Photo Dr Michel Janier réactivation - asymptomatique ou - bouquet unilatéral ou ulcérations : vulve, fesse, cuisse, anus

21 HSV : autres manifestations, formes graves Herpès oculaire conjonctivite, kératite, nécrose rétinienne aiguë 1 ère cause infectieuse de cécité dans les pays industriels NON aux collyres aux corticoïdes Encéphalite nécrosante herpétique de l adulte une réactivation à rebours? Femme enceinte : risque d hépatite herpétique si primo-infection + Herpès néonatal 1 à 5 / nnés, prévention difficile (herpès maternel souvent asymptomatique) Contamination lors de l accouchement. Atteinte généralisée (décès, séquelles +++) Patient ID (greffé, chimiothérapie, VIH+) Lésions extensives, chroniques et risque de dissémination (foie, poumon, SNC) Patient brûlé ou présentant une dermatose Lésions extensives, eczéma herpétisé du nourrisson (Sd de Kaposi-Juliusberg) Une personne avec herpès labial ne doit pas embrasser un nourrisson eczémateux

22 Virus Varicelle Zona = VZV

23 Primo-infection VZV: varicelle AM Fillet, C Sadzot-Delvaux, B Rentier

24 Installation de la latence Réactivation : zona AM Fillet, C Sadzot-Delvaux, B Rentier

25 Territoires Radiculaires Sensitifs Cutanés (Dermatomes)

26 VARICELLE : clinique Incubation 15 j (10-21j) Phase d invasion brève : fébricule, signes généraux, douleurs abdominales... Fièvre éruptive : plusieurs poussées de 2-3 j macules érythémateuses vésicules à liquide clair croûtes prurit lésions de grattage tronc puis généralisée, paumes, plantes, cuir chevelu, muqueuses Complications (3%) pulmonaires (même chez l adulte immunocompétent) neurologiques : ataxie cérébelleuse, méningo-encéphalite Sd de Reye : hépatite (aspirine, ibuprofène) avec encéphalopathie

27 M Vasquez N Engl J Med 2005

28 VARICELLE : autres manifestations Chez le patient immunodéprimé formes compliquées, atypiques, risque polyviscéral, mortalité élevée Varicelle pendant la grossesse (1/4000 à 7000 grossesses) - pour la femme enceinte: pneumopathie, mortalité (fin grossesse ++) - pour l enfant varicelle in utero : gravité avant 24 semaines de grossesse varicelle périnatale : si éruption maternelle autour de la naissance Varicelle nosocomiale : 1 à 2 travailleurs de santé!!! vaccination!!

29 ZONA : clinique 50% > 50 ans et avec l âge mêmes lésions cutanées que la varicelle, douleurs ++ réactivation endogène localisée à 1 métamère (territoire innervé par un ganglion sensitif rachidien ou crânien) pas d épidémie de zona mais un zona peut être à l origine d une épidémie de varicelle intercostal dorsal dans 50 % des cas (D5-D12), lombaire, ophtalmique, facial, sacré formes purement névralgiques, sans éruption complications - algies post-zostériennes (APZ) +++ jusqu à 1-6M après éruption - patient immunodéprimé : > 1 métamère, risque polyviscéral

30 Photo Dr I. Garrigue

31 J2 J4 M1 J10 Photo Dr I. Garrigue

32 Collection Triller-Beretti

33 Réactivation du ganglion de Gasser (gg sensitif du N. Trijumeau V) L éruption intéresse le plus souvent le territoire de l une des 3 branches sensitives p ales

34 Cytomégalovirus = CMV -20 à 60% enfants < 1 an et en crèche: excrétion asymptomatique contagieux!! - la plus fréquente des infections virales congénitales - la plus fréquente des infections virales après greffe

35 Chez l immunocompétent CMV : clinique PI souvent asymptomatique (90%) - incubation 30J - si symptomatique : fièvre isolée en plateau (38-40 C) et prolongée (15J-3M) + asthénie, arthralgies, céphalées, pharyngite, amaigrissement biologie: Sd mononucléosique, thrombopénie, cytolyse mais aussi : hépatite, pneumopathie interstitielle, myocardite, polyradiculonévrite... guérison : 3 à 4 semaines, asthénie prolongée Réactivations souvent asymptomatiques Chez la femme enceinte, transmission verticale possible pronostic variable chez le nné: asymptomatique..mic

36 CMV : clinique Chez l ID, pathologies graves possibles - patient greffé pneumopathie interstitielle, hépatite cytolytique, tractus gastrointestinal, maladie CMV généralisée - SIDA (LT CD4+<100/mm 3, et surtout <50/mm 3 ) chorio-rétinite de pronostic grave, atteintes pulmonaires, digestives, neurologiques moins fréquent depuis traitements antirétroviraux efficaces mortalité importante en l absence de traitement

37 Herpèsvirus Humain 6 = HHV-6

38 HHV-6 : clinique 6 ème maladie éruptive de l enfant : Roséole ou Exanthème subit jeune enfant 6M à 3A +++ incubation : 5 à 15 J S d fébrile brutal (3-5J) PUIS exanthème subit (1-3j) maculo-papuleux rose pâle nuque, tronc, racines des membres (visage épargné)

39 Epstein-Barr Virus = EBV

40 EBV : Physiopathologie Transmission naturelle Primo-infection lyse cell épithéliales pharynx et gl salivaires infection et prolifération polyclonale des lympho B prolifération polyclonale LT CD8+ pour limiter la prolifération des LB Latence Réactivations lymphocytes B Mononucléose Infectieuse MNI

41 La mononucléose infectieuse (MNI) PI chez l enfant : le plus souvent asymptomatique PI chez l adulte : 50% cas : MNI : lymphoprolifération virale bénigne clinique biologie 1 - fièvre + fatigue 2 - angine (tenace) 3 - adénopathies, cervicales postérieures +++ splénomégalie et rate fragile + éruption érythémateuse allergique si prise d ampicilline 1 - Sd mononucléosique (polymorphisme) 2 - cytolyse hépatique ( transaminases) 3 - présence passagère d AC hétérophiles dans le sérum Evolution favorable : guérison en 2-3 semaines Complications rares : encéphalite, myocardite, purpura, thrombopénie, rupture de rate

42 Exemples de maladies associées à EBV, virus transformant Tumeur de Burkitt ou lymphome malin africain Carcinome du nasopharynx Patient greffé Proliférations lymphoïdes non hodgkiniennes associée à l EBV Patient VIH + Lymphomes non hodgkiniens Maladie de Hodgkin Leucoplasie chevelue de la langue

43 Herpèsvirus Humain 8 = HHV-8

44 HHV-8 : clinique Maladie de Kaposi (MK) ou sarcome de Kaposi - maladie dermatologique : tumeur d origine endothéliale - lésions à type de macule, plaque ou nodule : peau et muqueuse - parfois atteinte ganglionnaire, viscérale (digestive, pulmonaire ) - 4 formes épidémiologiques classique : Europe centrale et Méditerranée, homme âgé endémique : Afrique Centrale et de l Est, adulte et enfant iatrogène post-transplantation épidémique associée au VIH Lymphoproliférations chez le patient VIH+

45 http//:atlas-dermato.org source wikipedia AG Marcelin, N Dupin, V Calvez

46 Diagnostic virologique

47 Le diagnostic peut être clinique examens para-cliniques parfois inutiles : HSV et VZV. Coll. Wellcome I Garrigue mais confirmation peut être indispensable selon le terrain immunodéprimé nouveau-né femme enceinte forme grave ou compliquée

48 Diagnostic indirect : sérologies IgM et IgG : preuve d un contact avec le virus. Mais quand? Connaître le statut sérologique d un sujet : - avant de décider d une vaccination (VZV) - après contage (ex : FE après contage VZV. Est-elle protégée?) - avant don d organes ou de tissus (statuts donneur et receveur?) - exploration d un processus tumoral (EBV, HHV-8) - intérêt épidémiologique MAIS recherche Ac = diagnostic souvent rétrospectif séro-prévalences élevées dans la population IgG déjà présentes si réactivation IgM peuvent réapparaître lors de réactivation (IgM PI)

49 non spécifique recherche AC hétérophiles : IgM dûes à la stimulation polyclonale LB = MNI-test : recherche d AC dirigés contre GR cheval fixées au formol peut-être réalisé en urgence (Dc différentiel / hémopathie maligne) spécifique (AC anti-ebv) Sérologie EBV AC anti-vca (Viral Capsid Antigen) IgG IgM IgG anti-ea (Early Antigen) IgG anti-ebna (Epstein-Barr Nuclear Ag) Bioforma

50 Diagnostic direct : prélèvements selon l orientation clinique : - cutanéo-muqueux QUALITE +++ : HSV et VZV avant toute application de désinfectant choisir des lésions récentes, gratter le plancher des vésicules (douleur) génital, gorge, nez, conjonctive (nné)... - sang total sur EDTA - LCR - liquide amniotique - urines - LBA - biopsies pulmonaires, digestives (CMV, EBV), peau (HHV8)

51 Diagnostic direct : techniques Recherche d antigènes viraux / IF. - rapide (quelques heures) - peu sensible Culture cellulaire - prélèvement en milieu de transport, acheminement rapide - ensemencement sur cultures cellulaires - recherche d un effet cytopathique spécifique d 1 virus - long (quelques jours à semaines), fastidieux et coûteux - indispensable pour isoler des virions infectieux - certains isolements impossibles en routine (EBV) PCR réponse plus rapide (1 journée) - sensible Apport de l anatomo-pathologie

52 Recherche d antigènes viraux / IF Détection de HSV par immunofluorescence sur un prélèvement génital pré-partum

53 Recherche d antigènes viraux Détection de l ag pp65 du CMV Révélation par IPeroxydase Révélation par IFluorescence

54 Culture de cellules épithéliales de rein Photo Dr Anne-Marie Fillet Effet cytopathique HSV

55 PCR en temps-réel HSV

56 PCR en temps-réel HSV

57 Traitements anti-herpétiques

58 Quelques notions de traitements (1) HSV : Urgences thérapeutiques méningoencéphalite (aciclovir IV) herpès néonatal eczéma herpétisé du nourrisson hépatite herpétique (femme enceinte) rétinite nécrosante HSV compliqué chez l ID Varicelle : Pas d aspirine ni d ibuprofène +++ paracétamol aciclovir IV formes compliquées patient ID nouveau-né (+ Ig spécifiques) FE proche de l accouchement ou forme compliquée Zona : - prévention des APZ +++ : valaciclovir à débuter dans les 48H - aciclovir IV formes compliquées de l enfant et de l adulte patient ID

59 Quelques notions de traitements (2) MNI : pas d ampicilline (éruption allergique) CMV : prophylaxie possible / anti-herpétiques après greffe Autres mesures thérapeutiques - Proliférations malignes associées à EBV et HHV-8 : chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie - Traitement du «terrain» patient VIH+ : traitement anti-rétroviral efficace patient transplanté : alléger si possible le ttt immunosuppresseur

60 Prévention (1) Eviction scolaire et éviction des collectivités? NON Mais - fréquentation de la collectivité à la phase aiguë n est pas souhaitable (HSV, VZV, HHV-6,7) - informer personnel et parents de la présence de cas dans la collectivité Connaissance d un cas dans une collectivité : Varicelle : les enfants ID, les FE et les adultes séronégatifs doivent consulter rapidement leur médecin traitant. HSV : éviter les contacts directs (baisers) et indirects (objets portés à la bouche) avec les sécrétions orales et les lésions cutanées du sujet atteint CMV: - recommandations à appliquer, même en l absence de cas déclaré - lavage soigneux des mains de préférence avec une solution hydroalcoolique après tout contact avec un liquide biologique (urines, sécrétions nasales.) Mesures d hygiène au quotidien +++ Préservatif (HSV)

61 Prévention (2) : un vaccin contre le VZV vaccin vivant atténué arrêter la circulation du virus sauvage en France, disponible depuis septembre 2004, recommandé chez 1/ ado ans sans antécédent de varicelle (après contrôle sérologique) 2/ femmes en âge de procréer sans antécédent de varicelle (contrôle séro) (test de grossesse (-) et sous CO) 3/ sujet séronégatif (enfants +++) avant ID intense 4/ personnes séronégatives au contact de patients ID 5/ étudiants médicaux et para-médicaux séronégatifs 6/ adulte IC sans ATCD VZV : < 3J post-exposition efficacité 80-90%, et si varicelle : moins grave IgG spécifiques si < 48H après contage : ID ou FE séronégatif nné si varicelle maternelle

62 Expression clinique des infections à herpèsvirus humains JM Huraux

63 Prescriptions destinées au laboratoire de Virologie

64 Prescriptions destinées au laboratoire de Virologie