Maladie de Gaucher et Myélome
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- Alain Henry
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1 Maladie de Gaucher et Myélome Pr M. Berger Hématologie Biologique CHU Clermont-Ferrand 1
2 Incidence des Cancers et maladie de Gaucher Augmentation de l incidence des K chez les patients atteints de M. de Gaucher (Lee RE, Desnick R, Grabowski GA eds, New York NY, Alan R Liss., 1982 : ; Shiran A. et al., Cancer 1993, 72 : ) Risque K =!? mais risque Myélome Multiple (13 cas ; 2 cas /505 Zimran A. et al., Blood cells, molecules and Diseases, 2005, 34 : ; 2 cas / 131 de Fost M. et al., Blood cells, mol. and Diseases, in press) Étude du registre international de la M. de Gaucher (Rosenbloom et al., Blood 2005, 105 : ) N=2742 patients (92% type 1, 1.1% type 2, 2.5% type 3, 2%?) % >65 Age (yrs) GD Standard. Pop. Incidence K : 126/2742 (4.6%) (traités : 4.6% ; non traités : 4.4%) Incidence MM : 10/2742 (0.36%) vs 1.7/2742 2
3 Myélome Multiple et maladie de Gaucher Phénotype Type 1(n=2510) 10 Type 2(n=27) 0 Type 3(n=144) 0 Age >70 5 Status thérapeutique Jamais traité 3 TTT enz 7 Origine géographique USA (n=1327) 5 Europe (n=725) 5 (Rosenbloom et al., Blood 2005, 105 : ) 3
4 Comment expliquer la prédisposition au Myélome Multiple? Le Myélome - Rappels Prolifération médullaire monoclonale lymphoïde B à expression plasmocytaire Immunoglobuline monoclonale Insuffisance médullaire Troubles liés à l Ig monoclonale Déficit immunitaire Troubles métabolisme osseux 4
5 Myélome Multiple : physiopathologie Centre germinatif ganglion Moelle Osseuse CMN hématopoïétiques Cellule B Plasmoblaste Plasmocyte ostéoclastes CS Mésenchymateuses Ostéoblastes 5
6 Myélome Multiple : physiopathologie Moelle Osseuse CMN hématopoïétiques IL-6 Plasmocyte IL-6 + TGF-β ostéoclastes VEGF Dkk-1 - CS Mésenchymateuses IL-6 Tian E. et al., N Engl J Med 2003, 349 : Gunn WG. Stem Cells, in press Ostéoblastes 6
7 Myélome Multiple : physiopathologie Moelle Osseuse RANKL CMN hématopoïétiques MIP-1α IL-3 + Plasmocyte ostéoclastes CS Mésenchymateuses - Ehrich LA., Blood 2005, 106, 4 : Giuliani N., Blood 2006, 107, 2 : Ostéoblastes 7
8 Myélome Multiple : physiopathologie BAFF APRIL TACI hi Signature Pl mature MM stade I T(4;14) TACI lo Signature Plasmoblaste Lésions osseuses Hb Moelle Osseuse TACI BAFFR BCMA Plasmocyte BAFF APRIL CMN hématopoïétiques ostéoclastes CS Mésenchymateuses Novak AJ. et al., Blood 2004, 103 : Moreaux J. et al. Blood 2004, 103 : & Blood 2005, 106 : Ostéoblastes 8
9 Comment expliquer la prédisposition au Myélome Multiple? Relation Gaucher / Myélome? Déficit congénital en glucocérébrosidase Accumulation de glycolipides dans les lysosomes (Macrophages +++) Moelle osseuse MΦ pulmonaires Organes lymphoïdes (MΦ spléniques) Péritoine C. Kupffer 9
10 Comment expliquer la prédisposition au Myélome Multiple? Relation Gaucher / Myélome? Cellules «Pseudo-Gaucher» dans Hodgkin, LNH, MM, LMC Atteinte osseuse présentant des similitudes avec celles observées dans le myélome : fracture pathologique, ostéonécrose tête fémorale, ostéoporose Cellules de Gaucher = macrophages stimulation Ag chronique «syndrôme inflammatoire chronique» Surexpression CD1d et MHC classe II / Monocytes (pas classe I ou CD63) Balriera A. et al;, BJH, 129 : 667 IL-6, IL-1β, IL-10, IL-8, TNFα CD163, scd163, IL-1Ra, sil-2r, CD14 10
11 Comment expliquer la prédisposition au Myélome Multiple? Relation Gaucher / Myélome? Cellules Pseudo-Gaucher dans Hodgkin, LNH, MM, LMC Similitudes atteinte osseuse : fracture pathologique, ostéonécrose tête fémorale, ostéoporose Cellules de Gaucher = macrophages stimulation Ag chronique «syndrôme inflammatoire chronique» Surexpression CD1d et MHC classe II / Monocytes (pas classe I ou CD63) Balriera A. et al;, BJH, 129 : 667 IL-6, IL-1β, IL-10, IL-8, TNFα CD163, scd163, IL-1Ra, sil-2r, CD14 11
12 Comment expliquer la prédisposition au Myélome Multiple? Relation Gaucher / Myélome? Cellules Pseudo-Gaucher dans Hodgkin, LNH, MM, LMC Atteinte osseuse présentant des similitudes avec celles observées dans le myélome : fracture pathologique, ostéonécrose tête fémorale, ostéoporose Cellules de Gaucher = macrophages stimulation Ag chronique «syndrôme inflammatoire chronique» Surexpression CD1d et MHC classe II / Monocytes (pas classe I ou CD63) Balriera A. et al;, BJH, 129 : 667 IL-6, IL-1β, IL-10, IL-8, TNFα CD163, scd163, IL-1Ra, sil-2r, CD14 = terrain pour émergence MM? 12
13 Relation Gaucher / Myélome? Centre germinatif ganglion Moelle Osseuse IL-3?? BAFF APRIL CMN hématopoïétiques CD163 IL-10 PARC /CCL8 TNFα ostéoclastes IL-8 IL-6 Cellule B Plasmoblaste? Dkk-1 CS Mésenchymateuses 24/03/2006 Plasmocyte CETG - M Berger Ostéoblastes 13
14 Existe-t-il des paramètres prédictifs du risque de MM? L Immunoglobuline monoclonale «isolée» : un état pré- myélomateux Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS) : Protéine monoclonale : < 3 g/l Protéinurie de bence-jones : Abs ou faible Plasmacytose MO : <10% Lésions osseuses : Abs = Syndrôme pré-myélomateux % MM / an Kyle RA. et al., N Engl J Med 2002, 346 : Dans Maladie de Gaucher : Hyperglobulinémie : 14-25% MGUS fréquente ( 7-16% vs 1%) Incidence IgA? 14
15 Réarrangement 14q32 (locus ch H) (50%) Délétion Chromo 13 (50%) Instabilité génomique Dysregulation cycline D N-Ras, K-Ras (30%) Hyperméthyl p16 INK4a, p15 INK4b (40%) Translocations II MYC dysregulation p18 INK4a or RB p53 Plasmoblaste Plasmocyte normal Infections? Inflammation? MGUS Myélome Intra-médullaire Survie Prolifération tumorales Loc extra-mo Lignées c. Angiogénèse Ostéolyse 15
16 Réarrangement 14q32 (locus ch H) (50%) Délétion Chromo 13 (50%) Instabilité génomique Dysregulation cycline D N-Ras, K-Ras (30%) Hyperméthyl p16 INK4a, p15 INK4b (40%) Translocations II MYC dysregulation p18 INK4a or RB p53 Plasmoblaste Plasmocyte normal Infections? Inflammation? MGUS Myélome Intra-médullaire Survie Prolifération tumorales Loc extra-mo Lignées c. Ig polyclon Ig oligoclon? Ig monoclonale Inflammation Stimulation ly chronique IL-6, IL-10, IL-8, PARC/CCL8 Angiogénèse Ostéolyse?? 16
17 17
18 Maladie de Gaucher et Myélome Multiple Quelle surveillance? Recherche immunoglobuline monoclonale 1x/an ou 2 ans En cas de présence, évaluer les risques de transformation selon critères habituels - Type, Quantification Ig - % plasmos médullaires - Ratio k/λ chaînes légères sériques (Rajkumar SV. Et al., Blood 2005, 106, 3 : ) 18
19 Maladie de Gaucher et Myélome Multiple Quelle surveillance? Recherche immunoglobuline monoclonale 1x/an ou 2 ans En cas de présence, évaluer les risques de transformation selon critères habituels - Type, Quantification - % plasmos médullaires - Ratio k/λ chaînes légères sériques (Risque progression à 10 ans : 17% vs 5%) (Rajkumar SV. Et al., Blood 2005, 106, 3 : ) 19
20 Maladie de Gaucher et Myélome Multiple Quelle surveillance? Recherche immunoglobuline monoclonale 1x/an ou 2 ans En cas de présence, évaluer les risques de transformation selon critères habituels - Type, Quantification - % plasmos médullaires - Ratio k/λ chaînes légères sériques (Rajkumar SV. Et al., Blood 2005, 106, 3 : ) - Plasmocytes circulants? (Kumar S., J Clin Oncol 2005, 23 : ) - Justifie une surveillance osseuse plus fréquente? 20
21 Maladie de Gaucher et Myélome Multiple Que de questions! Physiopathologie MM/Gaucher et métabolisme des glycosphingolipides? Rôle dans émergence MM («syndrome inflammatoire») Rôle Igm sur M. de gaucher Anomalies chromosomiques et moléculaires MM? Présentation clinique, évolution (Majoration signes osseux)? Effet ERT sur Ig polyclonales mais pas Ig monoclonale? Rôle d un traitement précoce sur l incidence du MM? (Brautbard A. et al., Blood Cells, Molecules, and diseases 2004, 32 : ) Autres stratégies thérapeutiques (thérapie cellulaire?) 21
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