Toxicité cardiaque des antipsychotiques et des antidépresseurs: Tous pareils? Astrid Chevance (tuteur: Pr. C. Funck-Brentano)

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1 Toxicité cardiaque des antipsychotiques et des antidépresseurs: Tous pareils? Astrid Chevance (tuteur: Pr. C. Funck-Brentano)

2 Toxicité des psychotropes: problématiques «New drugs, Old concerns?» Pacher, Kecskemeti, 2004 Mortalité cardiovasculaire élevée chez les patients atteints de schizophrénie Mode de vie (tabagisme, syndrome métabolique, manque d activité physique) Physiopathologie du trouble Psychotropes Accès aux soins Ringen 2014, Emul 2015, Foguet-Boreu et al Une ou des toxicité (s)? bloc Na+, K+, Ca²+ Inhibition (sélective?) des catécholamines Effet classe ou effet molécule? Tous pareils?

3 Plan I. Canaux potassiques, QTc allongé, torsade de pointe, mortalité II. Bloc sodique: une nouvelle piste pour la cardiotoxicité des psychotropes? III. Autres toxicités cardiovasculaires

4 Toxicité cardiaque des psychotropes: aperçu Modification ECG: Effets indésirables cardiaques: Antipsychotiques: Allongement du QT Modification de l onde T Arythmie - tachycardie Mort subite Syndrome métabolique Antidépresseurs: Allongement du PR, QRS et QT Arythmie - tachycardie Syncope Bloc complet Choc cardiogénique Hypotension orthostatique

5 Rappel d électrophysiologie cardiaque Onde Q: début de la dépolarisation ventriculaire QRS: dépolarisation ventriculaire par influx rapide d ions sodium. Bloc sodique => allongement du QRS. Onde T: repolarisation ventriculaire par efflux potassique. Bloc potassique => allongement onde T

6 Rappel d électrophysiologie cardiaque Potentiel d action cardiaque et courants ioniques: Courant Activation Fonction I Na entrant Voltage Montée du PA I t0 Potassique Transitoire Sortant Voltage + Ca intracellulaire Repolarisation précoce I Ca entrant Voltage Plateau du PA I K sortant = I Kr (rapide) I Ks (lent) I Kur (rapide) I K1 sortant Voltage Voltage Plateau Repolarisation Fin de la repolarisation Potentiel de repos

7 Bloc potassique: Hypothèse IKr bloqué par le canal ionique herg Augmentation de la durée du PA par inhibition d Ikr Les psychotropes allongeant le QT inhibent IKr Morbi-mortalité par arythmie (Torsade de pointe) MAIS: Le QT est une mesure approximative du risque de TdP et de mort subite pour les psychotropes. La corrélation est entre les deux est fragile et dépend des études. Semble surtout impacter certaines catégories de patients à haut risque. Haddad 2002, Pacher et al. 2004, Fanoe et al. 2014

8 Allongement du QT- arythmie: tous pareils? Søren Fanoe et al. Eur Heart J 2014;35:

9 Recommandations pour la pratique clinique: Recherche des facteurs de risque: Cardiaques: QT long congénital Bradycardie Cardiopathie ischémique Myocardite IDM Hypertrophie ventriculaire gauche Métaboliques: Hypokaliémie Hypomagnésémie Hypocalcémie Socio-démo: Âge extrêmes Sexe féminin

10 An algorithm for lowering the risk of cardiac arrhythmia during treatment with psychotropic medications. Aripiprazole Olanzapine Fluoxétine Paroxetine Sertraline Duloxetine Reboxetine Mianserine Mirtazapine Agomelatine Burpropion Haloperidole Lithium Methadone Søren Fanoe et al. Eur Heart J 2014;35:

11 Bloc sodique: une nouvelle piste pour la cardiotoxicité des psychotropes? Mis en évidence pour les antidépresseurs TCA: ralentissement conduction (ventriculaire) effet proarythmique ventriculaire de type réentrée/tv Inhibition du canal sodique cardiaque hnav1.5 allonge le QRS et est associé à une augmentation de la mortalité chez les patients ayant une pathologie cardiaque sous-jacente. Antiarythmique de classe I bloquent ces canaux (seront intensité et durée du bloc)

12 Bloc sodique et atnidépresseurs: tous pareils? Imipramine: bloque I Na mais aussi It0: donne le plus d effet secondaire Contrairement aux TCA plutôt pourvoyeur de tachycardie et arythmie, les SSRI sont plutôt bradycardisant SSRI le plus étudié: fluoxétine inhibe le courant sodique et calcique in vitro Effet sur canal calcique (citalopram): diminue la contractilité, la fréquence cardiaque et la conduction atrio-ventriculaire => augmentation du PR, bloc AV, hypotension Effet sur herg (Ikr) allongement du QT

13 Pas assez d évidence pour le lien Blocage I Na par les molécules => allongement du QRS => effets proarythmogènes. (Gintant et al. 2011) Quelle signification clinique d un allongement du QRS pour cœur sain et pathologique? Faut il proposer une marge de sécurité pour les molécules allongeant le QRS? Harmer et al. 2011

14 Fréquence cardiaque Pression artérielle Allongement du QTc Arythmie Trouble de la conduction IMAO (crise HTA) TCA ++ Réduit la variabilité HTO HTO ++ Non connu (raccourcissement?) Allongement du QRS SSRI - HTO Allongement QRS Allongement QT faible + Diminution de la FEVG TV fréquente si surdosage + TdP Rare + Citalopram (dose dépendant) TdP si surdosage non Duloxetine rare rare rare Fluoxetine - npn non non non Mirtazapine non non non non non non connu Ralentissement++ (Diminue la contractilité Cas de mort subite ) Paroxetine - non non non non Setraline non non non non Non Venlafaxine + ++ dose dépendant HTO Rare, si surdosage Rare, si surdosage mais à éviter encas de cardiopathie ischémique Molécule de choix post IDM Rare

15 Et dans la pratique? Rechercher les facteurs de risque cardiovasculaire Rechercher une polymédication Attention aux femmes et âges extrêmes. SSRI en première intention (sertraline ou escitalopram selon STAR*D) Possible hyponatrémie associée au SSRI (par SIADH) à monitorer. Facteurs de risque: Age>80 ans Femme Antécédent d hyponatrémie ou baseline basse Co-médication (AINS, diuretic, antagoniste calcique, IEC ) DFG<50 Comorbidités (BPCO, hypothyroïdie, diabète, IC TC, HTA, AVC, cancer)

16 Autres toxicités centrales et périphériques Fluoxétine : action sur les centres vasomoteurs; réduction de la PA Action sur l entrée de Ca+ vasculaire et muscle lisses intestinaux (vasodilatation) Action antiplaquettaire des SSRI (sauf mirtazapine) Interfère avec accumulation intraplaquettaire de sérotonine Pourrait réduire le risque d évènement ischémique ce qui pourrait expliquer l effet bénéfique dans l infarctus. Syndrome métabolique dû aux antipsychotiques: un problème de santé publique (Rojo, 2015)

17 Take Home Message Lien entre QT long (bloc potassique) et arythmie chez des patients avec facteurs de risque Lien entre bloc sodique, QRS allongé et pathogénie cardiaque Actuellement la plus grande toxicité des antipsychotiques est le syndrome métabolique. Etudier le lien entre antipsychotiques, tachycardie sinusale et mort subite

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