Le développement clinique des médicaments. Isabelle PATY Sanofi R&D Développement Clinique
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- Céline Laroche
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1 Le développement clinique des médicaments Isabelle PATY Sanofi R&D Développement Clinique 1
2 DEVELOPPEMENT CLINIQUE : Définition / Objectifs Évaluer chez l Homme l efficacité et la sécurité d emploi des produits, pour en définir les indications et conditions d utilisation (rapport bénéfice / risque) en vue de leur enregistrement (aboutir au Résumé des Caractéristiques du Produit) et de leur commercialisation. 2
3 DEVELOPPEMENT CLINIQUE Requiert la mise en œuvre d un ensemble coordonné d études (chimie / pharmacie, préclinique et clinique) pour répondre aux différentes questions posées lors de l enregistrement, principalement : - Le produit est-il actif dans la pathologie visée? - Quelles sont sa tolérance et sa sécurité d emploi? - Quelles sont ses conditions d utilisation? 3
4 The Drug Development Process RESEARCH DEVELOPMENT BIRTH LIFE 2 years 1 to 2 years 1 to 2 years 6 to 8 years 1 year Contin. RESEARCH INTO CHEMICAL STARTING POINTS Conception Target selection Test Development Synthesis SCREENING (+ High Throughput Screening) OPTIMIZATION Intrinsic activity Selectivity Oral absorption Duration of action Efficacy in relevant animal models PRECLINICAL EVALUATION IN VITRO AND IN ANIMAL Chemical Development General Pharmacology Analytical Methods Stability Safety Toxicity Metabolism and Pharmacokinetics Formulation CLINICAL EVALUATION IN MAN PHASE I PHASE II PHASE III Tolerance and pharmacokinetics Biological activity and research of a therapeutic effect Determination of the optimal dose Confirmation of the therapeutic effect and tolerance PREPA- RATION and SUBMISSION of a NEW DRUG APPLICATION DOSSIER P R O D U C T I O N MARKETING LCM LIFE CYCLE MANAGEMENT Active Molecules (lead compounds) P H A R M A C O V I G I L A N C E 50,000 to 500,000 molecules
5 Le développement : aspects quantitatifs Nombre de produits par étape pour arriver à 1 médicament sur le marché (estimations) : qq molécules synthétisées 100 testées chez l animal <10 testées chez l homme 1 médicament qui obtient l AMM 5
6 Aspects économiques : les coûts de développement Estimation des coûts de développement d un nouveau produit jusqu à la mise sur le marché (million $1997) (d après : Updating the Cost of a New Chemical Entity by Dr. Hannah Kettler, Office of Health Economics) Study Years Total Capitalised Costs Hansen, Wiggins, DiMasi et. al., OTA, Myers and Howe, 1997 DiMasi et. al.,
7 Aspects économiques : les coûts de développement 7
8 Reason for Attrition Reason for development discontinuation 8
9 Clinical Development Challenges Pharmaceuticals is the most highly-regulated industrial sector Total Number of Medicines in R&D from 5930 (1998) to 7406 (2006) High Failure rate during Clinical Development (>90%) 38% of the drugs taken in the clinic dropped out in Phase I 60% of those remaining failed in Phase II 40% of the remaining candidates failed in Phase III 23% of the ones that made it through the clinic failed to be approved by the FDA. Reason of Failure 22% Safety - Toxicity 31% Lack of Efficacy 41% Biopharmaceutical properties 6% Market reasons Rocketed cost of drug development R&D expenditure in Europe (M )
10 Success rate by area of development 10
11 Phases de développement Pre-Clinical Phase I Phase IIa Phase IIb Phase IIIa Phase IIIb Phase IV Discovery Pre-clinical Clinical Dev. Approval Launch Phase I Phase IIa Phase IIb Première administration à l homme «Phase 1» Essais chez des sujets sains Etudes sans bénéfice individuel direct Nombreux objectifs Chez quelques patients rigoureusement sélectionnés Preuve de concept pharmacologique chez les patients (population cible) Choix de la fourchette de doses avec un bon bénefice / risque Confirmation du potentiel médicament de votre produit 11
12 Phases of Clinical Development and Type of Study according to ICH definitions Therapeutic Use Therapeutic Confirmatory NDA Therapeutic Exploratory Clinical Pharmacology (Human Pharmacology) Critical Path I II III IV Phase of development Individual Study Objective(s) from CDP Design. Protocol. CRF Conduct Data Management Statistical Analysis Integrated Report Time 12
13 Développement clinique : les différentes phases Phases I IIa IIb III IIIb, IV Objectifs généraux Tolérance, pharmacocinétique, pharmacodynamie (+) chez le volontaire sain (sauf produits onco ou facteurs de croissance ) Tolérance, activité, efficacité (+) chez les patients (sous-groupe de la population cible) Détermination de la relation dose-effet chez les patients Evaluation (confirmation) de l efficacité thérapeutique et de la tolérance, contre produit de référence (si disponible), à large échelle dans population cible Etudes post-marketing (tolérance, extensions d indications ou autres populations, demandes réglementaires ) 13
14 Le développement : mise en oeuvre Un travail d équipe dans un environnement industriel international. Activités impliquées : Recherche (identification des cibles, activité des produits) Chimie (synthèses de produits ) Brevets (protection des produits, risques vis-à-vis de brevets existants...) Toxicologie (toxicité des molécules sélectionnées en recherche) 14
15 Aspects pratiques du développement : mise en œuvre Activités impliquées (suite) : Développement pharmaceutique (mise au point des formulations ) Industrialisation (fabrication à large échelle) Marketing (intérêt commercial, positionnement du produit) Affaires réglementaires (contacts avec les autorités de santé, autorisations, dossier d enregistrement ) Pharmacocinétique (animal, homme) Développement clinique Pharmacovigilance 15
16 Conception du plan de développement Le plan de développement : document résumant le rationnel, les objectifs et la stratégie de développement du produit (définition des études, de leur enchainement, des critères de progression ) Plan discuté avec les autorités (FDA): pre-ind meetings, end-of phase II meeting 16
17 Phases de développement et objectifs Therapeutic Exploratory Explore use for the targeted indication Estimate dosage for subsequent studies Provide basis for confirmatory study design, endpoints, methodologies Therapeutic Confirmatory Demonstrate/confirm efficacy Establish safety profile Provide an adequate basis for assessing the benefit/risk relationship to support licensing Establish dose-response relationship Therapeutic Use Refine understanding of benefit/risk relationship in general of special populations and/or environments Identify less common adverse reactions Refine dosing recommendation 17 ICH E8 General Consideration of Clinical Trials
18 Typologie des objectifs Traitement symptomatique Soulager un ou plusieurs symptôme(s) Traitement curatif Modifier l évolution de la maladie Traitement préventif Prévenir l apparition de l état pathologique Prévention primaire : prévenir l apparition d une maladie chez des sujets en bonne santé, mais qui présentent généralement un risque accru de développer cette maladie Prévention secondaire : prévenir la récidive d une maladie chez des sujets ayant déjà présenté un premier épisode 18
19 Objectifs de l étude - exemple Primary : To evaluate whether once weekly sc injection of idrabiotaparinux is at least as effective as oral INR adjusted dose warfarin in the prevention of stroke or systemic embolic event in patients with atrial fibrillation Main Secondary : to compare the incidence of composite endpoint (stroke or non CNS-SE or myocardial infarction or venous thromboembolism or major bleeding or death observed in the idrabiotaparinux group with the one observed in the warfarin group 19
20 Choix des critères de sélection Groupe de sujets approprié pour mettre en évidence les différences supposées entre les traitements comparés Propriétés recherchées Représentativité des patients dans l indication choisie Homogénéité / sélectivité par rapport à la démonstration 20
21 Catégories de critères de sélection et phase de développement Critères d inclusion Indication cible Facteurs interférant positivement avec l essai (enrichissement) Critères d exclusion (non-inclusion) Contre-indications aux produits à l essai (candidat médicament, et comparateur actif le cas échéant) Définitives Temporaires, en l état des connaissances Facteurs interférant négativement avec l essai Pathologies concomitantes Traitements concomitants Facteurs liés à l environnement Respect des impératifs éthiques Conditions pratiques 21
22 Phase IIa Bridging Studies To bridge safety from Healthy Volunteers to patients Extension of the definition Pharmacodynamics («dynabridge») PK in the population (obese, ) Second level sub-title Ethnicity (ICH E5) PK/PD bridging Caucasian to Japanese Proof of concept (PoC) Proof of Clinical Concept It is a DRUG Not a pivotal study Selected and Limited number of subjects Few doses Usually one dose, the highest possible according to the phase I data Biomarker or «surrogate» If possible according to the knowledge accumulated in pre-clinical and phase I Jump to Phase IIb Pivotal study could be a competitive advantage 22
23 Problématique dans le plan de développement : passage en phase 2 Phase 2 : administration au patient Choix des doses : déterminées sur les résultats des 1 ères études (critères : tolérance, activité, pharmacocinétique) Choix du nombre de doses : plus réduit / phase 1 (études plus lourdes) Choix de la durée de traitement : fonction de la pathologie, suffisante pour montrer une activité, éventuellement limitée par la durée des études de toxicité 23
24 Problématique dans le plan de développement : passage en phase 2 Phase 2 : administration au patient Choix des paramètres d activité et de tolérance (critères de substitution ) Problème potentiel : différence de tolérance entre volontaires sains et patients (psychotropes ) Concept de «bridging study» : évaluation préliminaire de la tolérance dans la population cible avant la recherche d activité 24
25 Taille de l échantillon : Phase II-Proof of concept Design: randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel groups Population: patients with ST elevation acute myocardial infarction (AMI) undergoing PCI Duration: primary endpoint at 5 days, at least 30 days follow-up Primary endpoint: Infarct size as assessed by MRI at Day 5 Secondary endpoints: CK-MB and troponin I release (AUC over 72h) Composite endpoint: MI, CHF, death at Day 5 and Day 30 Sample size assumptions Expected mean infarct size: 48g in the placebo group and 34 g in the SARXXXX groups: a 30% reduction in infarct size Expected standard deviation: 24g in the placebo group and 14 g in the SARXXX groups Alpha: overall 5% with adjustment for multiplicity of doses; power: 80% Number of doses of SARXXXX Total sample size 25 N Patients per group
26 Problématique dans le plan de développement : passage en phase 3 Phase 3 : démonstration / confirmation d efficacité Choix des doses : déterminées sur les résultats des phases 2 (critères : tolérance, activité) Choix du nombres de doses : 1-2 (le + souvent) Choix de la durée de traitement : fonction de la pathologie, des guidelines... Choix des paramètres d efficacité (cliniques ou biologiques, critères de substitution, mortalité ) : fonction de la pathologie, et des guidelines... 26
27 Taille de l échantillon: Phase III Design: randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel groups (1 or 2 doses of SARXXXXXX and placebo) Population: patients with ST elevation acute myocardial infarction (AMI) undergoing PCI Duration: 90 days Primary endpoint: Composite endpoint death, MI or congestive heart failure Sample size assumptions: Expected rate of event in the placebo group: 10% (from APEX-AMI, 2007) Expected relative reduction in SARXXXXXX groups: 20% to 50% Alpha: overall 5% with adjustment for multiplicity of doses; power: 90% Total sample size for the phase III study Expected Number of doses relative reduction 1 dose 2 doses 20% % % %
28 Phase IIa- Example of study Proof of concept study in sleep apnea syndrom 28
29 Background Pathophysiology of Obstructive Sleep Apnea (OSA) Healthy Subject Patient with Obstructive Sleep Apnea 29
30 What is the OSA Patient? Patient Characteristics Predominantly male Overweight or obese Mostly middle aged (>50 years old) Have an increased in neck circumference Risk Factors Overweight / obesity Alcohol consumption Smoking / COPD Craniofacial anatomy Co morbidities increase with OSA severity Mild: obese + allergies and hypertension Moderate: obese + hypertension, T2D, Metabolic syndrome, COPD Severe: obese + hypertension, T2D, CHF, COPD, CAD 30
31 Current therapy CPAP: Continuous positive airway pressure (golden standard) CPAP is highly effective in reducing sings and symptoms of OSA Snoring, excessive daytime sleepiness, unrefreshing or fragmented sleep, cognitive impairment Improvement of daytime sleepiness is achieved even with less than 4 hrs use per night CPAP decreases risk of accidents, increases productivity CPAP is safe Even one night without CPAP associated with immediate return of excessive sleepiness and decreased vigilance However, approximately 20% of all patients with OSA do not tolerate CPAP Noise of the machine, claustrophobia, CPAP is not sexy, unable to breath properly Currently, no pharmacological treatment approach in this indication 31
32 CPAP treatment: Apnoe/Hypopnea reduction as primary endpoint AHI (n/h) initial titration 6 month CPAP is highly effective in reducing the apnoe/hypopneaindex (AHI) Hurdle for a pharmacological treatment is high, positioning will be critical 0 P Const GK 418P Autoset PV10I Somno Meurice et al, Sleep Med
33 PDYxxxxx Study Design Screening R* of 22 patients Period 1: XYZXYZ or placebo Washout period 2d-3 weeks Period 2: XYZXYZ or placebo 7 ± 2 d Post Treatment Follow-up D-21 to -2 1 Informed Consent 2 PSG D-1 1 In-/Exclusion criteria 2 PSG D1 1 MWT/SSS 2 Randomization 3 InvProduct Adm. at 21:50 4 PSG D2 1 MWT/SSS D-1 1 PSG D1 1 MWT/SSS 2 InvProduct Adm. at 21:50 3 PSG D2 1 MWT/SSS D12-35 (after screening) Single-center, single dose, randomized, double-blind, placebo-controlled, 2-way crossover study 22 patients will be needed in order to show a 40% reduction in baseline AHI. Study design requires intensive assessment (i.e. 5 polysomnography nights, maintenance of wakefulness test) 33
34 Phase IIb example Dose ranging study- antithrombotic-ave5026 Patients with elective total knee replacement surgery Patients randomized to AVE & 60 mg or enoxaparin 40 mg Endpoints : venous thromboembolic event (DVT-PE or VTE related death) & bleeding Doses of 5 &10 mg were stopped after Data Monitoring Comittee review for «insufficient antithrombotic activity» 34
35 Phase IIb example TREK study conclusion Statistically significant dose response for AVE5026 over the 2- fold range Incidence of VTE decreased & incidence of any bleeding increased with increasing dose of AVE5026 A dose range between 20 & 40 mg presents adequate benefit to risk ratio. 20 mg was selected for further phase III trials in VTE prevention 35
36 TREK RESULTS 36
37 Définition et typologie des critères de jugement Les critères de jugement sont les critères sur lesquels est jugée l efficacité des traitements. Ce sont des variables dont la valeur numérique est susceptible de se modifier sous l effet du traitement. Les critères cliniques sont les critères de jugement qui correspondent aux objectifs thérapeutiques d un traitement. Les critères intermédiaires ne correspondent pas directement à un objectif thérapeutique et documentent plutôt les mécanismes d actions du traitement. Il s agit le plus souvent de paramètres biologiques ou physiologiques. Biomarqueur: Caractéristique qui mesure et évalue objectivement, comme un indicateur d un processus biologique normal, les évolutions pathogéniques ou les réponses pharmacologiques à une intervention thérapeutique. Un critère de substitution est un examen de laboratoire ou un signe physique utilisé à la place d un critère clinique. Un changement induit par le traitement sur le critère de substitution est supposé refléter un changement dans le critère clinique. 37
38 Echelles et scores Mesurent l intensité d un phénomène clinique: Intensité d un ou plusieurs symptômes, gêne fonctionnelle, extension d une maladie, stade évolutif Permettent de quantifier numériquement des phénomènes qui ne se caractérisent pas par une dimension physique. 38
39 Choix des échelles Measurement tools (cognitive, functional or global) should be externally validated, pertinent in terms of realistically reflecting symptomatic severity, sufficiently sensitive to detect modest changes related to treatment, reliable (inter-rater; test/retest reliability) and as far as possible easy to use and of short duration, allowing the possibility of easy combination with other tests. They should be calibrated in relation to various populations with distinct dementia syndromes and subpopulations of different social, educational and cultural backgrounds in order to have validated norms available for the interpretation of the results. They should be standardised for use in different languages and cultures. Some tools (e.g. memory tests) should be available in several equivalent forms to allow for the effect of training with repeated administration. CHMP 2008 Guideline on medicinal products for the treatment of Alzheimer s disease and other dementias 39
40 Evénements cliniques Variable binaire: présence/absence de l événement Evènement simple ou composite Analyse en Fréquence de survenue Indices utilisables: risque relatif, odds ratio, différence des risques, «Numbers needed to treat» (NNT) Survie (prise en compte du temps) 40
41 Evaluations primaires et secondaires The primary variable ( target variable, primary endpoint) should be the variable capable of providing the most clinically relevant and convincing evidence directly related to the primary objective of the trial. There should generally be only one primary variable The primary variable should be specified in the protocol, along with the rationale for its selection. Secondary variables are either supportive measurements related to the primary objective or measurements of effects related to the secondary objectives. Their predefinition in the protocol is also important, as well as an explanation of their relative importance and roles in interpretation of trial results. The number of secondary variables should be limited and should be related to the limited number of questions to be answered in the trial. 41
42 Idrabiotaparinux BOREALIS study design Multicenter, randomized, double blind efficacy study versus VKA Patients with AF, eligible for VKA treatment Randomization* warfarin INR double-blind, double dummy central randomization (IVRS), stratified by center and previous VKA treatment Biotinylated idraparinux o.w. Safety observational period 5000 patients per group treatment 6 months - 3 years (TBD) First 7 weeks: 3 mg o.w. then: Age < 75 and Cr Cl 50: 2 mg o.w. 3-6 months Age 75 and/or Cr Cl < 50: 1.5 mg o.w. Endpoints Screening Baseline assessments Final assessments Efficacy: all fatal or non fatal strokes or non CNS SE Safety : all clinically relevant bleedings, major or non-major, as classified by the CIAC Final contact 42
43 EFC6034: Double-blind blind,, double dummy study of [enoxaparin + SSR126517E] versus [enoxaparin + warfarin] for the 6- month treatment of symptomatic PE with and without D-2 D1 symptomatic DVT D5 D99 D190 D281 n = 1600 (Enox + warfarin + SSR126517E placebo) t R Symptomatic PE (± symptom. DVT) 2 INR 2 2 INR 2 Non-inferiority study for efficacy N = 3200 Enpoint: symptomatic VTE fatal or not n = 1600 (Enox + warfarin placebo + SSR126517E) t Any LMW(H) for 36 hours Dotted lines represent 43 placebos of: ENOX SSR126517E WARFARIN
44 Interprétation des résultats La validité interne : Est-ce que le résultat est fiable, c est-à-dire est-il réel et non biaisé? La cohérence externe : Est-ce que ce résultat est concordant avec les autres connaissances sur le sujet? La pertinence clinique et la représentativité : Quelle est la taille de l effet? Quelle est la précision de l estimation de la taille de l effet? L effet observé correspond-il à un effet cliniquement pertinent? Selon la phase de développement du traitement à l essai: L effet justifie t il le passage à la phase ultérieure de développement (phase 2 phase 3)? Ou les patients de l essai sont-ils représentatifs des patients rencontrés couramment en pratique médicale 44
45 Analyse des Résultats 45
46 Analyse des Résultats 46
47 Recommandations thérapeutiques et méthodologie Grade des recommandations Niveau de preuve scientifique fourni par la littérature (études thérapeutiques) Grade des recommandations Niveau 1 - Essais comparatifs randomisés de forte puissance A - Méta-analyse d essais comparatifs randomisés - Analyse de décision basée sur des études bien menées Niveau 2 Preuve scientifique établie B - Essais comparatifs randomisés de faible puissance - Etudes comparatives non randomisées bien menées - Etudes de cohortes Niveau 3 Présomption scientifique C - Etudes cas-témoins Niveau 4 - Etudes comparatives comportant des biais importants Faible niveau de preuve - Etudes rétrospectives - Séries de cas 47
48 Exemple d un plan de développement Dose TDR5587 répétée (JP) Japonais 100, 200, 400mg n = 48 Dose TDU5471 unique (JP) Japonais n = 48 TDR4820 Dose répétée 100, 200, 400, 600mg n = 40 TDU4819 Dose unique 50 to 3200 mg n = 89 Dose TDR4821 répétée sujets 300, âgés 600mg elderly 300, 600mg n = 16 n = 16 Phase DRI5165 II recherche (MAIA) de dose AF/AFL PREVENTION Worldwide SSR50,100, 200,300mg vs placebo + amio calibrator calibrator F-UP:3m n = 660 Phase DRI5760 II (CORYFEE) AF/AFL CONVERSION Worldwide SSR300,600mg vs placebo F-UP:10 days (Rx 2 days); n = 141 DRI5349 Phase II a ICD study (ICARIOS) US, EU SSR100, 300mg vs placebo F-UP:6m; n = 150 Phase IIb ICD STUDY Worldwide SSR50,100, 300 mg vs placebo + calibrator F-UP:6m n=460 Étude cinétique Rel. Bioavail. Phase III efficacité & tolerance OUTCOME STUDY IN HIGH RISK PATIENTS Worldwide SSRdose1 vs placebo Minimum 1 yr Rx étude Severe Renal Impairment Interaction Pantoprazole Interaction Rifampicin PHASE I PHASE II PHASE IIb étude Hepatic Insufficiency 48 Interaction simvastatin PHASE III
49 Merci de votre attention! 49
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