Retour en dialyse des patients en échec de transplantation rénale ou chronique d une mort néphronique annoncée...

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1 Retour en dialyse des patients en échec de transplantation rénale ou chronique d une mort néphronique annoncée... Ph. Remy, Ph. Grimberg,V. Audart, M. Matignon, D. Dahmane, B.Bentarrit, D. Sahali, Ph. Lang Service de Néphrologie Dialyse et Transplantation Henri Mondor - Créteil L amélioration de la prise en charge thérapeutique durant ces 10 dernières années a permis d excellents résultats en terme de survie de la transplantation rénale à un an, mais sans amélioration nette à long terme (1, 2). Les récentes données des registres américains rapportent invariablement 4 % de taux d échec de greffe annuel. Compte-tenu de l augmentation du nombre de patients transplantés, ces échecs de greffe accroissent la liste d attente pour une éventuelle retransplantation et par là même la cohorte de patients réentrant dans un programme de dialyse.cependant, il y a peu de données sur le devenir de ces patients et leur prise en charge, et encore moins de recommandations, qu elles soient américaines ou européennes. Nous nous proposons donc de faire un état des lieux sur cette transition délicate et difficile de la prise en charge en dialyse des patients en échec de greffe et sur leur survie après perte de leur greffon. Incidence et cause des pertes de greffe La survie rénale à un an dans les différents registres est de l ordre de 90 % ; cependant, après 5 ans de suivi, environ 30 % des patients transplantés sont en situation d échec ou sont décédés avec un rein fonctionnel (3, 4). La majorité des causes aiguës de perte de greffon, c est-à-dire dans les 6 premiers mois postopératoires, est dominée par les rejets aigus, des problèmes techniques vasculaires ou urologiques ou un rein non viable. Après la première année, 2 à 4 % par an des patients transplantés détériorent leur fonction rénale et retournent en dialyse. Les pertes tardives sont, la plupart du temps, dues au décès du patient avec un rein fonctionnel ou secondaires à une «néphropathie chronique d allogreffe». C est ainsi que le nombre de patients retournant en dialyse après échec de greffe en Europe était en 1995 de 3 140, soit 4 % des nouveaux patients dialysés, alors que des données américaines plus récentes indiquent 4.8 % en 2004, soit patients. Environ 20 à 40 % des patients en attente de greffe ont eu une perte de greffon et vont donc accroître la liste d attente, diminuant ainsi l accès à la greffe de l ensemble des patients

2 Prise en charge en dialyse des patients en échec de greffe Parce qu ils ont vécu l expérience d une meilleure qualité de vie durant leur statut de transplanté comparée à leur période de dialysé, les patients en échec de greffe restent réticents à l idée d un retour en dialyse, ce qui augmente les risques de morbidité secondaire à l insuffisance rénale elle-même et des effets des immunosuppresseurs au long cours. Ne disposant pas de recommandations spécifiques en ce qui concerne les modalités de retour en dialyse chez ces patients en échec de greffe, les recommendations classiques pour l initiation de la dialyse de façon générale sont appliquées, soit une clairance rénale autour de 8 à 10 ml/mn pour 1,73 m2 (3, 5). Cependant, certaines études monocentriques et certains registres ont montré que cette prise en charge de l insuffisance rénale chronique terminale en situation d échec de greffe était sous-optimale, avec en particulier des marqueurs biologiques loin des recommandations européennes ou des K/DOQI, sans qu il y ait de raisons très précises à cet état de fait. Par ailleurs, aucune recommandation n a été validée en ce qui concerne la modalité préférentielle de dialyse (dialyse péritonéale ou hémodialyse) dans ce cas de figure. Plusieurs études (6-8) ont tenté de répondre à cette question (dialyse péritonéale vs hémodialyse, dialyse péritonéale chez les patients greffés vs dialyse péritonéale chez les patients qui n ont jamais été transplantés ) ; elles ne montrent pas de différence significative en terme de survie, mais le niveau de preuve est faible du fait de nombreux biais (étude rétrospective, biais de sélection, nombre de patients, défaut d information sur le maintien du traitement immunosuppresseur ). En pratique, les deux techniques semblent actuellement pouvoir être proposées en fonction de l expérience des équipes et des désirs du patient. Que faire du traitement immunosuppresseur? Il s agit encore à l heure actuelle d un sujet de controverse. Certains prônent le maintien de l immunosuppression afin de préserver la fonction rénale résiduelle, de prévenir le rejet d allogreffe et d éviter une résurgence d anticorps anti-hla qui peuvent réapparaître après l arrêt de toute thérapeutique immunosuppressive sans transplantectomie. Pour d autres, le maintien d une telle immunosuppression expose le patient à un risque infectieux inacceptable, à une augmentation des pathologies tumorales et des facteurs de risque cardio-vasculaires, sans compter l impact négatif sur le métabolisme osseux. Là encore, il n y a pas de recommandations précises préconisant une stratégie plutôt qu une autre en ce qui concerne l arrêt des immunosuppresseurs. Cependant, comme beaucoup d équipes, nous avons tendance à arrêter les drogues antiprolifératives (azathioprine, mycophénolate) et diminuer de moitié la posologie des anticalcineurines, qui seront maintenues 6 à 8 semaines en fonction du profil immunologique du patient. Dans un deuxième temps, les stéroïdes seront stoppés progressivement en les diminuant de 2.5 mg chaque mois

3 Quelle est la place de la transplantectomie? La discussion reste, là aussi, ouverte et très controversée. Autant certaines indications de néphrectomie ne souffrent aucune discussion, en particulier en post-opératoire immédiat (non reprise de fonction primaire, problème technique, thrombose des artères ou des veines rénales, rejet hyperaigu ), autant d autres sont plus relatives, comme les patients retournant en dialyse atteints d une hépatite C réplicante nécessitant un traitement par Interféron avec un risque de rejet aigu du rein greffé. Restent les autres indications, les plus problématiques et non symptomatiques. Ceux qui militent pour une conservation du greffon arguent du fait qu il y a une production supplémentaire d Erythropoïétine, une hydroxylation du Calcitriol, le maintien d une diurèse résiduelle avec un risque plus bas de sensibilisation (anti-hla et Anticorps-antidonneur spécifiques) (14) qui varie de 8.3% à 97 % en fonction des séries après néphrectomie du greffon (11-13). A l inverse, certains, se basant sur des études relativement contradictoires avec un niveau de preuve limité, suggèrent que le fait de laisser le greffon majore la malnutrition et les marqueurs inflammatoires, l état inflammatoire pouvant être délétère tant sur la résistance à l EPO que sur la pathologie cardio-vasculaire à long terme (15). Il y a donc la place à tout un champ d investigations prospectives, bien que la faisabilité risque d être difficile en raison de nombreux facteurs confondants ; cependant, compte-tenu des conséquences en terme de morbi-mortalité, voire même du devenir de la retransplantation, une réponse à cette question paraît fondamentale. Que deviennent ces patients? Il a bien été montré, depuis plusieurs années, que le taux de décès des patients transplantés en échec de greffe était supérieur à celui des patients ayant un greffon fonctionnel et que les causes de décès sont similaires dans les 2 groupes (17). Les données américaines, les plus accessibles et les plus complètes, semblent suggérer que la survie des patients après perte du greffon est extrêmement péjorative, avec moins de 40 % de survie à 10 ans comparé à plus de 75 % pour les patients avec un rein greffé fonctionnel (18). De plus, le taux de mortalité après perte de greffon est 3 fois plus important que le taux de mortalité durant la greffe. Cette surmortalité est attribuée à un taux de complications cardiovasculaires 7 fois plus important après échec de greffe comparé aux incidents cardiovasculaires durant la transplantation et un taux de mortalité par problèmes infectieux pour 100 patients-année de 16.3 pour les patients en échec versus 3.7 pour les transplantés (16). Le taux de sepsis observé dans les 6 premiers mois après échec de greffe pourrait être lié, dans certaines études, à l âge, l obésité, les pathologies cardiovasculaires, l hémodialyse ; malheureusement, l effet de l immunosuppression n a pas été évalué. D autres paramètres de surmortalité ont été évoqués : l âge à l époque de l échec de greffe, le diabète, le matching du HLA, le temps de dialyse, l ethnie, l âge du receveur, les épisodes de rejet, les évènements vasculaires (thrombose). La question qui reste en

4 suspens est de savoir si ce risque de surmortalité des patients en échec de greffe est plus important que s ils n avaient jamais été greffés Plusieurs études dont la méthodologie est critiquable sont contradictoires. Actuellement, il existe un certain consensus pour admettre que la surmortalité cardiovasculaire serait la conséquence des facteurs de risque traditionnels, aggravés par l immunosuppression, les effets délétères de l insuffisance rénale chronique et l état inflammatoire secondaire au rejet du greffon ; cependant, tous ces aspects n ont jamais été étudiés en faisant appel à des essais cliniques rigoureux au plan méthodologique... et mériteraient de l être Conclusion Les patients en échec de greffe représentent un challenge clinique important pour la communauté néphrologique, de nombreuses questions restant sans réponse précise ni consensus ou recommandation internationale. Cette transition difficile entre échec de greffe et dialyse semble faire rentrer le patient dans une forme de «no mans land» ou aucun des protagonistes médicaux impliqués ne semble avoir la primeur de la prise en charge, laissant la place à une certaine «improvisation». En attendant et dans l espoir de futures recommandations, une prise en charge plus précoce entre l équipe de dialyse et de transplantation devrait être préconisée, en l adaptant en fonction de la typologie de chaque patient (conditions cliniques, âge, type et intensité de l immunosuppression, cause d échec du greffon ), avec une optimisation des marqueurs de l insuffisance rénale chronique. Enfin et surtout, compte-tenu du manque de données cruelles dans la littérature, il est grand temps de proposer et de mettre en place des études cliniques pour répondre à certaines questions cruciales : quelle est la meilleure modalité de reprise en dialyse? Quelle stratégie de la baisse de l immunosuppression? Quelle indication de la néphrectomie du greffon? En ce sens, différents protocoles nationaux, pilotés par la Société Française de Néphrologie, sont en cours de finalisation et devraient débuter à court terme

5 Références : 1/ Wolfe R, Ashby V, Milford E, et al. Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant. N Engl J Med 1999;341: / Lee AJ, Morgan CL, Conway P, Currie CL. Characterisation and comparison of health related quality of life for patients with renal failure. Curr Med Res Opin 2005;21: / Kasiske BL, Vazquez MA, Harmon ME, et al. Recommendations for the outpatients surveillance of renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol 2000;11:S1-S86. 4/ Marcén R, Pascual J, Tato AM, et al. Renal transplant recipients outcome after losing the first graft. Transplant Proc 2003;35: / European best practice guidelines for peritoneal dialysis. 2 The initiation of dialysis. Nephrol Dial Transplant 2005;20(Suppl 9): ix3-ix7. 6/ Marcén R, Pascual J, Tenorio M, et al. Chronic kidney disease in renal transplant recipients. Transplant Proc 2005;37: / Jassal SV, Lok CE, Walele A, Brgman JM. Continued transplant immunosuppression may prolong survival after return to peritoneal analysis. Am J Kidney Dis 2002;40: / Kendrick EA, Davis CL. Managing the failing allograft. Semin Dial 2005;18: / Johnston O, Rose C, Landsberg D, Gourlay WA, Gill JS. Nephrectomy after transplant failure: current practice and outcomes. Am J Transplant 2007;7: / Juan Carlos Ayus,* Steven G. Achinger, Shuko Lee, Mohamed H. Sayegh, and Alan S. Go Transplant Nephrectomy Improves Survival following a Failed Renal Allograft J.Am Soc Nephrol 21: , / Johnston O, Rose C, Landsberg D, Gourlay WA, Gill JS: Nephrectomy after transplant failure: Current practice and outcomes. Am J Transplant 7: ,

6 12/ Ayus JC, Achinger SG: At the peril of dialysis patients: Ignoring the failed transplant. Semin Dial 18: , / Khakhar AK, Shahinian VB, House AA, et al. The impact of allograft nephrectomy on percent panel reactive antibody and clinical outcome.transplant Proc 2003: / Adeyi OA, Girnita AL, Howe J, et al. Serum analysis after transplant nephrectomy reveals restricted antibody specificity against structurallydefined HLA class I mismatches. Transpl Immunol 2005;14: / López-Gómez JM, Pérez-Floes I, Jofré R, et al. Presence of a failed kidney transplant in patients who are on hemodialysis is associated with chronic inflammatory state and erythropoietin resistance. J Am Soc Nephrol 2004;15: / Johnston O, Zalunardo N, Rose C, Gill JS. Prevention of sepsis during the transition to dialysis may improve the survival of transplant failure patients. J Am Soc Nephrol 2007;18: / Rao PS, Schauvel DE, Saran R. Impact of graft failure on patient survival on dialysis: a comparison of transplant-naïve and post-graft failure mortality rates. Nephrol Dial Transplant 2005;20: / Rao P, Schaubel DE, Jia S, Li S, Port FK, Saran R. Survival on dialysis postkidney transplant failure: results from the Scientific Registry of Transplant Recipients. Am J Transplant 2007;49: