Mécanisme inflammatoire et Immunité

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1 Mécanisme inflammatoire et Immunité IFSI Vendredi 10 Octobre h-10h30 Dr. Amélie Guihot-Thévenin Département d Immunologie Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

2 Les cellules humaines - Les pathogènes Cellules épithéliales Cellules endothéliales Cellules musculaires Cellules rénales Cellules osseuses Cellules hématopoïétiques./ Bactéries unicellulaires procaryotes = pas de noyau Virus acaryotes = dépourvus de noyau, d organites, de métabolisme Parasites eucarytotes uni ou pluricellulaires Champignons eucaryotes multicellulaires

3 Les infections microbiennes ont plusieurs voies d entrée dans l organisme PATHOGENES = MICRO- ORGANISMES P. BACTERIES VIRUS PARASITES CHAMPIGNONS PLAIE INGESTION INHALATION PIQURE D INSECTE CONTACT SEXUEL Streptocoque Staphylocoque Tétanos Salmonelles Listeria Poliomyélite Grippe Tuberculose Pneumocystose Paludisme Chikungunya Dengue VIH HPV Syphilis

4 Plan I. Mécanismes Inflammatoires et cellules de l immunité II. Introduction à l immunité innée et spécifique - Cellules et molécules impliquées - Organisation de la réponse immunitaire - Les réponses immunitaires prédominantes varient selon les pathogènes

5 L affaiblissement du système immunitaire prédispose aux infections PATHOGENES = MICROBES = MICRO- ORGANISMES BACTERIES VIRUS PARASITES CHAMPIGNONS IMMUNODEPRESSION Traitements immunosuppresseurs (Greffes, Chimiothérapies ) Déficit immunitaire inné (génétique) ou acquis (SIDA ) Tuberculose Mycob. Atypiques Infections récurrentes CMV EBV HHV-8 Pneumocystose Microsporidies Crytosporidies Candidoses Aspergillose Cryptococcose = agents infectieux opportunistes

6 Les globules blancs sont les cellules de l inflammation et de l immunité Leucocyte = globule blanc

7 La moelle osseuse est l organe de production des cellules sanguines Tissu hématopoiétique présent dans les os longs et le squelette axial Vaisseau central Os 2009 Nucleus Medical Media, Inc. Globules rouges Blastes Adipocytes Toutes les cellules sanguines sont dérivées des cellules souches de la moëlle

8 Le thymus est l organe de production des lymphocytes T Organe lymphoïde primaire Colonisé par les progéniteurs T Anatomie Bilobé - Cortex : thymocytes immatures - Medulla : cellules matures poumon coeur

9 Les cellules de l immunité sont les leucocytes et ont un précurseur cellulaire commun Cellule souche Cellule myéloïde souche hématopoïétique PN: polynucléaire neutrophile PE : polynucléaire éosinophile PB : polynucléaire basophile Cellule souche lymphoïde Progéniteur Granulocytes monocytes Thymus Polynucléaires PN/PE/PB Monocyte (macrophage) Dendritiques Lymphocyte B Lymphocyte T Lymphocyte NK

10 Polynucléaires Neutrophiles Morphologie : cytoplasme gris clair noyau multilobé (2 à 5 lobes) granulations marron déformable (diapédèse) Propriétés : phagocytose (digestion intracellulaire de particules captées dans le milieu extérieur par les globules blancs) et bactéricidie production de médiateurs inflammatoires 12 à 14 µm

11 Polynucléaires Eosinophiles Morphologie : granulations rouge-orange noyau bilobé Propriétés : sécrétion de protéines cationiques - défense antiparasitaire : destruction des parasites recouverts d IgE - lyse des cell. cancéreuses (cytotoxicité) - bronchoconstriction, activation des PN 12 à 14 µm

12 Macrophage Morphologie Variable selon l'organe et l'état d'activation Réside dans les tissus «Histiocyte» dans les tissus conjonctifs «Cellule de Kupffer» dans le foie «Cellule microgliale» dans le tissu nerveux «Ostéoclaste» dans le tissu osseux Propriétés : Phagocytose (E.coli) Présentation de l'antigène Production de cytokines proinflammatoires Dr Dennis Kunkel

13 Réponse antibactérienne : inflammation marquée Phagocytose : Digestion intracellulaire de particules captées dans le milieu extérieur Inflammation : Clinique = rougeur, chaleur, œdème, douleur Immunologie = activation du macrophage et production de cytokines pro-inflammatoires Pyogène : qui fabrique du pus = neutrophiles, débris, cellules mortes

14 4 signes cardinaux de l inflammation : Rougeur, Oedème, Chaleur, Douleur Chaleur + Rougeur < vasodilatation Baisse du flux sanguin Augmentation du volume sanguin Oedème + Douleur < perméabilité vasculaire : Fuite de liquide plasmatique Passage des cellules du sang vers les tissus Molécules d adhésion Jonctions intercellulaires Chimiotaxie

15 Les interactions PAMPs/PRRs initient la réaction inflammatoire

16 L inflammation est un moyen de contenir l infection au stade initial Fièvre PAMP PRR Macrophage CRP Activation des cellules de l immunité Hyperleucocytose Vasodilatation Afflux cellules / Molécules de l immunité

17 Quelle immunité contre les pathogènes? 1/ Immunité innée : Inflammation 2- Phagocytose Inflammation Recrutement des PHAGOCYTES NK 1- Pénétration dans l organisme Passage extra et intra cellulaire IFN-I Polynucléaires Monocyte (macrophage) Dendritiques Lymphocyte Lymphocyte T CD4 Naïf Cytokines/ chimiokines Complément Pathogène 3- Présentation de l antigène dans les ganglions A Guihot 2012

18 Rôle de la réaction inflammatoire aigue Recrutement de phagocytes et molécules solubles --> destruction du pathogène Limite localement le foyer infectieux : activation de la coagulation (vaisseaux drainant) Transition vers immunité adaptative activation de la coagulation : oriente vers le système lymphatique activation / recrutement CPA et lymphocytes Ultérieurement : favorise la réparation des tissus lésés

19 Choc septique : lésions des cellules endothéliales composant la paroi interne des vaisseaux Activation de la coagulation, du complément Bacille à Gram négatif Macrophage Activation des neutrophiles, radicaux oxygénés, protéases Activation plaquettaire Libération par les LyT d IL2, IFNg, GM- CSF TNFa, IL-1, IL-6 Lésions des cellules endothéliales Lésion des Cell. Endothéliales / Relaxation Cell. Musc. lisse CHOC SEPTIQUE

20 Plan I. Mécanismes Inflammatoires et cellules de l immunité II. Introduction à l immunité innée et spécifique - Cellules et molécules impliquées - Organisation de la réponse immunitaire - Les réponses immunitaires prédominantes varient selon les pathogènes

21 Lymphocytes Morphologie haut rapport nucléo-cytoplasmique chromatine mottée cytoplasme petit quelques granulations azurophiles Propriétés : variable selon le type de lymphocyte : T, B ou NK : Lymphocyte T : T4 ou CD4 : sécrétion de cytokines T8 ou CD8 ou CTL : cellules tueuses Lymphocyte B : production d'anticorps Cellule NK : cellules tueuses 7 à 12 µm

22 Le lymphocyte T CD4 sécrète des cytokines qui dirigent la réponse immunitaire T pour thymus Th pour T helper NK Th1 CD4 Cytokines Th1 Th1/2 Th1 Th17 Mono/Mph PN CD8 LB Cytokines Anticorps

23 Le lymphocyte T CD8 devient une cellule T cytotoxique (CTL) T pour thymus CTL Cellule cible 2 Cellule cible 3 Cellule cible 1 Cytotoxicité = Propriété d'altérer voire de détruire les cellules qui rentrent en apoptose CTL granules cytotoxiques Mort cellulaire par apoptose

24 Le lymphocyte NK est une cellule tueuse (ou cytotoxique) Récepteur NK Cellule cible Cellule NK Molécule de stress cellulaire Cytotoxicité = Propriété d'altérer voire de détruire les cellules qui rentrent en apoptose granules cytotoxiques Mort cellulaire par apoptose

25 Le lymphocyte B devient une cellule qui produit des anticorps B pour Bourse de Fabricius (homme : moelle osseuse) BCR LyB BCR : B cell receptor (Ig de surface) Antigène Plasmocyte = lymphocyte B produisant des anticorps

26 Chaque leucocyte possède une ou plusieurs fonction(s) cellulaire(s) PN : Phagocytose PE/PB/Mastocyte : Dégranulation Phagocytose/ Production de cytokines Présentation de l antigène Présentation de l antigène Polynucléaires PN/PE/PB Monocyte (macrophage) Dendritiques Production d anticorps Présentation de l antigène CD4 : Production de cytokines CD8 : Cytotoxicité Cytotoxicité Lymphocyte B Lymphocyte T Lymphocyte NK

27 Immunité innée / Immunité adaptative : Principes Immunité innée (ou immunité naturelle) : Commun à plusieurs agents «agresseurs» : - 1 / peau, muqueuses, acidité gastrique, larmes - 2 / cellules phagocytaires et cytotoxiques pas de mémoire immunitaire Immunité adaptative (ou spécifique) : Spécifique de l agent «agresseur» : - 1 / action dirigée de certains lymphocytes - 2 / production d'anticorps mémoire immunitaire Taux d anticorps Affinité des anticorps

28 Immunité innée (ou immunité naturelle) : cellules et recepteurs PAMP Pathogène 2 Pathogène 1 PRR Molécule de stress cellulaire Mph Inflammation PAMP : pathogen-associated molecular pattern PRR : pattern recognition receptor NK : Natural killer Cytotoxicité = propriété d'altérer voire de détruire les cellules Cellule cible 2 Virus 2 Cellule cible 1 Virus 1 Récepteur NK NK Cytotoxicité

29 Immunité adaptative (ou spécifique) : cellules et recepteur Récepteur spécifique d antigène 1 antigène 1 lymphocyte Notion de clone BCR LyB 1 Antigène 2 LyB 2 CPA : cellule présentatrice d antigène CMH = HLA : molécule du complexe majeur d histocompatibilité BCR : B cell receptor (Ig de surface) TCR : T cell receptor Antigène 1 Activation, Prolifération (clone), Production d anticorps TCR Antigène 2 LyT 2 CPA CMH Antigène 1 LyT 1 Activation, Prolifération (clone)

30 Immunité innée / immunité adaptative : cellules Immunité innée Polynucléaires PN/PE/PB Monocyte (macrophage) Dendritiques Immunité adaptative Lymphocyte B Lymphocyte T Lymphocyte NK Immunité innée

31 Les antigènes sont des molécules capables d induire une réponse immune adaptative Ig de surface Pathogène LyB Antigène Epitope conformationnel CMH CPA TCR Epitope linéaire LyT CPA : cellule présentatrice d antigène CMH = HLA : molécule du complexe majeur d histocompatibilité Ig: Immunoglobuline TCR : T cell receptor

32 Les anticorps sont des molécules solubles reconnaissant un antigène Ig de surface Pathogène LyB Antigène Ig soluble Il existe 5 classes d Immunoglobulines (Ig) : IgD IgG IgA IgM IgE

33 Les anticorps possèdent plusieurs fonctions contre les pathogènes 1- Neutralisation 2- Opsonisation 4- Activation du complément Rc Fc Phagocyte 3- ADCC Cellule cible 5- Antigène IgE Mastocyte Complément (voie classique) Cellule NK ADCC : antibody-dependant cellular cytotoxicity Rc Fc : récepteur du fragment Fc des immunoglobulines IgE : immunoglobuline E

34 Les cytokines/chimiokines sont des molécules solubles de communication entre les cellules Cytokines Différents modes d action : - activation cellulaire - multiplication cellulaire - production de cytokines / Chimiokines Pouvoir attractant sur les leucocytes Ex: IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12, TNF, IFNg, TGFb, IL-10, G-CSF Ex: IL-8, MIG, MCP-1, IP-10, Fractalkine Agissent par l intermédiaire de récepteurs

35 La cascade du complément aboutit à la formation du complexe d attaque membranaire Voie classique : Complexes immuns Voie alterne : Surfaces microbiennes Cellules infectées par un virus Complexe d attaque membranaire C1q Wikimedia Commons - Lyse directe des Microbes (CAM) - Opsonisation (C5a, C3b) - Inflammation :. perméabilité vasculaire (C5a). dégranulation des mastocytes (C3a, C5a). contraction des muscles lisses (C5a, C3a) - Elimination de complexes immuns

36 Plan I. Mécanismes Inflammatoires et cellules de l immunité II. Introduction à l immunité innée et spécifique - Cellules et molécules impliquées - Organisation de la réponse immunitaire - Les réponses immunitaires prédominantes varient selon les pathogènes

37 Les organes lymphoïdes secondaires sont les ganglions lymphatiques et le MALT Brenchley 2004 JEM MALT : Tissu lymphoïde associé aux muqueuses GALT : Tissu lymphoïde associé au tube digestif ( GALT Ly > reste organisme ) d après

38 Quelle immunité contre les pathogènes? 1/ Immunité innée 2- Phagocytose Inflammation Recrutement des leucocytes NK 1- Pénétration dans l organisme Passage extra et intra cellulaire IFN-I Polynucléaires Monocyte (macrophage) Dendritiques Lymphocyte Lymphocyte T CD4 Naïf Cytokines/ chimiokines Complément Pathogène 3- Présentation de l antigène dans les ganglions A Guihot 2012

39 Quelle immunité contre les pathogènes? 2/ Immunité adaptative 5- Migration des lymphocytes effecteurs au site de l infection Effecteurs Polynucléaires 4- Multiplication des lymphocytes spécifiques dans le ganglion Monocyte (macrophage) Dendritiques Lymphocyte CD8 CD4 B commutation isotypique, mutations somatiques Ig de haute affinité 6- Etablissement de la mémoire immunitaire Protection contre la réinfection Cytokines/ chimiokines Complément Pathogène A Guihot 2012

40 Plan I. Mécanismes Inflammatoires et cellules de l immunité II. Introduction à l immunité innée et spécifique - Cellules et molécules impliquées - Organisation de la réponse immunitaire - Les réponses immunitaires prédominantes varient selon les pathogènes

41 Réponse antivirale : interférons de type I, cytotoxicité NK et CTL IFN-I = Interférons de type I : activité antivirale DC/ MF Mph IL - 12 TNF - a NK Cytotoxicité é IFN - g IFN - g LTh1 CD4 (Th1) Cytotoxicité = Propriété d'altérer voire de détruire les cellules qui rentrent en apoptose DC= cellule dendritique IFN - I Cellules infect é es Cytotoxicit é CTL B CD4 Th1 : CD4 qui produit de l IFNg virions anticorps

42 Réponse aux mycobactéries tuberculeuses : coopération macrophage-lymphocyte CD4 IL-12 CD4 Th1 Macrophage Infecté Non Activé (ex. C. Kupfer) Macrophage Infecté Activé => Coopération CD4 Lyse des mycobactéries IFNg Rq : Déficits génétiques IL-12, Rc IFNg => BCGite

43 La réponse immune aux helminthes fait intervenir les IgE, les éosinophiles et les mastocytes Dégranulation : - Eosinophile : facteurs toxiques pour le parasite - Mastocytes : histamine, facteurs attirant les éosinophiles Muscle lisse CD Immunité innée Immunité adaptative CD : Cellule Dendritique

44 Conclusion : les bras armés de la réponse immune varient selon les pathogènes (1) champignons Mono/Mph NK CD4 cancers PN parasites IgE virus CD8 Anticorps LB bactéries