Les biothérapies en pratique Troisième Journée du Groupe Français du Psoriasis. Dr Catherine Goujon Centre hospitalier Lyon sud Vendredi

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1 Les biothérapies en pratique Troisième Journée du Groupe Français du Psoriasis Dr Catherine Goujon Centre hospitalier Lyon sud Vendredi

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3 Prise de décision Bilan avant mise sous biothérapies Initiation Surveillance Stratégies de traitement

4 Prise de décision Bilan avant mise sous biothérapies Initiation Surveillance Stratégies de traitement

5 Quand prescrire une biothérapie Impasse thérapeutique pour les traitements systémiques conventionnels

6 Les traitements conventionnels Psoriasis modéré à sévère Sexe masculin Femme ménopausée Rétinoides Disponibilité Cabine proche Photothérapie Méthotrexate Ciclosporine Biothérapie

7 Psoriasis en plaques, modéré à sévère, présentant une contre-indication, un échec ou une intolérance aux traitements traditionnels Acitrétine bilan lipidique, xérose cutanée, chute de cheveux, asthénie.. MTX, Cy et Photothérapie

8 Contre-indications aux traitements systémiques traditionnels Photothérapie (1, 2) Dans tous les cas : - antécédents cancer cutané (spinocellulaire, mélanome) -phototype roux -atteinte de la dose limite Puvathérapie : - grossesse et allaitement, - cataracte - immunodépression Méthotrexate (1) -grossesse et allaitement -Insuffisances hépatique et rénale sévères -insuffisance respiratoire chronique -Anomalies hématologiques Ciclosporine (1) -HTA non contrôlée - insuffisances rénale - infection évolutive -affections malignes - associations médicamenteuses: macrolides,antimycosiques,, inhibiteurs calciques, amiodarone,statines, antiépileptiques, rifadine, colchicine -Jus de pamplemousse -millepertuis (1) Vidal (2) Naldi L et al. Br J Dermatol 2005; 152:

9 Comment définir l échec au traitement systémique? Traitement bien conduit (durée, posologie) : Exemple : méthotrexate : 15 à 25 mg/semaine max 3 mois Ciclosporine : 2,5 à 5mg/kg 3 mois photothérapie: UVB, Puva En pratique quotidienne : avis du patient et du médecin Smith CH et al. British association of dermatologists guidelines for use of biological interventions in psoriasis Br J Dermatol 2005; 153:

10 Intolérance aux traitements Photothérapie: -Puva: nausées, photosensibilisation - UVB: érythème, prurit, bulles Méthotrexate: toxicité digestive, hématologique, pulmonaire Ciclosporine: - insuffisance rénale, HTA - gingivite, hypertrichose, signes digestifs, musculaires, neurologiques, anomalies hématologiques

11 Biothérapies Méthode thérapeutique fondée sur l'emploi d'organismes vivants (levures, ferments, certains microbes): modification du matériel génétique de la cellule, qui va produire une protéine donnée, constituant la partie active du futur médicament (par opposition à chimiothérapie, où l'on utilise des substances de synthèse ) deux types de cibles des biothérapies: Lymphocyte T:anti- CD11a Cytokine:anti-TNF alpha, anti-il12-il23

12 L avis des autorités de santé sur les indications des biothérapies Sévérité du psoriasis Indication de l AMM (1) Psoriasis en plaques modéré à sévère de l adulte Avis Commission de la Transparence (2) ENBREL BSA 30 % ou retentissement psychosocial important REMICADE HUMIRA PASI 10 et DLQI > 10 Historique des traitements En cas contreindication, intolérance ou échec aux autres traitements systémiques, y compris : ciclosporine méthotrexate ou la puvathérapie ET en cas contreindication, intolérance ou échec à 2 traitements systémiques photothérapie méthotrexate ciclosporine ET En cas contre-indication, intolérance ou échec à 2 traitements systémiques photothérapie méthotrexate ciclosporine

13 Prise de décision Bilan avant mise sous biothérapies Initiation Surveillance Stratégies de traitement

14 Evaluation de la surface cutanée atteinte Surface Corporelle Atteinte Unité de mesure = paume de la main (incluant le pouce) du patient Une paume de main = 1% de surface corporelle Exemples : 5% 10% NB : Les hachures représentent les zones atteintes, comprenant à la fois les lésions de psoriasis et les intervalles de peau saine. 20% 30%

15 DLQI : Dermatology Life Quality Index (1) Auto-questionnaire patient comprenant 10 items, simple et rapide à remplir Chaque réponse concerne les 7 derniers jours est cotée de «0» (pas du tout ou non concerné) à «3» (énormément) (1) Finlay AY et al. Clin Exp Dermatol 1994;19: Votre peau vous a-t-elle dérangé(e), fait souffrir ou brûlé(e) Vous êtes-vous senti(e) gêné(e) ou complexé(e) par votre problème de peau? Votre problème de peau vous a-t il gêné(e) pour faire des courses, vous occuper de votre maison ou pour jardiner? Votre problème de peau vous a-t il influencé(e) dans le choix des vêtements que vous portiez? Votre problème de peau a-t il affecté vos activités avec les autres ou vos loisirs? Avez-vous eu du mal à faire du sport à cause de votre problème de peau? Votre problème de peau vous a-t il complètement empêché(e) de travailler ou d étudier? Si la réponse est «non» : votre problème de peau vous a-t il gêné(e) dans votre travail ou dans vos études? Votre problème de peau a-t il rendu difficiles vos relations avec votre conjoint(e), vos amis proches ou votre famille? Votre problème de peau a-t il rendu votre vie sexuelle difficile? Le traitement que vous utilisez pour votre peau a-t il été un problème, par exemple en prenant trop de votre temps ou en salissant votre maison?

16 Comment interpréter le score DLQI (1-3)? Evaluation de la qualité de vie du patient selon les scores suivants : 0 à 1 : pas d altération 2 à 5 : altération minime 6 à 10 : altération modérée 11 à 20 : altération importante 21 à 30 : altération très importante Objectif : score global 5 Réponse thérapeutique considérée comme insuffisante si le score total diminue de moins de 5 points (1) Finlay AY. British J Dermatol 2005;152: (2) Finlay AY et al. Clin Exp Dermatol 1994;19: (3) Smith CH et al. British association of dermatologists guidelines for use of biological interventions in psoriasis Br J Dermatol 2005; 153:

17 PASI (Psoriasis Area Severity Difficile à utiliser au quotidien Index) Évaluation de 3 caractéristiques cliniques des plaques de psoriasis : Érythème = E Infiltration = I Desquamation = D Cotation de chacune de ces caractéristiques : - de 0 à 4 en fonction de la sévérité des lésions - pour chacune des localisations suivantes (tête, membres supérieurs, tronc, membres inférieurs) absent minime léger sévère très sévère Érythème = E Infiltration = I micro relief cutané normal Desquamation = D Evaluation de l étendue des lésions (en %) sur les 4 localisations Fredriksson T et al. Severe psoriasis-oral therapy with a new retinoid. Dermatologica 1978; 157:

18 Cotation score PASI Sévérité des Lésions : = aucune ; 1 = légère ; 2 = modérée ; 3 = sévère ; 4 = très sévère Érythème Infiltration Desquamation Total colonne Tête Tronc. Membres inf. Membres sup Surface des lésions 0 = aucune; 1 = <10%; 2 = 10-<30%; 3 = 30-<50%, 4 = 50-<70%; 5 = 70-90%; 6 = >90% Score surface Ligne 4 x Ligne 6 Ligne 7 x Ligne 8 TOTAL SCORE PASI x 0,10 x 0,20 x 0,30 x 0,40

19 Bilan avant mise sous biothérapies Interrogatoire désir de grossesse signes articulaires atcd: malignité sein, cancers cutanés, Syndrome de démyélinisation, Maladies autoimmunes lupus Pbs cardiaque, Suivi gynécologique ou prostate Vaccination Prothèse infections (herpes, zona, érysipèle) ( état dentaire) (infection urinaire) tuberculose

20 Biologie NFP,CRP, glycémie, bilan lipidique, sérologie VIH, électrophorèse des protéines, créatininémie Bilan hépatique: transaminases, gamma GT, phosphatases alcalines, (sérologie hépatites B et C, échographie ou fibroscan, procollagène 3) Acan et anti-adn, Ac antiphospholipides

21 Bilan paraclinique En fonction de la clinique et des antécédents: panoramique dentaire, rx des sinus, ECBU avis cardiologique, avis rhumatologique ( FR, uricémie, antiprotéine citrullinée, radios) IDR à 5 unités et RP, Quantiféron

22 Syndrome métabolique Obésité abdominale (tour de taille>102 ou 88cm) HTA >140/90 Bilan biologique: Glycémie >1,10 g/l ou 6,1nmol/ml Triglycérides TG>1,60 mmol/l HDL < 1,04nmol/l homme ou 1,29nmol/l femme Le risque cardio-vasculaire est augmenté par 3 (effet prothrombotique et proinflammatoire), avec une augmentation du risque de stéatose hépatique et de diabète (CRP ultrasensible marqueur de l inflammation)

23 Résultats du bilan tuberculose Recommandations de l Afssaps - IDR>5 mm traitement antituberculeux, de préférence Rifinah 2 cps en une prise à jeun pendant 3 mois - Bilan biologique hépatique tous les 15 jours - Biothérapie possible après 3 semaines de traitement antituberculeux bien fait

24 Complications traitement antituberculeux: asthénie, douleurs abdominales, cytolyse hépatique CAT: arrêter le rimifon et poursuivre la rifadine seule Après normalisation des transaminases, reprise du rimifon

25 Prise de décision Bilan avant mise sous biothérapies Initiation Surveillance Stratégies de traitement

26 Instaurer une biothérapie Prescription initiale hospitalière de 6 à 12 mois et délivrance en pharmacie de ville Renouvellement en cabinet de dermatologue de ville pendant cet intervalle des 6 à 12 mois

27 Etanercept Protocole ancien: 50 mg 2 fois par semaine pendant 12 semaines puis 50 mg par semaine en sous-cutané-arrêt à 6 mois pour le psoriasis cutané et reprise à la rechute. Actuellement l arrêt à 6 semaines n est plus obligatoire Psoriasis articulaire: poursuite en continu du traitement à 50mg par semaine Injections réalisées par le patient ou par une infirmière

28 Adalimumab Schéma: 2 injections de 40mg en souscutané, puis une injection à 40mg à S1, puis 40mg tous les 15 jours Seringue préremplie ou stylo

29 Infliximab Protocole: cure d induction S0, S2, S6 puis toutes les 8 semaines à la dose de 5mg par kilo Perfusion réalisée en hôpital de jour en un minimum de 2 heures, puis surveillance

30 Photothérapie Biothérapies Puva UVB Acitrétine MTX Ciclosporine Infliximab Etanercept adalimumab Autres 1ere cure Date de début Date de fin Efficacité Tolérance Joulémie ou dose totale 2eme cure Date de début Date de fin Efficacité Tolérance Joulémie ou dose totale 3éme cure Date de début Date de fin Efficacité Tolérance Joulémie ou dose totale

31 Information conjointe du dermatologue, du médecin généraliste et du patient Collaboration ville (dermatologues/ médecins généralistes) et hôpital Importance de créer des réseaux

32 Prise de décision Bilan avant mise sous biothérapies Initiation Surveillance Stratégies de traitement

33 Tolérance anti-tnf alpha Risque infectieux: tuberculose ou autres mycobactéries ( dermatophyties, gale norvégienne), viroses Risque tumoral: augmentation significative du risque de cancer cutané non mélanique *( cancers épidermoide cutané et génital, métastases de mélanome) (syndrome de Sézary, lymphome anaplasique à grandes cellules) Réaction cutanée paradoxle: survenue ou aggravation de lésions psoriasiques, prurit, eczéma Risque cardiaque Syndrome de démyélinisation Troubles de la crase sanguine Pathologie auto-immune 20 à 50% patients ACAN et 15 à 20% patients anticorps anti-adn (IgM) *CHAKRAVARTY EF, MICHAUD K, WOLFE F. Skin cancer, rheumatoid arthritis, and tumor necrosis factor inhibitors. J Rheumatol. 2005;32:2130-5

34 Pathologie autoimmune - Survenue d anticorps 20 à 50% patients ACAN et 15 à 20% patients anticorps anti-adn (IgM) Apparition rapide en 4 à 10 semaines, évolution fluctuante et disparition en 3 à 6 mois après l arrêt du traitement - Quelque soit la pathologie - Pas de conséquence sur l efficacité du traitement - Le plus souvent asymptomatique

35 Gestion du risque lié aux biothérapies Évaluation du risque: - à court et moyen terme: risque infectieux et cancers cutanés - à long terme: manque de recul; effet des autres tt; dose maximale autorisée? Prévention du risque: respect des contreindications, surveillance médicale et éducation du patient, centraliser les données des effets secondaires Acceptation du risque par le patient

36 Surveillance biothérapies Tous les 12 mois: Examen clinique et Examen cutané NFP,CRP, bilan hépatique, Acan et anti- ADN, IDR et Quantiféron si nécessaire

37 Prise de décision Bilan avant mise sous biothérapies Initiation Surveillance Stratégies de traitement

38 Stratégie thérapeutique Première indication de biothérapie: Cibler le patient dans sa globalité: psoriasis, état général, demande, bénéfice/risque, gêne saisonnière Psoriasis en plaques avec rhumatisme, syndrome métabolique Evaluation à 3 mois de la tolérance et efficacité

39 Stratégies en fonction de la sévèrité Psoriasis modéré: retour au traitement conventionnel avec périodes sans traitement Psoriasis sévère en plaques stable: Perte d efficacité: rajouter du MTX Intolérance ou peu d efficacité malgré le MTX: changer pour une molécule plus active, limiter l espacement entre les injections ou augmenter la posologie Psoriasis en poussée anticorps monoclonaux, puis relais protéine de fusion.

40 Ne jamais oublier que le risque lié au traitement ne doit pas être supérieur au risque inhérent à la pathologie

41 Conclusion Biothérapie: moyen thérapeutique efficace à réserver aux formes modérées à sévères de psoriasis Nécessitant une surveillance médicale et une éducation thérapeutique du patient Incertitude sur le risque à long terme

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45 Urticaire aigue 20 minutes après début perf + frissons + toux angioedème visage

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49 Considérations économiques Médicaments Adalimumab Etanercept Infliximab Efalizumab Posologie 40 mg sous-cutané tous les 15 jours 25 mg sous-cutané 2 fois par semaine 50 mg sous-cutané 2 fois par semaine 5mg/kg en perfusion toutes les 8semaines 1mg/kg en souscutanée 1 fois par semaine Coût mensuel en euros kilos 70 kilos

50 Evènements et effets indésirables graves Grossesse Raptiva (15 patients) Leucémie à tricholeucocytes Myocardiopathie Enbrel (40 patients) Névrite optique rétrobulbaire Humira (12 patients) 2 Hépatites cytolytiques et 1 lupus avec syndrome des AC antiphospholipides- 2 épithéliomas basocellulaires Remicade (35 patients) Pas d infection, ni de lymphome