Hépatite C chronique. D. Arfaoui.

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1 Hépatite C chronique Stratégies thérapeutiques D. Arfaoui C COLLEGE DE MALADIES INFECTIEUSES Mars 2009

2 Introduction Dans le monde : 3 % En Tunisie: 1,6 %

3 Histoire naturelle de l infection l par le VHC Hépatite aigue C 100 Hépatite chronique C 75-85% cirrhose 20% CHC 1-6%/an 20 à 30 ans et plus

4 Hépatite chronique c est une maladie curable L infection par le VHC peut être éradiquée

5 Suivi à long terme des répondeurs r virologiques prolongés Mc Hutchison (EASL 2005) Swain (EASL 2007) Nbre de malades Suivi moyen 4,1ans 5,6 ans ARN indétectable 989 (99,2% ) 487 (99%) Rechute 9 5 Délai de rechute 2ans (1,1-2,9) <2 ans

6 Objectifs du traitement Prévenir les complications de la cirrhose Empêcher l installation de la cirrhose Ralentir la fibrose VHC cofacteurs

7 Quels malades doit-on on traiter Infection chronique par le VHC Présence de l ARN viral dans le sérum Qui traiter Evaluation des lésions histologiques du foie Facteurs individuels Facteurs virologiques Effets secondaires

8 Quels malades doit-on on traiter Hépatite chronique modérée (F2 ou F3) Hépatite chronique sévère(cirrhose : F4 ) Hépatite chronique minime ( F0 ou F1) Transaminases normales Traiter Surveillance

9 Bilan pré-th thérapeutique Enquête clinique Bilan biologique Bilan virologique Bilan immunologique Ponction biopsie du foie

10 Enquête clinique âge, sexe, contexte socio-familial Antécédents personnels: anomalies thyroïdiennes, troubles neuro-psychiatriques (épilepsie, dépression) d manifestations auto-immunes traitements en cours : contraceptif, psychotrope, antihypertenseur, antidiabétiques tiques, hypolipémiant Statut vaccinal vis-à-vis du virus de l l hépatites B Signes extra-hépatiques Des signes de cirrhose Recherche d une d comorbidité (index de masse corporelle élevé,, signes d imprd imprégnation alcoolique)

11 Bilan décisionneld Bilan biologique: transaminases, Gamma GT, phosphatases alcalines, bilirubine, TP, NFS Détermination du génotype g viral Charge virale Recherche d une d comorbidité sérologie VIH ; sérologie s VHB dosage de la TSH et recherche d AC. d anti-thyrop thyropéroxydaseroxydase ; recherche d AC.antid AC.anti-nucléaires,, anti-muscle lisse et anti- LKM1 créatinin atininémie et protéinurie ; glycémie et bilan lipidique, ferritinémie et une mesure du coefficient de saturation de la transferrine. Echographie abdominale

12 Ponction Biopsie du Foie Indispensable dans la majorité des cas Etablissement du score de METAVIR Non indispensable = décision d thérapeutique ne dépend pas du résultat r histologique infection par un virus de génotype g 2 ou 3 femme ayant un projet de grossesse cryoglobulinémie symptomatique co-infection VHC-VIH VIH lorsque l indication l du traitement antirétroviral troviral peut être différée Marqueurs biologiques de fibrose= alternative à la PBF

13 Évolution de la réponse virologique (1) Interféron standard ; (2) Lindsay. Hepatology 2001 (3) Poynard. Lancet 1998 ; (4) Manns. Lancet 2001

14 Etude comparative: Interféron pégylé seul et Interféron pégylé + Ribavirine Silvia. J Hepatol 2006

15 Définition des réponses r au traitement Zeuzem. N England J Med 2000

16 Réponse virologique RVR RVP

17 Echec du traitement

18 Rechute

19 Réponse virologique prolongée IFN pégylé + Ribavirine : 48 semaines 1- Manns. Lancet Fried. N.England J Med 2002

20 Adaptation de la durée de traitement INF pégylé- 2a + Ribavirine: g/j Hadziyannis. Ann Intern Med 2004

21 Adaptation de la dose de Ribavirine Hadziyannis. Ann Intern Med 2004

22 IFN PEG + Ribavirine Posologie IFN PEG: alpha-2b : 1,5 µg/kg/ g/kg/sem alpha -2a :180 µg/ g/sem Ribavirine : 800 mg/j en dessous de 65 kg 1000 mg entre 65 et 85 kg 1200 mg au-del delà de 85 Kg

23 Algorithme du traitement VHC + ; ARN+ Génotype 2; 3 Génotype 1; 4; 5; 6 Bithérapie : 6 mois PBF ou Fibrotest Fibrose F2 Fibrose F0; F1 Bithérapie : 12 mois Surveillance

24 Surveillance durant le traitement Evaluation de l efficacitl efficacité et de la tolérance du traitement Moyens de surveillance Clinique Biochimique virologique

25 Recherche des effets secondaires Plus fréquents: fatigue, syndrome pseudo grippal, troubles intestinaux anomalies hématologiques manifestations dermatologiques manifestations neuro-psychiques Plus rarement : manifestions auto-immunes, thyroïdiennes, manifestions pulmonaires,cardiaques manifestions ophtalmologiques

26 Tolérance du traitement Diminution de la posologie : 33 à 42 % des cas Arrêt des traitements : 10 à 13 % des cas Information du malade et de sa famille avant de commencer le traitement

27 Surveillance durant le traitement Evaluation de l efficacitl efficacité et de la tolérance du traitement Moyens de surveillance Clinique Biochimique virologique

28 Suivi durant le traitement Suivi biochimique S2 : transaminases, NFS Tous les mois : transaminases, NFS, uricémie, test de grossesse Tous les 3 mois : TSH, T4 cryoglobulinémie si symptômes évocateurs Suivi virologique ARN quantitatif à S12, S24 (G1,G4,G5,G6) ARN qualitatif en fin de traitement

29 Suivi virologique Schéma standard G 2; G 3 G1; G4; G5; G6 Bithérapie : 24 sem S12 + RVP -RVP Bithérapie : 48 sem stop

30 Suivi après s arrêt du traitement Suivi biochimique transaminases tous les 2 mois pendant 6 mois TSH et T4 à 6 mois Test de grossesse /mois pendant 6 mois Suivi virologique ARN qualitatif à 6 mois 12 à 24 mois si ARN négative

31 Echec de la bithérapie Facteurs de mauvaise réponse Moyens pour prévenir l échec thérapeutique Faut-il proposer un retraitement

32 Résultats de la bithérapie Manns. Lancet 2001 Fried. N Engl J Med 2002

33 Facteurs de mauvaise réponse r ou de rechute Facteurs liés s aux patients Sujets âgés Surpoids Insulinorésistance sistance consommation chronique d alcool L observance au traitement Génotype : G1; G4 Virémie de départ élevée Fibrose avancée ou cirrhose Cinétique de la réponse virologique Durée de traitement insuffisante

34 RVP en fonction du poids Réponse virologique Manns.Lancet 2001; Fried. N Engl J Med 2002

35 Facteurs de mauvaise réponse r ou de rechute Facteurs liés s aux patients Sujets âgés Surpoids Insulinorésistance sistance consommation chronique d alcool observance au traitement

36 RVS en fonction de l observancel Réponse virologique Mc Hutchinson Gastroenterology 2002

37 Facteurs de mauvaise réponse r Facteurs virologiques Génotype : G1; G4 ou de rechute Virémie de départ élevée Fibrose avancée ou cirrhose Durée de traitement insuffisante Cinétique de la réponse virologique

38 RVS en fonction de la durée e de traitement Génotype 1 ARN 50 UI/l à S12 72 sem 48 sem Berg. Gastroenterology 2006

39 RVS en fonction de la durée e de Génotype 1 traitement 48 sem 72 sem Berg. Gastroenterology 2006

40 N= 326 G1: ARN positif à S4 Répondeurs lents 100% 61% p=0.014 RFT RVS 52% 45% 32% 0% N= sem N= sem Sanchez Tapias JM. Hepatology 2004

41 Génotype 1 ARN à S4 négatif positif S12 -S12 +S12 Bithérapie : 24 sem 48 sem S24 -S24 +S24 Bithérapie : 72 sem stop

42 RVS en fonction de la réponse virologique rapide à S4 Génotype 2; 3 : 24 sem de bithérapie RVR: 67% RVP: 90% NB: 1291 Pas de RVR 33% RVP: 49% Schiffman. EASL 2006

43 Etude comparative : 16 sem versus 24 sem Génotype 2 : ARN négatif n à S4 Réponse virologique prolongée 16 sem 100% CV faible CV forte 24 sem 93% 93% 0% Van Wagner. Gastroenterology 2005

44 Etude comparative : 16 sem versus 24 sem Génotype 3 : ARN négatif n à S4 Réponse virologique prolongée 100% CV faible CV forte 16 sem 24 sem 93% 84% 54% 67% 0% Van Wagner. Gastroenterology 2005

45 Génotype 2 ARN à S4 ARN - ARN + Bithérapie : 16 sem Bithérapie : 24 sem

46 Génotype 3 ARN à S4 Fibrose< F3 ARN< UI/ml + ARN - Fibrose>F3 ARN> UI/ml ARN + Bithérapie : 16 sem Bithérapie : 24 sem

47 Echec de la bithérapie Facteurs de mauvaise réponse Moyens pour prévenir l échec thérapeutique Faut-il proposer un retraitement

48 Retraitement par bithérapie pégylée Nb= 604 ; Fibrose F2 Réponse virologique prolongée 100% 28% 0% Interféron standard 219 malades Schiffman.Gastroenterology % Bithérapie standard: 385 malades

49 Retraitement par bithérapie pégylée Nb= 2200 ; Fibrose F2 Réponse virologique prolongée 100% 0% 14% NR Poynard.J Hepatol % rechuteurs

50 Retraitement des non répondeurs r à une bithérapie pégylée Bithérapie pégylée Retraitement par induction Autres molécules: Amantadine IMPDH inhibiteurs. Interleukines Anti-protéases Anti-polymerase Thymosine Anti-IRES

51 Conclusion Lutter contre les co-morbidit morbidités Eviter la consommation d alcool d Lutte contre l excl excès s pondérale Corriger l insulinol insulino-résistancesistance Arrêt du tabac Observance de la bithérapie

52 Recommandations SNGE. Mars 2009 VHC +; ARN + G2; G3 G1 S12 ARN - ARN + Bithérapie 24 sem Bithérapie 48 sem S24 ARN - ARN + Bithérapie 72 sem Stop