Actualités dans le diagnostic et l évolution de la néphropathie diabétique. Simohamed Belmouaz Service de Néphrologie CHU Poitiers

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1 Actualités dans le diagnostic et l évolution de la néphropathie diabétique Simohamed Belmouaz Service de Néphrologie CHU Poitiers

2 PLAN GENERAL DE LA PRESENTATION 1. Epidémiologie de la MRC chez le diabétique 2. Physiopathologie 3. Evolution naturelle de la néphropathie diabétique 4. FDR de microalbuminurie et IRC 5. FDR de la néphropathie diabétique 6. Modalités variables de développer une néphropathie diabétique 7. Diagnostic 8. Influence du DFG et EUA sur le risque cardiovasculaire 9. Bénéfices du traitement intensif glycémique 10. Cible de pression artérielle et traitement 11. Conclusion

3 Epidémiologie de la MRC chez le diabétique

4 Epidémiologie de la maladie rénale chronique dans la population diabétique Première cause IRT dans les pays industrialisés : 44% des causes IRT chez les patients incidents en dialyse aux états unis, 12 à 36% en Europe (2007). En France (2009), prévalence du diabète traité : 4.4% de la population soit plus de 2.7 millions de personnes dont 2.3 millions de DT2. incidence du DT2 liée à l âge, l obésité et à l amélioration de la prise en charge cardiovasculaire et à un meilleur accès à l épuration extrarénale.

5 Diabète de type 1 et 2 : une néphropathie ou une comorbidité? REIN 2009 : 41% des patients incidents en dialyse ont une comorbidité diabétique associée. Seulement 54% sont enregistrés avec une néphropathie diabétique comme cause IRT. Proportion de diabétiques bénéficiant d une PBR faible <20%. ENTRED 2007 [Marant C diabetes Met 2008]: 14% des diabétiques avec néphropathie stade 3a (DFG 60 à 45 ml/min), 7% stade 3b (DFG 45 à 30ml/min) et 1% stade 4 ou 5 (<30ml/min).

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7 Physiopathologie

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9 Brownlee M Diabetes 2005; 54:

10 Physiopathologie Recepteur podocytaire de l insuline contribue à la néphropathie : modèle de souris transgénique invalidée pour le récepteur à l insuline uniquement au niveau des podocytes : ces animaux normoglycémiques développent une néphropathie similaire à la néphropathie diabétique [Welsh, Cell metabolism 2010].

11 Evolution naturelle de la néphropathie diabétique

12 Evolution naturelle de la néphropathie chez le diabétique Diabète clinique Atteintes fonctionnelles * Atteintes structurelles Augmentation PA Détection du diabète Micro-albuminurie Protéinurie Augmentation créatininémie IR Stade terminal Risque de décès cardiovasculaires Années * Taille du rein, DFG à court terme, DFG à long terme. Epaississement MBG, expansion mésangiale, lésions microvasculaires +/-.

13 50% des patients diabétiques développent une protéinurie après 25 ans de diabète Prévalence de la protéinurie (%) Type II Type I Durée : années après le diagnostic du diabète Hasslacher C. et al. NDT 1989;4:859-63

14 50% des patients protéinuriques développent une IRC en 5 ans Prévalence de l insuffisance rénale (%) IRC : créatinine > 14 mg/l Durée: années après le début de la protéinurie Type II Type I Hasslacher C. et al. NDT 1989;4:859-63

15 NEPHROPATHIE DIABETIQUE 5 stades se succèdent Mogensen [Diabetes 1983]: Stade I : hyperfiltration : augmentation de la filtration glomérulaire, du flux sanguin rénal et de la taille des reins sans traduction histologique. Stade II : stade silencieux avec en plus épaississement des mb basales et hypertrophie glomérulaire, expansion mésangiale. 50 à 80% des malades ne dépassent pas ce stade. Stade III ou néphropathie incipiens avec la microalbuminurie : 30 à 300 mg/24h + élévation modeste PA (15 ans d évolution). Stade IV ou néphropathie manifeste : protéinurie, HTA, IRC baisse de 10/ml/min/an en l absence de traitement (2 à 5 ans après). Stade V : urémie avec IRC sévère (10 à 15 ans après le III).

16 Diabète de type 2 et maladie rénale chronique : risque rénal versus risque de mortalité L étude UKPDS 64 [Kidney Int 2003] : -Le risque de progression vers la MRC et IRT est faible par rapport au risque de décès. -Le risque de décès augmente avec chaque stade de la MRC. Le risque de passer directement du stade de normoalbuminurie au stade de macroalbuminurie est faible mais réel (0.1% par an) et au stade IRC (0.3% par an).

17 Progression de la néphropathie et mortalité au cours de l étude UKPDS Normoalbuminurie (aucune néphropathie) 2,0 % (1,9 % à 2,2 %) 1,4 % (1,3 % à 1,5 %) Microalbuminurie 2,8 % (2,5 % à 3,2 %) Macroalbuminurie 2,3 % (1,5 % à 3,2 %) Insuffisance rénale (élévation de la créatinine plasmatique) ou suppléance 3,0 % (2,6 % à 3,4 %) 4,6 % (3,6 % à 5,7 %) 19,2 % (14,0 % à 24,4 %) DECES Adler AI et al. UKPDS64. Kidney Int 2003

18 FDR de microalbuminurie et IRC

19 FDR de développement d une microalbuminurie et une insuffisance rénale Les FDR de développer une microalbuminurie (sexe masculin, tour de taille, triglycérides) et une IRC (cholestérol total, âge, albuminurie et créatininémie élevée) ne sont pas identiques [UKPDS 74 Diabetes 2006]. Les FDR communs (IRC et micraoalbuminurie) : PA élevée, mauvais équilibre du diabète, tabagisme actif, antécédents personnels CV).

20 FDR de la néphropathie diabétique

21 Facteurs de risque de la néphropathie diabétique Génétique : arguments familiaux, polymorphisme du gène de EC I/I, I/D et D/D montre que le génotype D/D (taux sérique plus élevé d EC) est associé au risque accru de néphropathie dans le DT1 mais pas dans le DT2 [Hadjaj diabetes care 2008]. Constitutionnel : diminution du capital néphronique initial (RCIU, hyperglycémie maternelle). HTA. Tabac : diminution des capacités d adaptation vasculaire liée au stress de hyperglycémie chronique?

22 Facteurs de risque de la néphropathie diabétique Hyperglycémie : association entre contrôle glycémique (HbA1c) et risque d apparition de la microalbuminurie et de néphropathie diabétique dans études observationnelles [Krolewski AS, New Eng 1995, UKPDS Lancet 1998]. Dyslipidémie : cholestérol < 1.98g/l et TG < 1.45 g/l prédicteurs de la régressions de la microalbuminurie [Perkins B N Engl 2003].

23 Facteurs de risque de la néphropathie diabétique Iatrogénie : IODE, AINS. Niveau de protéinurie : sa modification permet de prédire la réduction du risque rénal et cardiovasculaire chez le DT1 [Molitch ME Diabetes 2010].

24 Modalités variables de développement de la néphropathie diabétique

25 Tous les patients diabétiques ayant une néphropathie ne suivent pas cette évolution les diabétiques peuvent développer une IRC selon des modalités variables 1. La microalbuminurie peut régresser spontanément 2. L IRC peut être accompagnée mais non précédée d une macroalbuminurie 3. L IRC peut apparaître chez un patient qui reste microalbuminurique ou qui régresse au stade de normoalbuminurie 4. L IRC peut se développer chez un patient qui reste normoalbuminurique

26 Déclin du DFG très précoce, sans augmentation initiale de l albuminurie chez le DT ,000 DFG MDRD ( ) DFG MDRD Prot Microalb Normoalb Excrétion d albumine ( ) taux en μg/min Temps (années) Perkins BA et al. KI 2010;77:57-64

27 IRC au stade de microalbuminurie+ voire normoalbuminurie+ chez le DT ,000 DFG MDRD ( ) DFG MDRD Prot Microalb Normoalb Excrétion d albumine ( ) taux en μg/min Temps (années) Perkins BA et al. KI 2010;77:57-64

28 NEPHROPATHIE DIABETIQUE Analyse des études montre que la microalbuminurie régresse dans 21 à 64% des cas au stade de normoalbuminurie. L étude Steno 2 [Gaede P et al. NDT 2004] :151 patients DT2 microalb sur 8 ans : 31% progressent vers la protéinurie, 31% régressent vers la normoalb et 38% persistent dans la microalb. L évolution de la néphropathie diabétique a une variabilité inter et intra individuelle et dépend de processus dynamique d agression (hyperglycémie, lipides, tabac) ainsi que hémodynamique (HTA).

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30 Diagnostic

31 Diagnostic Meilleur valeur prédictive de progression de IRC chez le DT2 de ACR (albumine/creatinine ratio) versus protéinurie des 24h, albuminurie des 24h et concentration urinaire d albumine [Lambers J Am Soc Nephrol 2010]. Dosage microalbuminurie : urines du matin rapporter à la créatininurie, seuil : 30 mg/g (3 mg/mmol). Plusieurs dosages nécessaires. Facteurs confondants : exercice physique, infection, règles, hyperglycémie marquée). ACR au stade microalbuminurie puis PCR.

32 Evaluation de la clairance de la créatinine et du débit de filtration glomérulaire FORMULE DE COCKCROFT & GAULT* (1) Cl créatinine = âge (années) x poids (Kg) / créatininémie (µmol/l) FORMULE MDRD** (2) Débit de filtration glomérulaire = 186 x créatininémie (mg/dl) 1,154 x âge - 0,203 * x 0,85 pour la femme ** x 0,762 pour la femme et x 1,18 pour le sujet d origine africaine (1) Cockcroft DW, Gault MH. Nephron 1976; 16: (2) Levey AS et al. Ann Intern Med. 1999; 130(6):

33 Evaluation du Débit de Filtration Glomérulaire Pourquoi au moins 2 formules? Sujets à fonction rénale normale : il n y a pas de différence significative entre les formules MDRD et CG (1,2) Patients avec altération rénale : la formule MDRD permet une meilleure estimation du DFG que la formule CG (1) Patients diabétiques, la formule MDRD donne une meilleure estimation de la valeur réelle du DFG que la formule CG (2) La formule CG ne doit pas être utilisée chez les patients en surpoids et/ou âgés Globalement, la formule MDRD sous-estime significativement le DFG d environ 1 ml/min/1,73m 2 alors que la formule CG le surestime significativement d environ 2 ml/min/1,73m 2 (1) (1) Froissart M et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16: (2) Poggio ED et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16: (3) Bonnet F et al. Diabetes Metabol 2011;37 Suppl 2:S1-25

34 Evaluation de la clairance de la créatinine nouvelle formule FORMULE CKD-EPI* (1) Cl créatinine = 141x min(créat/ k,1) α x max(créat/ k,1) - 1,209 x 0,993 Age x 1,018[si femme] x 1,159 [si peau noire] Nouvelle formule d évaluation de la clairance de la créatinine utilisée pour le diagnostic précoce et le suivi de l IRC (2) Performance chez le patient diabétique à confirmer (1) *avec créat en mg/dl homme: α= -0,411 et k = 0,9 femme: α= -0,329 et k = 0,7 (1) Silveiro P et al. Diabetes Care. 2011;24: (2) HAS. Evaluation du débit de filtration glomérulaire et du dosage de la créatininémie dans le diagnostic de la maladie rénale chronique chez l adulte. Décembre 2011

35 Influence du DFG et EUA sur le risque cardiovasculaire

36 Cohorte de South Tees : Influence du niveau de fonction rénale sur le risque de mortalité totale et cardiovasculaire chez les sujets diabétiques Stade 1 (>90) Stade 2 (60-89) DFGe à l inclusion Stade 3 (30-59) Stades 4 et 5 ( 29) DFGe (ml/min/1,73m²) 106 ± 18,2 74 ± 8,4 50 ± 7,5 22 ± 5,6 Mortalité totale : RR non ajusté 1 1,57 (1,31-1,90) 3,45 (2,86-4,15) 8,51 (6,12-11,82) RR ajusté 1 1,28 (1,02-1,60) 2,58 (2,05-3,25) 6,42 (4,25-9,71) Mortalité cardiovasculaire : RR non ajusté 1 1,88 (1,45-2,44) 4,53 (3,49-5,88) 11,38 (7,47-17,34) RR ajusté 1 1,50 (1,10-2,06) 3,32 (2,41-4,58) 7,99 (4,69-13,62) Nag S et al. Diabetic Med 2007

37 Etude FIELD : Influence des anomalies du DFG et de l EUA sur le risque cardiovasculaire Groupe 1 (DFG 90, n=4042) Groupe 2 (DFG=60-89, n=5208) Groupe 3 (DFG=30-59, n=518) Evénements cardiovasculaires : Normoalbuminurie 1 1,11 (0,95-1,29) 1,63 (1,20-2,20) Microalbuminurie 1,25 (1,01-1,54) 1,43 (1,18-1,72) 1,94 (1,37-2,73) Protéinurie 1,19 (0,76-1,85) 1,77 (1,33-2,36) 2,30 (1,48-3,55) Mortalité cardiovasculaire : Normoalbuminurie 1 1,17 (0,80-1,72) 2,36 (1,29-4,31) Microalbuminurie 1,73 (1,08-2,77) 1,42 (1,04-1,96) 2,19 (1,29-3,73) Protéinurie 1,89 (0,83-4,27) 2,59 (1,49-4,50) 5,26 (2,73-10,15) Drury PL et al. Diabetologia 2011

38 Altération du DFG et anomalie de l EUA : marqueurs indépendants du risque cardiovasculaire chez le DT2 Confirmation ADVANCE : rapport alb/creat et DFG marqueurs indépendants du risque cardiovasculaire et rénal chez DT2 suivis pendant 4.3 ans [Ninomiya T et al. J Am Soc Nephrol 2009].

39 Régression de la microalbuminurie et complications cardiovasculaires chez le DT2 Patients avec complications cardiovasculaires fatales ou non fatales (%) Nombre à risque Régression Pas de régression HR (95% CI) régression vs pas de régression 0.37 ( ), P = ( ), P = ( ), P = ( ), P = ( ), P = Mois Pas de régression Régression Ruggenenti P et al. J Hypertens 2011(2):207-16

40 Insuffisance rénale terminale et DT2 : une situation extrême 50% des sujets dialysés sont DT2 aux USA et en Europe, taux de survie à 5 ans de 35% [Foley RN J Am Soc Nephrol 2007]. Mort subites : 26% des causes de décès [Drechsler Circulation 2009] (risque doublé si HbA1c>8%). Prévalence élevée de l athérosclérose : 60% avec artériopathie des membres inférieurs [Ndip A Diabetes Care 2010].

41 Bénéfice rénal du traitement intensif glycémique

42 Bénéfice rénal du traitement intensif Microalbuminurie glycémique Traitement intensif (HbA1C<6.5%) réduit la fréquence de la progression de la protéinurie clinique sur 8 ans (16% versus 40%, p=0.04) chez le DT2 [Shichiri Diabetes care 2000]. Résultats comparable : étude ADVANCE [Patel, N Eng J Med 2008] et VETERANS [Duckworth, N Eng J Med 2009]. DFG Impact du contrôle glycémique sur le déclin du DFG controversé : réduction du déclin du DFG [Hovind, Kidney Int 2001, Gilbert, kidney Int 1993], pas de réduction dans ADVANCE et VETERANS.

43 Bénéfice rénal du traitement intensif glycémique L étude UKPDS [Lancet 1998] montre que le contrôle intensif du diabète réduit de 67% le risque de doublement de la créatinine. Apres la fin de l intervention thérapeutique (10 ans), tous les patients de la cohorte ont été traités de façon conventionnelle et suivis (17 ans en moyenne) : les patients avec contrôle précoce intensif ont conservé un net avantage avec 24% de réduction des complications microvasulaires (néphropathie entre autres) : effet mémoire [De Boer N Eng J Med 2011].

44 Bénéfice cardiovasculaire du traitement intensif glycémique

45 Morbi-mortalité cardiovasculaire et Contrôle glycémique Les études UKPDS et STENO-2 montre que le contrôle glycémique strict est associé a une réduction des événements cardiovasculaires chez les DT2,mais les patients n avaient pas d insuffisance rénale pour la plupart. Les études disponibles chez l insuffisant rénal concernent les patients dialysés essentiellement est sont pour la plupart observationnelles. Elles concluent en faveur d un meilleur contrôle glycémique.

46 Morbi-mortalité cardiovasculaire et Contrôle glycémique Réduction de la mortalité [Oomichi, Diabetes Care 2006]. Pas de corrélation entre HbA1c et survie globale [Williams, Kidney Int 2006] Relation entre HbA1c et mortalité après ajustement (inflammation, cachexie, malnutrition et anémie) [Kalantar- Zadeh, Diabetes care 2007].

47 En hémodialyse le contrôle glycémique est prédictif de la survie DiabetesCare 29: ,2006

48 Chez le patient diabétique hémodialysé, le bon contrôle glycémique est associé à une meilleure survie Le modèle case-mix est ajusté pour l age, le sexe, l ethnie, les comorbidités, le tabac, l année de dialyse, l assurance, le status marital, les techniques de dialyse, la fonction rénale résiduelle Le modèle MICS rajoute l IMC, la dose d EPO; les 11 variables biologiques de nutrition et d inflammation Kalantar-Zadeh Diabetes Care 2007; 30:1049

49 Cible de pression artérielle et traitement

50 Cible de Pression Artérielle UKPDS [BMJ 1998]: diabétiques hypertendus : contrôle stricte de la PA (144/82 versus 154/87 en moyenne) : réduction de 24% de l ensemble des complications cardiovasculaires (44% pour le risque AVC). ACCORD [New Eng J Med 2010] : Pas de bénéfices chez le diabétique à diminuer la PAS en dessous de 120 mm Hg. ADVANCE [Lancet 2007] : adjonction d une association fixe (IEC-diurétique) versus placebo en sus du traitement habituel chez le DT2 : diminution significative du risque d événements micro et macrovasculaire de 9% et de la mortalité 14%.

51 Monothérapie antihypertensive HOPE [New Eng J Med 2000] : DT2 sans protéinurie ni insuffisance cardiaque : ramipril 10mg/j versus placebo en sus de leur traitement habituel : diminution de 25% du risque de survenue du critère combiné (IDM, AVC ou décès de cause CV) indépendamment de la baisse tensionnelle. ONTARGET [New Eng J Med 2008] : 37% de DT2. Ramipril versus telmisartan versus les 2. Le critère principal (mortalité CV, IDM, AVC et hospitalisation pour insuffisance cardiaque) est survenue avec la même fréquence dans les 3 groupes (16.5%). Etudes en faveur de IEC ou ARAII en première intention.

52 Bithérapie antihypertensive ASCOT [Lancet 2005] : 27% de DT2 : comparaison amlodipine±périndopril versus aténolol±thiazide : pas de différence pour le critère principal (IDM), mais réduction du risque AVC de 23%, des événements CV (16%) et de la mortalité globale (19%). ACCOMPLISH [JACC 2010] : 60% de diabétiques : comparaison bénazepil-amlodipine versus bénazepilthiazide : réduction du critère principal de 19.6% ( mortalité CV, IDM et AVC non fatal, hospitalisation pour SCA) pour bénazepil-amlodipine. Etudes en faveur de l association IEC-amlodipine.

53 Trithérapie antihypertensive Pas d étude disponible ayant comparé les trithérapies. Les recommandations de NICE [BMJ 2011] préconisent l association IEC-amlodipine à un diurétique. Les diurétiques renforcent l effet antiprotéinurique des bloqueurs du SRAA : intérêt probable dans la néphropathie diabétique. ONTARGET : critère principal identique dans les 3 groupes mais effet hypotenseur plus marqué dans le groupe IEC+ARA2. ALTITUDE :DT2 avec néphropathie : pas de bénéfice de l ajout de l aliskiren. Contre indication chez les diabétiques en association avec IEC ou ARAII.

54 Impact des facteurs modifiables sur la rémission/progression de la microalbuminurie : 1 er auteur Journal Type Tabaei Diab. Care 2001 DID/DNID PA (ou ttt) Non Association avec bsra HbA 1c Trigly. Chol. Tabac DID : oui DNID : non Poids/Sd metab. Oui Oui Non Non Non Perkins NEJM 2003 DID Oui Non Oui Oui Oui Non - Hovind BMJ 2004 DID Oui Pas clair Oui - Oui Non Non Gaede NDT 2004 DNID Oui Oui Oui - Non Non Non Araki Steinke Yamada Diabetes 2005 Diabetes 2005 Diab. Care 2005 DNID Oui Oui Oui - Non - Non DID Non - Oui DNID Oui Non Non Non Ficociello CJASN 2007 DID Non Non Oui Non Oui Oui Non Perkins KI 2010 DID ???? non non Halimi JM, Diabetes Metab 2012

55 impact des facteurs modifiables dans IRC «pauciprotéinurique» : 1 er auteur Journal Type Tabaei Diab. Care 2001 DID/DNID PA (ou ttt) Non Association avec bsra HbA 1c Trigly. Chol. Tabac DID : oui DNID : non Poids/Sd metab. Oui Oui Non Non Non Perkins NEJM 2003 DID Oui Non Oui Oui Oui Non - Hovind BMJ 2004 DID Oui Pas clair Oui - Oui Non Non Gaede NDT 2004 DNID Oui Oui Oui - Non Non Non Araki Steinke Yamada Diabetes 2005 Diabetes 2005 Diab. Care 2005 DNID Oui Oui Oui - Non - Non DID Non - Oui DNID Oui Non Non Non Ficociello CJASN 2007 DID Non Non Oui Non Oui Oui Non Perkins JASN 2007 DID Oui Non Oui - Oui Non - Perkins KI 2010 DID Halimi JM, Diabetes Metab 2012???? non non

56 Conclusion

57 Conclusions : messages Néphropathies diabétiques les connaître Marqueurs pronostiques rénaux Réduire l albuminurie est important PA (130/80 mmhg) : ne pas baisser la garde Bloquer le SRA, normaliser l apport en Na, HbA 1c Pathologies CV, IRA, infections : éléments de progression Prise en charge pluridisciplinaire

58 Néphropathie diabétique :PAS : Hypertrophie : Mésangium et MBCG

59 hypertrophie glomérulaire

60 GLOMERULOSCLEROSE DIFFUSE DIABETIQUE

61 Glomérulosclérose diffuse (1) et nodulaire (2) 2 1

62 GS Nodulaire :

63 GS Nodulaire :

64 GLOMERULOSCLEROSE NODULAIRE DIABETIQUE M.O

65 Normal ME : MBCG x 5000 Diabète

66 SYNDROME DE RANDALL : MO Dépôts

67 Syndrome de Randall IFD : Anti-kappa

68 PREVALENCE DE LA GLOMERULOSCLEROSE DIABETIQUE Diabète type I : elle augmente tous les ans, avec un maximum entre 20 et 40 % après 20 ans. La néphropathie influence +++ la survie (10% contre 70% après 40 ans d évolution). Les causes de décès sont cardiovasculaires et rénales. Diabète type II : elle est plus faible (20%) mais augmente régulièrement (30% à 25 ans). Même influence sur la mortalité qui est cardiovasculaire. Le diabète est la première cause d IRC aux US (33%). En France elle représente 20% des cas incidents!

69 Traitements émergents de la néphropathie diabétique Aminoguanidine inhibe la formation des AGE et ralentit la progression de la néphropathie diabétique expérimentale (toxicité). Pyridoxamine inhibiteur des AGE dans plusieurs systèmes biologique (étude de phase 2b en cours). Alagebrium diminue accumulation des AGE (bénéfices cardiovasculaires dans les essais cliniques). Ruboxistaurine : inhibiteur de la protéine kinase béta : améliore les lésions glomérulaires et l albuminurie expérimentales. Bénéfices? Pentoxifylline : action antiprotéinurique et inflamatoire, (essai PREDIAN en cours)

70 Traitements émergents de la néphropathie diabétique Sulodexide : polysaccharide naturel glycosaminoglycanes (pas de bénéfiques dans la néphropathie diabétique). Avosentan : antagoniste de l endothéline (essai ASCEND phase 3 diminution albuminurie mais effets indésirables). Bardoxolone : anti-oxydant + anti-inflamatoire (induit Nrf2 et supprime NFКb) : essai BEAM 2011 phase IIb :augmentation du DFG de 10 ml/min par rapport au placebo maintenu jusqu à 52 semaines, mais effet tubulaire (baisse de la masse musculaire, pas de modification de l excrétion urinaire de la créatinine?). Vitamine D : implication du recepteur de la vit D dans la néphropathie diabétique? Anti-CTGF : réduction de la microalbuminurie (essai phase 1). Anti-TGFв : en cours d évaluation.