Traitements anticaogulants

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1 Traitements anticaogulants UE 2.11 S V2.3 / PF 1 Hémostase : Chronologie Effraction vasculaire 5 minutes 10 minutes Hémostase primaire Thrombus plaquettaire Coagulation Fibrine Polymère Fibrinolyse Caillot fibrino plaquettaire 48 heures Caillot lysé Temps V2.3 / PF 2 1

2 Réponse de l organisme En cascade Régulée, équilibrée Facteurs + Facteurs Déséquilibres : pathologies Cibles thérapeutiques Mécanismes d action Délais, durée Indications V2.3 / PF 3 Hémostase primaire Coagulation Fibrinolyse Effraction vasculaire Vasoconstriction réflexe Structures sous endothéliales Thromboplastine tissulaire Clou plaquettaire Adhésion (FvW) Activation (TA2) Sécrétion (gr α) Prostacycline Complexe Prothrombine (Vit K dep) II Prothrombine VII Proconvertine I Facteur Anti HB Facteur Stuart Substrat de la thrombine I Fibrine V Proaccélérine VIII Facteur Anti HA II F Stabilisant la Fibrine Facteur Contact I F Rosenthal II F Hageman Voie endogène PK -> K / II-Contact ->IIa ATIII α 2 Antiplasmine α 2 Macroglobuline Plasminogène I-> Ia / I -> Ia Complexe antih B Ia--VIIIa-Ca++-PL Prothrombinase Va-a-Ca++-PL Voie exogène VIIa <- VII tpa (tissulaire) D Dimère - PDF IIa-PK (plasmatique) V2.3 / PF Urokinase (rénale) 4 II Fibrinogène I III IIa Monomères Fibrine Polymères Fibrine IIIa Plasmine Fibrine insoluble ProtC -> PCa/PS 2

3 Les «armes» Mécaniques Mobilisation Contention Thérapeutiques Héparines HNF / HBPM Dérivés AVK Evolutions Pentasacharrides, «xabans» (inhibiteur direct a) Inhibiteurs directs de la thrombine (IIa) V2.3 / PF 5 Les héparines & dérivés V2.3 / PF 6 3

4 Points clés Historique Héparine non fractionnée ou standard Sodique Calcique Héparines de bas poids moléculaire Relation structure activité +++ Taille des chaînes polysaccharidiques Conséquences Mécanisme d action Effets indésirables Administration V2.3 / PF 7 Mécanisme d action AT III endogène = régulation de la coagulation a et IIa Héparines = catalysent par liaison les activités physiologiques de l AT III Activité «antithrombotique» anti-a constante Structure minimale = pentasaccharide Activité «anticoagulante» anti-iia Dépend de la taille des chaînes Risque hémorragique V2.3 / PF 8 4

5 Deux entités thérapeutiques HNF HBPM Rapport anti-a / anti-iia Efficacité conservée Moindre risque hémorragiqueh V2.3 / PF 9 Pharmacocinétique appliquée Absorption digestive = 0 HNF sodique calcique HBPM Administration parentérale Voie d administration IV SC SC (IV) interindividuelle /- Délai action Immédiat 1h 1h Durée d action 4h 12h 24h Administration Bolus + PSE 3 ou 2 / jour 1 / jour P 1 ou 2 / jour C Élimination rénale active? NON NON OUI V2.3 / PF 10 5

6 Positionnement thérapeutique Prévention maladie thrombo-embolique Chirurgie médecine / niveaux de risque HBPM versus HNF Efficacité équivalente Maniabilité et sécurité > Traitement curatif Différentes indications TVP Embolie pulmonaire Syndrome coronariens (angor instable, IDM ) Place des HBPM 1 ou 2 injections / jour V2.3 / PF 11 Risque hémorragique Dépend de la dose Curatif >> préventif HNF >> HBPM Insuffisance Rénale (sujet âgé ++) HBPM = pb Surveillance biologique en curatif HNF = rapprochée +++ : HBPM = uniquement situations à R : Antidote = protamine Effet sur HNF > HBPM TCA activité anti-a V2.3 / PF 12 6

7 Thrombopénies induites par l héparine TIH Précoces < 5 jours Modérées (> ), transitoires Bénignes Tardives > 6 jours Mécanisme immun : Ac F4 plaquettaire Profondes (< ) Risque thrombotique x 30 Test agrégation plaquettaire Risque HNF >> HBPM Surveillance obligatoire V2.3 / PF 13 Thrombopénies induites par l héparine TIH Stopper l héparine dès suspicion Réduire le risque thrombotique Médicaments utilisables Inhibiteurs directs thrombine Dérivés hirudine Nouveaux Héparinoïdes (danaparoïd) Pas (peu) de réaction croisée V2.3 / PF 14 7

8 Autres effets indésirables Ostéoporose au long cours HNF > HBPM Hématomes au point d injection SC Rares érythèmes V2.3 / PF 15 Les HNF en pratique Indications Adm Nb inj / jour Posologies Adaptation Héparine sodique Curatif Bolus + PSE - Bolus 50 UI/kg puis 500 UI/kg/j TCA (1,5 2,5 N) Héparine calcique CALCIPARINE Préventif SC* 3 ou UI/kg/j - Curatif SC* 3 ou 2 DI 250 UI/kg Puis 500 UI/kg/j TCA (1,5 2,5 N) * Au niveau de la ceinture abdominale V2.3 / PF 16 8

9 Prévention par HBPM en pratique Enoxaparine LOVENO Nadroparine FRAIPARINE Dalteparine FRAGMINE Tinzaparine INNOHEP Reviparine CLIVARINE Nb inj/j Chir R élevé 3436 UI/J Chir R faible 1430 UI/j Hémodialyse, CEC V2.3 / PF Posologies Chir R élevé 4000 UI/J Chir R faible 2000 UI/j Médecine 4000 UI/j Hémodialyse, CEC Chir R élevé 2850 UI/J Chir R faible 38 UI/kg/j Hémodialyse, CEC Chir R élevé 5000 UI/J Chir R faible 2500 UI/j Médecine 4000 UI/j Hémodialyse, CEC Chir R élevé 3500 UI/J Chir R faible 2500 UI/j Hémodialyse, CEC Curatif par HBPM en pratique Anti a? IDM avec Q IDM sans Q Angor Instable Embolie P TVP Posologies/j Nb Inj / jour Enoxaparine LOVENO UI/kg RH Nadroparine FRAIPARINE UI/kg RH Nadroparine FRAODI UI/kg RH Dalteparine FRAGMINE Tinzaparine INNOHEP UI/kg 240 UI/kg 175 UI/kg RH RH Reviparine CLIVARINE UI/kg RH RH : selon risque hémorragique h (IR modérée, poids extrême, terrain hémorragiqueh morragique ) V2.3 / PF 18 9

10 Surveillance biologique R hémorragique? Thrombopénie? HNH Na Curatif TCA H+6, puis à chaque adaptation, puis tous les jours Plaquettes : avant puis 2 fois par semaine. HNF Ca Curatif TCA H+6, puis à chaque adaptation, puis tous les jours idem HNF Ca Préventif -- idem HBPM HBPM Curatif Préventif Clairance créatinine Anti-a dans les situations à risque Clairance créatinine idem idem V2.3 / PF 19 Contre-indications Toutes les héparines Abord intra-musculaire Lésions à risques hémorragique ATCD de TIH Troubles de l hémostase pré-existant HBPM IR sévère (Clairance < 30 ml/min) Premier trimestre grossesse? V2.3 / PF 20 10

11 Associations médicamenteuses Déconseillées Aspirine aux doses analgésiques et antipyrétiques AINS Dextrans Précautions / Prendre en compte Aspirine à dose anti-agrégante plaquettaire AVK Antiagrégants plaquettaires (Ticlopidine) Thrombolytiques V2.3 / PF 21 Optimiser la durée de traitement Héparinothérapie Action immédiate Durée de traitement FR de thrombopénie Limiter la durée de traitement Préventif Curatif = traitement long Relais rapide par AVK V2.3 / PF 22 11

12 Points clés Médicaments incontournables Préventif Curatif HBPM Facilité d utilisation (ambulatoire +++) SC, nb d injections Meilleure tolérance Hémorragies thrombopénies Suivi biologique plus simple Limite = insuffisance rénale Sujet âgé V2.3 / PF 23 Les anti-vitamines K V2.3 / PF 24 12

13 Mécanisme d action Vitamine K oxydée inactive AVK Vitamine K réduite r active Synthèse hépatiqueh Facteurs II, VII, I et Protéines C et S Effet anticoagulant V2.3 / PF 25 Demi-vie biologique des facteurs Facteur VII Facteur I Facteur Facteur II 5-6 h 20 h 40 h 60 h Effet retardé = 3 à 4 jours V2.3 / PF 26 13

14 Pharmacocinétique appliquée Molécules ½ vie courte Acénocoumarol SINTROM ½ vie longue Fluindione PREVISCAN Warfarine COUMADINE Administration Délai d action Voie orale heures Demi-vie Prises / jour 5 10 h (1 ou) h 1 Fixation protéines Métabolisme Élimination +++ Hépatique Rénale / selles Avantages Réversibilité Stabilité V2.3 / PF 27 Effet thérapeutique Diminution du temps de Quick = taux de prothrombine TP (% < 100) Mesure internationale standardisée INR TP patient / TP normal Enjeu du traitement = équilibre Effet anticoagulant Risque hémorragique Dépend de l indication V2.3 / PF 28 14

15 Indications thérapeutiques INR cible -Prévention primaire des TV en chirurgie à haut risque - Traitement des TVP et embolies pulmonaires - Prévention des embolies systémiques : -Prothèse valvulaire tissulaire -Fibrillation auriculaire -IDM -Cardiopathie valvulaire -Prothèse valvulaire mécanique -Embolies systémiques récidivantes 2 à 3 3 à 4,5 Traitement au long cours V2.3 / PF 29 Effet anti-coagulant INR cible Risque hémorragique Modéré 2-2,5-3 1% Élevé 3-3,5 4,5 3-4% Toxique > 5 50% V2.3 / PF 30 15

16 Instauration du traitement Dose initiale «1» comprimé le soir Facilite les ajustements / dosages Sujet âgé = demi-dose Après 2-4 prises = INR Ajustements par ¼ ou de comprimé INR cible INR de surveillance 48 h > 7 jours > 15 jours > tous les mois V2.3 / PF 31 Résistance aux AVK Résistance clinique Récidive ou étendue de thrombose malgré une bonne hypocoagulabilité (INR >2-3) Ex : Cancers, SAPL, Résistance biologique Difficulté d obtention de l hypocoagulabilité nécessitant l utilisation de fortes posologies d AVK (INR < 2-3) Observance Variabilité individuelle I médicamenteuses Apports vit K V2.3 / PF 32 16

17 Contre-indications Lésions à risque hémorragique Interventions récentes Ulcères évolutifs Voie IM Insuffisances rénales ou hépatiques graves Grossesse foetotoxicité V2.3 / PF 33 Neutraliser l effet des AVK Dépend du tableau Surdosage = INR > 5 Asymptomatique / Symptomatique = hémorragie Chirurgie, acte invasif Programmé / Non programmé Mesures / contexte Supprimer prises + re-contrôle Vitamine K = effet retardé Correction immédiate = facteurs de coagulation PPSB Plasma Frais Congelé Pour certains actes chirurgicaux = relais héparine V2.3 / PF 34 17

18 Recommandations HAS 2008 Surdosage asymptomatique INR < 6 : saut une prise INR entre 6 & 10 : arrêt ou saut + vitamine K per os = 1 à 2 mg INR > 10 : idem + vitamine K per os = 5 mg Hémorragie non grave Cf ci-dessus V2.3 / PF 35 Recommandations HAS 2008 Hémorragie grave Prise en charge hospitalière Arrêt AVK Concentré Complexe Prothrombinique ou PPSB Médicaments dérivé du sang = 4 facteurs Dose selon INR Vitamine K : 10 mg per os ou IV V2.3 / PF 36 18

19 Recommandations HAS 2008 AVK et chirurgie Quelques gestes autorisés La majorité = proscrit Arrêt de l AVK Ou antagonisation si urgence Relais temporaire par héparine Dose curative Puis relais à distance par AVK V2.3 / PF 37 Vers de nouvelles approches thérapeutiques V2.3 / PF 38 19

20 Pourquoi de nouveaux médicaments? Meilleure efficacité Sécurité d emploi Modalités d utilisation Administration Surveillance V2.3 / PF 39 Car évolutions nécessaires HNF/HBPM/AVK = Injections (HNF/HBPM) Marges thérapeutiques étroites Surveillances biologiques Plaquettes / INR Candidats révolutionnaires? Inhibiteurs directs de la thrombine (IIa) Inhibiteurs directs a V2.3 / PF 40 20

21 Inhibiteurs directs de la la IIa / a : Révolution? AVANTAGES Per os Pas risque TIH Pas de suivi biologique Pas de baisse du risque hémorragique? INCONVENIENTS Per os délicat en post-intervention Élimination rénale Absence antidote Pas plus efficaces que HBPM Cout Journalier de traitement (Euros) PREVISCAN 0,130 LOVENO ,32 PRADAA 110 5,60 ARELTO 10 6,32 V2.3 / PF 41 Voies orales Aujourd hui Chirurgie orthopédique PT hanche ou genou Une prise orale / jour 10 mg : ARELTO 220 mg : PRADAA Pas de surveillance biologique CI dans IR sévère Comparaisons versus HBPM Efficacité Tolérance = V2.3 / PF 42 21

22 Stratégie de Prévention des MTEV V2.3 / PF 43 Principes généraux Évaluation du risque Patient Intervention ou situation Chirurgie risque élevé : orthopédie ++ Affection médicale + hospitalisation Place de la contention Thérapeutique HBPM (alternative fondaparinux Place des inhibiteurs directs?) Posologie / risque Durée Minimale Mobilisation Jusqu à 6 semaines I Rénale : place de l héparine calcique V2.3 / PF 44 22

23 Traitement de la METV V2.3 / PF 45 Principes généraux Objectifs Symptômes Risque embolisation Risque récidive Mesures non pharmacologiques Immobilisation (24h), puis mobilisation Contention (bande, puis bas) Thérapeutique Effet immédiat Traitement prolongé / risque récidive V2.3 / PF 46 23

24 Relais héparine - AVK Héparine ou Fondaparinux STOP Instauration AVK Recherche INR cible INR cible INR cible 4 7 jours V2.3 / PF 47 Quelle durée des AVK? Repose sur balance des risques Récidive Hémorragique Dépend Du terrain, de la cause Du risque individuel de récidive En pratique Minimum 6 mois 3 mois = aussi efficace et moins EI? Parfois à vie V2.3 / PF 48 24

25 Conclusion V2.3 / PF 49 Conclusion Depuis des décennies Héparines AVK Place «immuable» Effet immédiat / retardé Traitements courts / longs Risque iatrogène récurrent Et demain Faux espoirs? Modification profonde des approches actuelles? V2.3 / PF 50 25