PCEM2- Biochimie-Biologie Cellulaire. Module I

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1 PCEM2- Biochimie-Biologie Cellulaire Module I Physiologie et pathologie de la communication : de la physiopathologie aux mécanismes moléculaires Introduction Pr Germain rugnan CHU Saint-Antoine Plan du Module I 1.1- introduction : - la communication en physiologie et en pathologie - mécanismes généraux de la communication voies de signalisation impliquées dans la communication - récepteurs tyrosine kinase-récepteurs canaux - récepteurs couplés aux protéines G - récepteurs nucléaires et régulation de la transcription 1.3- interaction cellule-cellule et cellule-matrice 1.4- prolifération, cycle et sa régulation, voies inhibitrices de la prolifération, apoptose 1.5. Intégration des voies de communication : l exemple de la tumorigénèse

2 Vue d ensemble de la communication (1) : les signaux Hormones hydrophile : bombésine hydrophobe : oestrogènes croissance ex : GF croissance. ex : GF survie mort modification de l expression des gènes Matrice extra modification de l homéostasie Information entrante et tissus Information sortante Vue d ensemble de la communication (2) : les récepteurs et les voies de signalisation E-cadherins Matrice extra integrins croissance. ex : GF GF R croissance ex : GF RK ER-Golgiendosomes lysosomes membrane hydrophiles 7-MR lipophiles survie RK canal mitochondrie noyau cytosol Pgp mort

3 Vue d ensemble de la communication (3) : les cibles Matrice extra E-cadherins croissance. ex : GF GF R integrins croissance ex : GF RK ER-Golgiendosomes lysosomes modification de l expression des gènes membrane hydrophiles 7-MR lipophiles RK survie canal modification de l homéostasie noyau cytosol Pgp mitochondrie mort Vue d ensemble de la communication (4) : les effecteurs Matrice extra integrins croissance ex : GF RK hydrophiles 7-MR lipophiles RK survie E-cadherins canal Pgp trafic intra Sécrétion ER-Golgiendosomes lysosomes Synthèse protéique ou dégradation modification de l homéostasie modification de l expression des gènes mitochondrie noyau croissance. ex : GF GF R cytosol mort membrane

4 Vue d ensemble de la communication (5) : les effets Matrice extra integrins croissance ex : GF RK hydrophiles 7-MR lipophiles RK survie E-cadherins canal Pgp trafic intra Sécrétion ER-Golgiendosomes lysosomes Synthèse protéique ou dégradation modification de l expression des gènes modification de l homéostasie noyau mitochondrie Différenciation et fonctionnalité Prolifération (cycle) Mort apoptose croissance. ex : GF GF R cytosol mort membrane Vue d ensemble de la communication (6) : en résumé Le devenir de toute cellule se résume à trois possibilités : prolifération Différenciation (exécution de fonct spécialisées) apoptose 1 2 3

5 La communication en physiologie et en pathologie : des exemples!!! La totalité des fonct biologiques normales dépend de la communication De très nombreuses pathologies résultent d anomalies de la communication ransmission synaptique Réponse immunitaire Contraction musculaire Régulat hormonales Croissance Développement embryonnaire Infect Inflammation Pathologies hormonales Pathologies neurologiques Pathologies cardiaques Pathologies digestives Pathologies rénales hérapeutique umorigénèse Communication et physiopathologie : l exemple de la tumorigénèse (1) Le devenir de toute cellule se résume à trois possibilités : 1 2 prolifération différenciation 3 (exécution de fonct spécialisées) apoptose Une cellule devient cancéreuse par altération d au moins l un de ces processus

6 Communication et physiopathologie : l exemple de la tumorigénèse (2) De très nombreux facteurs peuvent initier des anomalies s qui vont conduire à la formation d une tumeur On peut schématiser la séquence des évènements ainsi : (environnement) (aliments) Communication et physiopathologie : l exemple de la tumorigénèse (3) Quelque que soit l agent initiateur et les condit spécifiques au tissu ou à l individu, l évolution du processus de la tumorigénèse sera toujours la même 1- Initiation par modificat de l ADN, des mutat, sans modification initiale morphologique ou fonctionnelle décelable dans la cellule 2- Promotion de ces mutat et début de la division non contrôlée 3- Prolifération des cellules cancéreuses in situ, puis invasion 4- Métastases des cellules cancéreuses à distance

7 Communication et physiopathologie : l exemple de la tumorigénèse (4) la tumorigénèse résulte de l accumulation d anomalies de signaux ou de voies de signalisation Auto-suffisance en signaux de croissance échappement à l apoptose Insensibilité aux signaux de blocage de la croissance Néo-angiogénèse incontrôlée Invasion et métastases Potentiel réplicatif illimité?? Communication et physiopathologie : l exemple de la tumorigénèse (5) Les anomalies de communication sont liées à des mutat sur des gènes essentiels à la survie La découverte de ces gènes vient de l étude des cancers d origine virale RSV ALV L analyse du génome viral comparé de RSV et ALV permet d expliquer le pouvoir transformant exclusif de RSV gag pol env src Protéines structurales du virus Protéase ranscriptase inverse Intégrase Glycoprotéines d enveloppe Protéine tyrosine kinase Src Réplication du virus et transformation de la cellule hôte Réplication du virus sans transformation de la cellule hôte Le génome de RSV contient un gène supplémentaire src qui code pour une protéine tyrosine kinase de 60 kda. Ce gène confère à lui seul le pouvoir transformant à RSV. Il n est strictement pas impliqué dans la réplication virale. La transfection de src à des fibroblastes de poulet induit des sarcomes Le gène src est le premier «oncogène» découvert.

8 Communication et physiopathologie : l exemple de la tumorigénèse (6) D où vient ce gène intégré au génome viral mais inutile pour le cycle viral?? Hypothèse : cet oncogène a été capturé par les virus au cours de l évolution lors des passages sur des cellules hôtes Cette hypothèse a été largement vérifiée et a donné naissance au concept de proto-oncogène On appelle proto-oncogènes les gènes de cellules normales dont sont issus les oncogènes viraux. Ce sont des gènes extrêmement conservés au cours de l évolution et qui assurent des fonct centrales dans la communication normale Leur intégration dans le génome viral conduit à une expression ou à une régulation anormale qui est à l origine du processus tumoral. Un exemple d activation d un proto-oncogène (Raf) par intégration dans le génome viral avec perte de la partie régulatrice de la protéine normale. On appelle c-onc, le proto-oncogène et v-onc, l oncogène viral Communication et physiopathologie : l exemple de la tumorigénèse (7) On a depuis mis en évidence un très grand nombre d oncogènes qui ont tous des fonct importantes dans les cellules normales et dont l activité est modifiée dans les cellules tumorales. Récepteur de facteurs de croissance croissance Chaîne du PDGF Une forme de FGF EGF-receptor CSF-receptor EGF-receptor Protéine-tyrosine kinases Petites protéines G Sérine-thréonine kinases transcription Autres facteurs nucléaires

9 Communication et physiopathologie : l exemple de la tumorigénèse (8) Les oncogènes sont donc des formes activées des proto-oncogènes. Quels sont les mécanismes d activation de ces proto-oncogènes? : 3 mécanismes. DELEION OU MUAION PONCUELLE AMPLIFICAION GENIQUE REARRANGEMEN CHROMOSOMIQUE ADN ARN Protéine hyperactive produite en quantité normale Exemples ras erbb src Protéine normale produite en quantité très augmentée c-myc K-ras Exemples c-erbb c-myb Protéine normale produite en quantité très augmentée par la proximité d un enhancer fort bcr/abl Exemples Protéine de fusion hyperactive ou hyper-transcrite myc Communication et physiopathologie : l exemple de la tumorigénèse (9) mise en évidence des anti-oncogènes Une hybridation somatique entre cellules normales et tumorales produit des cellules non tumorigènes Il existe dans le génome de la cellule normale des informat qui permettent de «supprimer» le phénotype tumoral L identification initiale des gènes suppresseurs de tumeur vient de l analyse de cancers rares ayant des formes sporadiques et congénitales : p. ex. le rétinoblastome Le gène Rb, suppresseur de tumeur, est un gène récessif qui doit être doublement muté pour être inactivé. Le gène p53, est un autre gène suppresseur de tumeur très important que nous étudierons plus loin.

10 Communication et physiopathologie : l exemple de la tumorigénèse (10) Matrice extra integrins E-cadherins src src croissance. ex : GF GF R croissance ex : GF RK hydrophiles 7-MR lipophiles survie RK ras abl G-prot. PEN canal ER-Golgiendosomes lysosomes myc jun fos mitochondrie noyau bcl2 bax prb p53 cytosol membrane Pgp mort Communication et physiopathologie : l exemple de la tumorigénèse (11) Wnt Frizzled APC CF Cells E-cadherins -catenin -catenin:cf CyclD:Cdk4 P15 cdc42 PI3K Rac Smads ECM integrins FAK Rb Src Cas Crk P17 E2Fs Fyn PLC CyclE:cdk2- P21 Growth Factors Shc PKC Mos DNA damage MKKs JNKs Jun ex : GF sensor Change in Grb2 RK SOS Ras Raf MEK MAPK MAPK EIK Fos Cell p53 gene Proliferation Mad:Max expression Abl (cell cycle) cdc42 Rac Rho Myc:Max ex : bombesin 7-MR G-prot Ad Cycl PKA CREB Bax ex : estrogen NHR Mitochondria PKC NF B NF B Cell death Bcl2 RK Caspase 9 PI3K Akt Akk I B apoptosis Caspase 8 Survival factors PEN Cytochrome C FADD Bcl2 Bad Mitochondria Bid P18 GF R Anti-growth Factors ex : GF Abnormality sensor Bim Death factors

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