TEP et évaluation théranostique des tumeurs neuroendocrines digestives

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1 TEP et évaluation théranostique des tumeurs neuroendocrines digestives F. Montravers, Médecine Nucléaire, Hôpital Tenon Application au traitement par 177Lu-DOTATATE des TNE métastatiques progressives dérivées de l intestin moyen dans le cadre d une ATU de cohorte M. Calzada, Médecine Nucléaire, Hôpitaux Tenon & Saint-Antoine

2 Quel(s) traceur(s) TEP pour le choix du traitement le plus adapté? But : la détection la plus exhaustive possible des lésions et la vérification de l accessibilité de ces lésions au traitement envisagé. Pour la détection, le choix du traceur TEP se base sur le grade et l origine embryologique de la TNE digestive

3 Origine embryologique des TNE Dérivées du neuro ectoderme CMT Paragangliome (phéochromocytome) 15% Dérivées de l endoderme intestin antérieur (ou foregut) : thymus, larynx, bronches, estomac, duodénum, jéjunum proximal, pancréas intestin moyen (midgut) : jéjunum distal, iléon, appendice, côlon droit intestin postérieur (hindgut) : reste du côlon, rectum 85%

4 OMS 2010 Classification basée uniquement sur le grade. G1 (neuroendocrine tumour) Ki 67 2% G2 (neuroendocrine tumour) Ki 67: 3 20% G3 (neuroendocrine carcinoma) Ki 67 > 20%

5 3 radiopharmaceutiques pour la détection : 18F-FDG, 18F-FDOPA, 68Ga- DOTATOC 68Ga-DOTATOC pour l évaluation de l accessibilité de la maladie à la radiothérapie interne vectorisée par 177Lu-DOTATATE (Lutathéra)

6 DOTATOC-(68Ga) 111 In DTPA Phe Cys Phe 68 Ga DOTA Phe Cys Tyr Thr S S Cys Thr (In-111) - pentétréotide Trp Lys Thr S S Cys Thr (Ga-68) DOTATOC Gallium-68 (demi-vie : 68 min) : produit de générateur (Germanium-68, demi-vie : 270 jours) Trp Lys PHRC de 2008 à fin 2012 ATU nominative depuis 2013

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8 TNE digestives Stratégie diagnostique TEP/TDM FDG en 1 ère intention en cas de carcinome neuroendocrine (grade 3) ou dès que Ki67 > 10% (Abgral, JCEM. 2011)

9 Métastases hépatiques : carcinome neuroendocrine Ki67 = 100% Recherche de primitif

10 Pour les TNE de grade 1 et 2 TNE dérivant du «midgut» TNE ne dérivant pas du «midgut»

11 TNE digestives dérivées du «foregut» (estomac, duodénum, pancréas, jéjunum proximal) - La TEP/TDM FDG peut être informative (même quand Ki67 < 10%) - SRS > FDOPA Montravers JNM SRTEP> FDOPA Putzer, QJ Nucl Med Mol Imaging 2010 Ambrosini, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2008

12 Suspicion de gastrinome dans un contexte d ulcères gastriques récidivants et de diarrhée. Scintigraphie au pentétréotide, TDM et échoendoscopie : tous négatifs. TEP/TDM DOTATOC : mise en évidence du gastrinome dans la paroi du 3ème duodénum

13 Elevation du VIP avec signes fonctionnels digestifs. VIPome confirmé de la tête du pancréas TEP/TDM FDOPA négative TEP/TDM DOTATOC et SRS foyer unique de la tête du pancréas

14 TEP/TDM DOTATOC TEP/TDM FDOPA Insulinome de l adulte : TEP DOTATOC + et TEP FDOPA -

15 FDG TNE grade 2 Métastases hépatiques Ki 67 : 15% FDG + (primitif pancréatique et métastases hépatiques DOTATOC (NB : méningiome) DOTATOC

16 Garin, J Nucl Med 2009 TNE pancréatique de grade 1 (Ki67 < 2%)

17 Il existe des thérapies validées pour le traitement des TNE pancréatiques de stade avancé Miljkovic Dig Dis Sci, 2012.

18 Pour les patients avec TNE métastatique digestive progressive du «foregut» chez qui un traitement par radiothérapie interne vectorisée serait envisagé TEP DOTATOC pour la détection et l évaluation de l accessibilité à la RIV Mais aussi TEP FDG même dans les bas grades car une fixation FDG > DOTATOC pourrait faire préférer une thérapie ciblée différente de la RIV

19 FDG FN DOTATOC VP TNE pancréatique de grade 2 (Ki67 = 5%) avec atteinte métastatique hépatique massive

20 TNE dérivées du «hindgut» (côlon transverse, côlon gauche, rectum) - peu d indications de la TEP (peu d expérience, pas de littérature spécifique) - Ces TNE sont le plus souvent détectées à un stade précoce, et traitées par résection endoscopique.

21 Récidive ganglionnaire locale, hépatique multifocale et osseuse multifocale, 11 ans après exérèse par endoscopie d une TNE rectale de bas grade. -Biopsie des lésions hépatiques :TNE de grade 2 (Ki67 = 5%)

22 TNE dérivées du midgut (jéjunum distal, iléon, appendice, jonction iléocaecale, côlon droit) Examen de référence = TEP/TDM FDOPA (AMM) FDOPA > SRS Montravers J Nucl Med 2006, Koopmans JCO 2008 FDG non informatif FDOPA = ou > SR-TEP

23 TEP/TDM FDOPA TNE du grêle avec atteinte hépatique et péritonéale. Explorée à plusieurs reprises en SRS (toujours négative).

24 FDOPA >FDG FDOPA FDG Contexte : syndrome carcinoïde clinique et lésions hépatiques. Coloscopie avec iléoscopie sur 10cm, transit du grêle et SRS, négatifs.

25 FDOPA TEP ou SR-TEP? le plus souvent : FDOPA = DOTATOC 1 FDOPA DOTATOC

26 DOTATOC parfois, FDOPA > DOTATOC FDOPA PET/CT 1 FDOPA

27 Peu de possibilités thérapeutiques pour les TNE du midgut au stade avancé : jusqu à très récemment, et contrairement aux TNE pancréatiques, pas de thérapie validée en dehors des analogues retard de la somatostatine Tout récemment : everolimus reconnu aussi comme performant pour les TNE du midgut (Radiant 4) Miljkovic Dig Dis Sci, 2012.

28 Pour les patients avec TNE métastatique progressive du «midgut», candidats à un traitement par radiothérapie interne vectorisée 1 TEP/TDM FDOPA pour évaluation de l extension de la maladie (examen dans le cadre de l AMM) 2 TEP/TDM DOTATOC (après obtention d une ATU) pour évaluation de l accessibilité de la maladie au traitement

29 Cas favorable FDOPA = DOTATOC

30 Cas défavorable 1 DOTATOC < FDOPA

31 18 FDOPA Mai FDOPA Mars Ga DOTATOC avril 2016

32 Mme M. Tumeur neuro-endocrine iléo-caecale bien différenciée de grade 2 (Ki675%) pt4n1m1 Révélée par douleurs en FID et diarrhée Opérée en 2011 : hémi-colectomie D et omentectomie Localisations ganglionnaires et péritonéales synchrones Résection R2 : 3 nodules péritonéaux en place Progression sous analogue retard de la somatostatine à posologie croissante 2014 : adénopathies mammaires internes 2015 : TDM Nodules de carcinose péritonéale IRM Métastases hépatiques augmentant en nombre et taille (+11% en 8 mois) TEP-FDOPA mai 2015 : révèle des métastases osseuses infra-radiologiques 2016 : sub-occlusion intestinale traitée médicalement TEP-FDOPA mars 2016 : progression en intensité et en nombre de foyers - Evérolimus (AFINITOR )? (cf essai RADIANT4) - TEP 68 Ga-DOTATOC en vue de RIV par 177 Lu-DOTATATE en ATU de cohorte

33 ATU de cohorte LUTATHERA [ Protocole d Utilisation Temporaire du Lutathéra ATU de cohorte Avril 2015]

34 NETTER -11 Objectif & Design de l Etudel Objectif Evaluer l efficacité et la tolérance du 177 Lu-Dotatate (Lutathera ) plus octreotide 30mg comparé à l octreotide 60mg (dose hors AMM) 1 chez des patients atteint d une tumeur neuroendocrine non résécable, de l intestin moyen, positive aux recepteurs de la somatostatine, et qui progressait sous octreotide 30mg (dose maximale de l AMM) Design Essai international, multicentrique, randomisé, controllé mené sur deux groupes en parallèle Traitements et Critères d Evaluation Survie sans progression (Critères RECIST) évaluée toutes les 12 semaines Dose 1 Dose 2 Dose 3 Dose 4 Baseline & Randomisation n = administrations de 7.4 GBq de LUTATHERA toutes les 8 semaines + SSA (oct LAR 30mg - contr. sympt) Suivi de 5 ans n = 115 SSA à haute dose (oct LAR 60 mg) toutes les 4 semaines 1. Demande de la FDA et de l EMA From Presentation Presidential Session II of the 18th ECCO 40th ESMO European Cancer Congress 2015, 27 September 2015, abstract 6LBA, Vienna 34

35 N = 229 (ITT) Nombre d événements: Lu-Dotatate: 23 Oct 60 mg LAR: 67 Survie sans Progression 177 Lu-Dotatate + LAR 30 mg SSP médiane: Non atteinte Hazard ratio : 0.21 [ ] p < Réduction de 79% du risque de progression ou de décès SSP estimée dans le bras 177 Lu-Dotatate 40 mois octreotide LAR 60 mg SSP mediane: 8.4 mois 79% All progressions centrally confirmed and independently reviewed for eligibility (SAP) From Presentation Presidential Session II of the 18th ECCO 40th ESMO European Cancer Congress 2015, 27 September 2015, abstract 6LBA, Vienna 35

36 RECIST évaluation toutes les 12 semaines (Lutathera cycles de 8 semaines) NETTER -1 Taux de Réponse R de la Tumeur (patients évaluables à ce jour) 177 Lu-Dotatate (n=101) octreotide LAR 60mg (n=100) Réponse complète (n) 1 0 Réponse partielle (n) 18 3 Taux de Réponse Objective (CI 95%) 19 (11-26) % 3 (0-6) % * Progression de la maladie (n, %) 5 (4%) 27 (24%) Stable Disease (n, %) 77 (66%) 70 (62%) *P= From Presentation Presidential Session II of the 18th ECCO 40th ESMO European Cancer Congress 2015, 27 September 2015, abstract 6LBA, Vienna 36

37 NETTER -1 Inocuité et Tolérance (Nb de patients (%); n=221) 177-Lu-Dotatate (n=111) octreotide LAR 60mg (n=110) Evénements indésirables 106 (96%) 95 (86%) Liés au traitement 95 (86%) 34 (31%) dont Evenements Indésirables Sévères 29 (26%) 26 (24%) Liés au traitement 10 (9%) 1 (1%) dont sortie d essai en raison des EI 7 (6%) 10 (9%) Liés au traitement 5 (5%) 0 (0%) From Presentation Presidential Session II of the 18th ECCO 40th ESMO European Cancer Congress 2015, 27 September 2015, abstract 6LBA, Vienna 37

38 Adénopathies médiastinales Douloureuses

39 Carcinose péritonéale Douloureuses Progressive Sub-occlusion

40 Métastases osseuses Infra-radiologiques

41 Métastases osseuses Progressives En intensité de fixation de FDOPA Fixant le GaDOTATOC

42 Sous SANDOSTATINE LP 30mg/21j (initialement 20mg/28j) Sd carcinoïde : Diarrhée 2 5 selles par jour Erythème congestif du buste sans flush typique 5HIAA urinaires 4N Echo cardiaque normale Bilan hémato, hépatique, rénal : normal ATU de cohorte LUTATHERA 177 Lu-DOTATATE : 7,4 GBq Sous couvert de perfusion d acides aminés chargés positivement Inhiber la réabsorption tubulaire Scintigraphie post-thérapeutique à J3

43 Adénopathies médiastinales

44 Métastases hépatiques

45 Carcinose péritonéale

46 18 F DOPA mai F DOPA mars Ga DOTATOC avril Lu DOTATATE mai 2016