LABORATOIRE DE LOGISTIQUE, DE CONDITIONNEMENT ET DE CONTRÔLE POUR LES INDUSTRIES DE LA SANTE

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1 LABORATOIRE DE LOGISTIQUE, DE CONDITIONNEMENT ET DE CONTRÔLE POUR LES INDUSTRIES DE LA SANTE

2 LABORATOIRE DE LOGISTIQUE, DE CONDITIONNEMENT ET DE CONTRÔLE POUR LES INDUSTRIES DE LA SANTE Lots Cliniques: spécificités du conditionnement et de la logistique LC² ZA de Charpenay Rue de l Aqueduc LENTILLY - FR Site web: 3w.lc2.com

3 Plan 1 Introduction (rappels & déf.) 1.1 Genèse d un médicament 1.2 Types d essais cliniques 1.3 Définition de la pharmacie clinique 1.4 Environnement & contexte du travail 2. Transformation du médicament 2.1 Fabrication du placebo 2.2 Masquage 2.3 Contrôles et finalité 3. Opération de conditionnement 3.1 Conditionnement primaire 3.2 Conditionnement extérieur 3.3 Randomisation 3.4 Contrôles et finalité 3.5 Retraitement de lots 4. Logistique des essais cliniques 4.1 Importation 4.2 Coordination du travail 4.3 Approvisionnements 4.4 Réceptions, gestion de stocks 4.5 Expéditions 4.6 Retours 4.7 Destruction 5. Importance du circuit de l information 6. La Qualité 7. Conclusion

4 1. Introduction 1.1 Genèse d un médicament (1/2) De l idée au produit, genèse du médicament (extrait du LEEM).

5 1. Introduction 1.1 Genèse d un médicament (2/2) Etapes Méthodologie Nombre de molécules Echelle de temps Recherche Découverte de molécule Analyse (typisation moléculaire) Pharmacologie (screening) Ou Découverte d un récepteur Recherche de ligand +/- Façonnage du ligand pour action pharmacologique/voie de synthèse T0 Dépôt de brevets : 1 à 2 ans / T0 Développement Fabrication / Analyses / Galénique Etudes précliniques sur l animal Essais cliniques sur l homme: Phase I Phase II Phase III à 12 ans / T0 Commercialisation Taux de remboursement Agrément aux collectivités Utilisation thérapeutique Essais cliniques Phase IV Pharmacovigilance 1 Coût total : 800 millions d à amortir sur 8 à 10 ans (+7 ans si certificat complémentaire de protection)

6 1. Introduction 1.2 Types d essais cliniques PHASES OBJECTIFS PATIENTS ORGANISATION I Sécurité initiale et tolérance Pharmacologie Pharmacocinétique Comparaison / animal Relation dose/effet Pharmacocinétique fondamentale Pharmacodynamique Individus Sains Petit nombre de patients Nb : 30 à 50 Ouvert, contrôlé Randomisé, en aveugle Comparatif ou non et croisé II Exposition courte au médicament Effets thérapeutiques et indésirables Tolérance Posologie: dose optimale Relation concentration / effet pharmacologique Pharmacocinétique chez le sujet malade Malades sélectionnés strict. Nombre limité de patients Nb : 100 Comparatif croisé ou parallèle III Exposition longue au médicament Confirmation des: - Effets thérapeutiques - Effets indésirables les plus fréquents Tolérance Malades Plus grand nombre de patients Population moins homogène Nb : 500 Comparatif parallèle en aveugle IV Précision effet et utilité Précision sur utilisation, efficacité, posologie Précision sur le mécanisme d action Détermination de la véritable utilisation Population cible Nombre très important de patients Nb : 1000 ou plusieurs milliers Comparatif en aveugle ou non

7 1. Introduction 1.3 Définitions Selon le CSP, on entend par médicament : "Toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l Homme ou à l animal, en vue d établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques.» Par médicament expérimental (ME): "Tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou utilisé comme référence dans une recherche biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà d une AMM, mais utilisés ou présentés ou conditionnés différemment de la spécialité autorisée ou utilisés pour une indication non autorisée ou en vue d obtenir de plus amples informations sur la forme de la spécialité autorisée" La pharmacie clinique: Créer et mettre en œuvre les moyens permettant d assurer une thérapeutique efficace et sûre aux patients dans des conditions de rapport coût/efficacité satisfaisantes

8 1. Introduction 1.4 Environnement (1/4) Légal & Réglementaire : Activité de pharmaceutique à part entière 1964: Déclaration d Helsinki (prémices de la loi Huriet-Sérusclat, échelle mondiale, déclarations de principes) 1988: Loi Huriet Sérusclat - Édition BPC (légalisation des recherche biomédicales sur l homme, avant interdit, premier cadre français) 1995: Édition des BPF avec la ligne directrice 12 pour les EC 2000: Édition des BPD 2001: Directive 2001/20/CE du 04/05/2001 (but: faciliter les essais dans plusieurs pays de l Union européenne en définissant un niveau minimum commun de protection des patients) 2004: Loi du 09/08/2004 relative à la politique de santé publique (transposition de la Directive 2001/20/CE) 3 apports majeurs: - Champ d application plus large que celui de la directive: médicaments, cosmétiques et DM - Changement des CCPPRB au profit des CPP - Suppression de la dichotomie Bénéfice individuel Direct et Indirect au profit de la balance Bénéfice/Risque

9 1. Introduction 1.4 Environnement (2/4) Economique : Aboutir à une forme à fort Service Médical Rendu Fusions dans l industrie pharmaceutique et concurrence accrue entre laboratoires : capacité d innovation indispensable et lutte contre la contrefaçon (défavorable pour produire des placebos) Position de l Etat : niveau de remboursement / agrément aux collectivités / négociation prix Exigence humaine : Mise à disposition de produits de qualité irréprochable Importance du meilleur rapport Bénéfice/Risque Position des associations de malades : mise à disposition rapide de produits innovants Position des pays en voie de Développement: mise à disposition rapide de génériques des produits nouveaux Selon le design de l étude, l individu entrant dans l EC sait quel traitement il reçoit ou l ignore (aveugle). La recherche du zéro défaut dépasse le seul cadre de la bonne exploitation statistique postérieure à l EC

10 1. Rappels & Définitions 1.4 Environnement (3/4) Biotechnologies Fournisseurs Matières Premières Production "classique" de médicaments Le marché des essais cliniques Dispositifs médicaux Cosmétique, Compléments alimentaires, etc

11 1. Rappels & Définitions 1.4 et contexte de travail (3/4) Promoteur Client Moniteur Fournisseur Laboratoire LC² Site Investigateur Site Investigateur Patient Patient Site Investigateur Site Investigateur Site Investigateur Patient Patient Patient Patient Patient Patient Patient Patient Patient Patient Sous-traitant

12 LABORATOIRE DE LOGISTIQUE, DE CONDITIONNEMENT ET DE CONTRÔLE POUR LES INDUSTRIES DE LA SANTE 2. Transformation du médicament

13 LABORATOIRE DE LOGISTIQUE, DE CONDITIONNEMENT ET DE CONTRÔLE POUR LES INDUSTRIES DE LA SANTE Fabrication des Médicaments Expérimentaux (Art. 13 dir 2001/20/EC) S appuie sur 3 principes essentiels: 1. Autorisation du site (Art. 13.1) Services d au moins une personne qualifiée 2. Devoirs de la personne qualifiée (Art. 13.2) Assurer la fabrication et l importation des médicaments expérimentaux 3. Principes des BPF (Art. 13.3) Contrôlés par les services d inspection

14 LABORATOIRE DE LOGISTIQUE, DE CONDITIONNEMENT ET DE CONTRÔLE POUR LES INDUSTRIES DE LA SANTE 3 principes essentiels à satisfaire: (Art. 13 dir 2001/20/EC) - Utilisation possible des médicaments expérimentaux après autorisation de l essai par le CPP et l'ac - Libre circulation des médicaments expérimentaux entre les Etats Membres (EM). «Les médicaments expérimentaux sont dispensés de contrôles ultérieurs lorsqu ils sont importés dans un autre EM accompagnés des certificats de libération des lots signés par la PQ» - Renseignements sur emballage extérieur ou, à défaut, sur le conditionnement primaire Langue officielle de l EM Guide des BPF, annexe 13 (Art. 26 à 33)

15 2. Transformation du médicaments 2.1 Fabrication du Placebo Non systématique, selon le design de l étude (recours à un produit référent ou placebo déclaré non éthique) Formulation toujours délicate et donc très longue à moins que le placebo à créer soit celui d un produit du laboratoire promoteur de l essai Formes sèches : recours de préférence à l opération de masquage mais celle-ci n est pas toujours possible

16 2. Transformation du médicaments 2.2 Masquage Requis pour les EC comparatif en simple aveugle ou en double aveugle Principe : rendre extérieurement identiques 2 produits intrinsèquement et en apparence différents = encapsulation de l unité à masquer dans une gélule pouvant la contenir Matériel : CAP 8 Principe de fonctionnement Excipient de calage : Lactose en général Gélules vides : DB CAPS Propriétés particulières Produits obtenus : gélules toutes identiques à la vue et très similaires pour les autres sens

17 2. Transformation du médicaments 2.3 Contrôles et finalité Jury de ressemblance : Applicable si développement d un placebo ou si opération de masquage. Consiste à soumettre des paires homogènes et hétérogènes à un jury de personnes "naïves" en leur demandant de répondre à une seule question : y a-t-il une différence entre les 2 gélules masquées présentes dans chaque paire. Les observations notées sont traitées d un point de vue statistique et seule l absence de différence observée autorise le lancement de la fabrication. Test de dissolution comparée : Analyse à conduire systématiquement après toute opération de masquage afin de vérifier l absence d influence +/- de cette opération sur la dissolution et la mise à disposition de l unité dans «l organisme» Principe : test de dissolution de X unités à masquer nues versus X unités masquées sous gélules

18 LABORATOIRE DE LOGISTIQUE, DE CONDITIONNEMENT ET DE CONTRÔLE POUR LES INDUSTRIES DE LA SANTE 3. Opérations de conditionnement

19 3. Opérations de conditionnement 3.1 Conditionnement primaire Mise sous blisters: Matériel : Klöckner Pentapack EAS unit dose Matériaux : PVC Polypropylène Alu / Test d étanchéité Produits : unités nues ou masquées Produits obtenus : blisters homogènes (taille et/ou contenu), hétérogènes (taille et/ou contenu), bandelettes pour blisters-cartes / Possibilité de marquage ou de pas non formé facilitant la pose d une étiquette Développement de matériaux enregistrant le moment de prise (blister "intelligent") / Pas d utilisation de matériau «child resistant» Mise en piluliers, en flacons, en tubes : méthode par pesée par rapport à une tolérance acceptée (en unités ou en %) ou via un intervalle de confiance ou remplissage par machine compteuse, pompe doseuse

20 3. Opérations de conditionnement 3.2 Conditionnement extérieur - Mise en place de factices en // des instructions écrites de fabrication (DDL) - Opérations manuelles : importance de la formation du personnel et du suivi de celle-ci par l encadrement - Etiquetage / Mise en étuis / mise en coffrets / Utilisation de cadre de pose d étiquettes - Inviolabilité finale - Réalisation d unités témoins auditées en fin de conditionnement, avant libération Objectifs : ne pas lever l aveugle via des opérations manuelles donc sujettes à déviation assurer une conservation du produit dans les conditions requises assurer une observance facile par le patient dans le contexte strict du protocole d essai garantir une logistique aisée (stockage, manutention, expédition, retour et destruction)

21 3. Opérations de conditionnement 3.3 Randomisation Etudes en ouvert, simple ou double aveugle Hautement confidentiel = association d un numéro patient avec un type de traitement + répartition aléatoire mais équilibrée des traitements sur la séquence de traitement choisie, la voie d administration, l heure de prise Traitement informatique générant la liste de randomisation utilisée pour l impression des étiquettes, fiches de levée d aveugle, tableaux de suivi dans le dossier de lot n.b. : confirmation de l émergence de système de randomisation centralisée. Elle offre de multiples possibilités dont une majeure : l équilibrage permanent de la dispensation de coffret dans chaque groupe de traitement, caractère vitale pour les études internationales (en plus, possibilité multilingues, base de données malléable et facile d accès pour les différents interlocuteurs) En contre partie, sont induits des étiquetages lourds ou «hors référentiels» et des procédures de logistiques fastidieuses.

22 3. Opérations de conditionnement 3.4 Contrôles et finalité Contrôles visuels : - En cours et/ou en fin de fabrication - A 100% le plus généralement - Produits concernés : TOUS (gélules, blisters, étuis ) - Audit de l échantillon en fin de conditionnement lors de la revue du dossier de lot Contrôles analytiques : - Sur prélèvements en cours et éventuellement sur les unités témoins - Identification ou dosage complet (visuel, CCM, HPLC, spectre IR, microbiologie ) - Revue des BA avec l ensemble de la documentation lors de l audit du dossier de lot

23 LABORATOIRE DE LOGISTIQUE, DE CONDITIONNEMENT ET DE CONTRÔLE POUR LES INDUSTRIES DE LA SANTE Fabrication du ME:

24 3. Opérations de conditionnement 3.5 Retraitement de lots Retraitement de lots commerciaux Dé-vignetage/ Re-vignetage Changement de notice, d étui Transformation d un produit France en présentation export Assistance de production Lancement de nouveaux produits limite les investissements lourds, maintien des délais

25 LABORATOIRE DE LOGISTIQUE, DE CONDITIONNEMENT ET DE CONTRÔLE POUR LES INDUSTRIES DE LA SANTE 4. Logistique des essais cliniques

26 4. Logistique des Essais cliniques

27 4. Logistique des Essais cliniques 4.1 Importation Modalités particulières liées au statut des produits pour essais cliniques: exclu de la libre circulation des marchandises car produit EC non commercialisé et contrôlé Cas général : exportateur dans l UE ou hors UE (avec et sans AMM) Cas particuliers des EC : recontrôle parfois impossible intime conviction de la PQ (PhR) 27 août 2006: évolution des modalités de déclaration auprès de l'ac

28 4. Logistique des Essais cliniques 4.2 Coordination du travail Principe: Mise en place du projet (description de l essai) Identification des interlocuteurs (promoteur, moniteur, client) et établissement d une relation client Description des unités thérapeutiques Description et autorisation des centres et personnes destinataires: Établissements pharmaceutiques assurant leur distribution : Hôpitaux (service pharmacie) Cliniques (service pharmacie / médecin directement) Médecins libéraux de ville (personne autorisée) Les Autres destinataires et le transfert de site à site sont interdits par les BPC Préparation des envois : - types de colis : Carboglace (--), tp dirigée, Ambiant - UT - documents associés

29 4. Logistique des Essais cliniques 4.3 Approvisionnements Différents types : - Produits pharmaceutiques : confiés (issus de R&D) ou achetés (produit commercialisé référent de l essai) fourni de plus en plus sous conditions - Matériel biomédical : aiguilles, seringues, containers - ADC primaires : piluliers + capes, gélules vides + excipients de calage, matériaux blistéreuse -ADC extérieur et + : étiquettes et rubans d impression, étuis, coffrets, caisses américaines, mousse de calage Conditions pour assurer la qualité : Choix du fournisseur : délai, qualité (tenue dans le temps, teintes cartons ou film), transparence et traçabilité (B.A. - certificat de sécurité virale alimentarité - FDDS) et reconnaissance par l I.P. Gestion de l information Gestion de stocks informatisée (Code étude et N d ordonnancier) par statut avec mise en conformité après re-contrôle

30 4. Logistique des Essais cliniques 4.4 Réceptions, Gestion de stocks (1/2) Principes: - Livraison et Identification et comptabilisation à réception - Stockage : durée très variable Conditions de stockage strictes (BPD) Conditionnement de toutes tailles (étuis unitaires palettes) / notion de pièce unique non remplaçable - Gestion informatisée : par lot (fonction retrait), par péremption et par statut, par étude - Gestion des réapprovisionnements automatiques Contrôles et finalité: - A réception: contrôles visuels / contrôles analytiques sur chaque contenant par lot et par produit - En cours : re-test sur certains ADC primaires pour prolongation de péremption - Tout mouvement de stocks fait l objet d une demande écrite au préalable qui sera versée au dossier de lot ; puis saisie informatique. Tout mouvement informatique reste sauvegardé. - Finalité : traçabilité des opérations sur les éléments constitutifs du lot de conditionnement sur support papier et informatique

31 4. Logistique des Essais cliniques 4.4 Réceptions, Gestion de stocks (2/2) Après identification strictes des produits: Stockage de quelques jours à plusieurs années Rapport mensuel Température contrôlée +15 C / +25 C +2 C / +8 C < -15 C Télésurveillance, alarme incendie, groupe électrogène

32 4. Logistique des Essais cliniques 4.5 Expéditions Demande d envoi = document écrit (courrier fax suite à serveurs vocaux) Préparation des colis selon procédures strictes et spécifiques contrôle à 100% des colis Etablissement des documents nécessaires (AR / Proforma) Etat des lieux du monde du transport : réalité économique / BPD + référentiels internationaux = Exigences théoriques recherche d un prestataire de transport avec qualités de respect des délais, fiabilité, transparence en cas de problème validation des conditionnements d expédition : boites isothermes par exemple (conditions de température dans les camions, sur le plateformes l été / l hiver?) Suivi à 100% des colis Principe de précaution (mise en cause pénale du PhR)

33 4. Logistique des Essais cliniques 4.6 Retours Produits concernés : produits utilisés, endommagés durant le transport, inutilisés ou périmés sur site Problématique du transport accrue : activité «sale» nécessité d impliquer de l investigateur Opérations effectuées : comptabilisation pour intégration dans le rapport d EC / Remise en stocks sous conditions Durée de stockage : variable mais toujours longue (édition du rapport d EC)

34 4. Logistique des Essais cliniques 4.6 et retours moins élégants

35 4. Logistique des Essais cliniques 4.7 Destruction Sur autorisation écrite uniquement, après édition du rapport d essai Sous-traitance de la destruction sous conditions pharmaceutiques strictes : température / enregistrement Cerfa / site agréé / procédure pour les stupéfiants, psychotropes, produits dérivés sanguins, déchets chimiques

36 5. Importance du circuit de l information Circuit de l information depuis l établissement du contrat accompagné du cahier des charges jusqu à la destruction des produits utilisés dans l essai. Le cahier des charges est la traduction technique de la demande du client (interne ou externe) Le dossier de lot doit comprendre un dossier de fabrication, un dossier de conditionnement et un dossier analytique. Chaque mouvement en logistique doit être documenté : dossier de réception dossier d expédition état des stocks - dossier de retours certificat de destruction Chaque document doit être compilé et archivé : durée variable selon le type de document Mots clés: planification - programmation organisation - ordonnancement

37 5. Importance du circuit de l information à travers la vie d un projet

38 6. La Qualité présente partout! Réglementations AFSSAPS, BPF / BPD Gestion de la formation du personnel Système documentaire élaboré Suivi des réclamations, traçabilité assurée Métrologie Nombreux audits internes, externes & fournisseurs

39 6. La Qualité La qualité et la traçabilité des ME: Garantir la sécurité des personnes: Risque équivalent à la pratique médicale courante (PMC) Risque différent de la PMC Participer à l interprétation des résultats de la recherche: Circuits vérifiables Observance

40 La traçabilité d'un traitement: 6. La Qualité

41 7. Conclusions Secteur riche en apprentissages, vivant et en constante mutation. Concurrence accrue entre Europe/ Etats-Unis pour attirer la recherche biomédicale et bénéficier des nouvelles thérapeutiques en avant première Le transport reste le maillon faible de la chaîne d un point de vue «encadrement pharmaceutique» Notion temporelle importante, nouvelle technologies, place des biotechnologies et émergence des produits combinés. Enjeux: Innover dans un cadre légal!

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43 LABORATOIRE DE LOGISTIQUE, DE CONDITIONNEMENT ET DE CONTRÔLE POUR LES INDUSTRIES DE LA SANTE Merci de votre attention!