Médicaments Immunosuppresseurs

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1 Médicaments Immunosuppresseurs Enseignement coordonné 4 ème année Mars 2012

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3 Les immunosuppresseurs Un équilibre à trouver Induire une immunosuppression élevée Prévenir les complications Infectieuses induites par l'immunosuppression Éviter les effets indésirables 3

4 Effets indésirables Risque de rejet 4

5 Médicaments immunosuppresseurs Anticalcineurines Inhibiteurs de la m-tor Antimétabolites Glucocorticoïdes Anticorps 5

6 Anticalcineurines Ciclosporine / Tacrolimus Ciclosporine 1 spécialité sous forme injectable (réservée à l'usage hospitalier) * Sandimmun 2 spécialités pour la voie orale : solution buvable et capsules molles * Sandimmun * Neoral depuis 1996

7 Ciclosporine NEORAL Polypeptide immunosuppresseur puissant produit par un champignon, Tolypocladium inflatum (+ synthèse chimique) 7

8 Mécanisme d'action (1) Inhibition de la synthèse d'il-2 par les lymphocytes T helper activés + un effet direct sur les précurseurs des lymphocytes T cytotoxiques Empêche la prolifération des lymphocytes T cytotoxiques Inhibition de la sécrétion de diverses cytokines, dont IL-4, IL-5, Ifn γ 8

9 Mécanisme d'action (2) Au niveau cellulaire Liaison à un récepteur endogène intracellulaire, la cyclophiline, présente dans toutes les cellules eucaryotes formation d un complexe ciclosporine-cyclophiline inhibition de l'activité de la calcineurine = blocage de l'activation d'un facteur de transcription, qui intervient dans la synthèse de l'il2 et la stimulation des lymphocytes T 9

10 Pharmacocinétique (1) Grande variabilité intra et inter-individuelle Absorption Biodisponibilité de l'ordre de 40% Distribution Large diffusion dans les organes et tissus (érythrocytes, plasma, leucocytes, foie, glandes endocrines et tissu adipeux). Liaison aux protéines plasmatiques : 90% Métabolisme Forte métabolisation hépatique par le cytochrome P 450 3A jus de pamplemousse contre-indiqué 10

11 Pharmacocinétique (2) Elimination Demi-vie : entre 10 et 20 heures Élimination essentiellement biliaire Posologie : per os, 6 à 15 mg/kg/j en 2 à 3 prises puis diminution progressive pour atteindre 2 à 8 mg/kg en 2 prises Variabilité inter-individuelle Adaptation de la posologie individuellement en fonction du résultat des dosages sanguins et de la tolérance 11

12 Indications En préventif comme en curatif Transplantation d'organes (rein, cœur, foie, poumons, pancréas) et de tissus : prévention et traitement du rejet du greffon Greffe de moelle osseuse / Greffes de tissus Maladies auto-immunes (en traitement de 2de intention) certains syndromes néphrotiques formes étendues et sévères de psoriasis formes sévères de dermatite atopique de l'adulte formes actives et sévères de polyarthrite rhumatoïde certaines uvéites Aplasies médullaires acquises sévères 12

13 Effets indésirables dose-dépendants Néphrotoxicité Hypertension artérielle / Hyperlipidémie Neurotoxicité tremblements, paresthésies Hypertrichose (30%) Hypertrophie gingivale, crise de goutte (45 à 80%) 13

14 Interactions médicamenteuses Nombreuses d'ordre pharmacocinétique (médicament modifiant le métabolisme) d'ordre pharmacodynamique (majoration des effets indésirables) 14

15 Interactions pharmacocinétiques Médicaments augmentant les concentrations plasmatiques de ciclosporine Inhibiteurs enzymatiques : macrolides, antifongiques azolés, cimétidine Contraceptifs oraux Corticoïdes Antagonistes calciques (diltiazem, nicardipine, vérapamil) Médicaments diminuant les concentrations plasmatiques de ciclosporine Inducteurs enzymatiques : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine 15

16 Interactions pharmacodynamiques Synergie des effets néphrotoxiques avec les molécules suivantes AINS, méthotrexate amphotéricine B, diurétiques thiazidiques Risque accru de gingivopathie avec la nifédipine 16

17 Tacrolimus Obtenu à partir d'une souche de Streptomyces tsukubaensis Mécanisme d'action très proche de celui de la ciclosporine Une différence = la nature des récepteurs intracellulaires mis en jeu : ciclophiline pour la ciclosporine et FK binding protein (FKBP) pour le tacrolimus 17

18 Pharmacocinétique Proche de celle de la ciclosporine Biodisponibilité réduite (environ 20%, non influencée par la bile contrairement à la ciclosporine) Perfusion continue dès la fin de l'intervention en perfusion sur 24 heures puis relais per os à raison de 0, 1 à 0,3 mg/kg/j Adaptation des posologies en fonction des concentrations sanguines en tacrolimus 18

19 Cas de l'advagraf Tacrolimus formulation à libération prolongée Cas de MODIGRAF Tacrolimus en granulés pour suspension buvable 1 seule prise par jour Observance ++ Adaptation posologique plus précise 19

20 Indication Traitement préventif et curatif du rejet de greffe Rénale, hépatique et cardiaques Effets indésirables et Interactions Comparables à ceux de la ciclosporine 20

21 Modalités de prise Pas de jus de pamplemousse ni de millepertuis Ciclosporine 2 prises par jour, matin et soir à 12 heures d'intervalle Tacrolimus 2 prises par jour Tacrolimus 1 prise par jour PROGRAF ADVAGRAF 21

22 Inhibiteurs de la mtor Sirolimus (RAPAMUNE comprimés) Evérolimus (CERTICAN comprimés)

23 Sirolimus / Evérolimus Sirolimus : structure chimique de type macrolide Fixation sur la même molécule que le tacrolimus mais mécanisme d action différent Inhibition de la prolifération des lymphocytes T et B, due à une inhibition de l activation de la mtor = kinase ayant un rôle dans la prolifération cellulaire induite par les cytokines 23

24 Pharmacocinétique Biodisponibilité faible inférieure à 14% Large diffusion dans les éléments sanguins cellulaires Fortement métabolisé au niveau hépatique (CYP3A4) Elimination fécale essentiellement ½ vie d environ 60h pour le sirolimus / environ 30h pour l évérolimus Adaptation posologique en fonction des concentrations résiduelles et de la clinique 24

25 Indications Prévention du rejet d'organe chez les patients adultes greffe rénale ou cardiaque 25

26 Effets indésirables Troubles du métabolisme des lipides Augmentation du cholestérol et des triglycérides Insuffisance rénale Troubles hématologiques Thrombopénie, leucopénie, anémie Troubles digestifs Douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements Troubles cutanés Troubles respiratoires 26

27 Interactions médicamenteuses Diminution des concentrations plasmatiques avec les inducteurs enzymatiques Augmentation des concentrations plasmatiques avec les inhibiteurs enzymatiques 27

28 Modalités de prise Pas de jus de pamplemousse ni de millepertuis Indifférent par rapport à l'alimentation Sirolimus Dose de charge de 6 mg puis 2 mg/jour et dosages Intervalle de 4 heures avec la ciclosporine Everolimus 0,75 mg x 2 / jour puis dosages Espacer les prises avec la ciclosporine 28

29 Antimétabolites Azathioprine (IMUREL comprimé, injectable) Mycophénolate mofétil (CELLCEPT, comp, gélule, injectable) + (MYFORTIC, formulation gastro-résistante)

30 Azathioprine Agent cytotoxique, autrefois utilisé dans le traitement de certaines leucémies Mécanisme d'action sur la réponse immunitaire pas complètement élucidé Inhibition de la prolifération lymphocytaire Action sur la synthèse de certaines cytokines dont l'il-2 Effet cytotoxique sur l'ensemble des cellules sanguines 30

31 Indications Transplantation d'organes Prévention du rejet du greffon en association avec des corticostéroïdes ou d'autres agents immunodépresseurs Maladies auto-immunes Lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde sévère, purpura thrombopénique idiopathique, maladie de Crohn et rectocolite hémorragique 31

32 Effets indésirables Toxicité hématologique Nécessite une surveillance 32

33 Mycophénolate mofétil Mycophénolate mofétil est une prodrogue de l'acide mycophénolique Acide mycophénolique : inhibition de façon puissante et sélective la prolifération des lymphocytes en bloquant la voie de novo de synthèse des purines, voie utilisée préférentiellement par ces cellules. Il existe des interactions entre la voie de synthèse dite «de novo» des purines, l'activité inosine monophosphate-déshydrogénase (IMDPH) et l'immunité + action anti-inflammatoire 33

34 Pharmacocinétique Absorption rapide par voie orale du mycophénolate mofétil avec une biodisponibilité excellente (proche de 95%) Cycle entérohépatique Métabolisme hépatique d'inactivation de la molécule Elimination essentiellement urinaire Faible variabilité interindividuelle de la Cmax Pas de suivi des concentrations plasmatiques Adaptation de la posologie / Profil du patient 34

35 Indications Prévention des rejets aigus d'allogreffes Rein, coeur et foie en association avec la ciclosporine et une corticothérapie Posologie préconisée de 2g/jour en 2 prises 35

36 Effets indésirables Troubles généraux (fièvre, douleurs diffuses, céphalées) Troubles hématologiques (anémie, leucopénie, thrombopénie) Troubles gastro-intestinaux (diarrhées, vomissements, constipation, nausées, dyspepsie, candidose buccale) Hyperglycémie / Hypercholestérolémie + des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive et d érythroblastopénie 36

37 Interactions médicamenteuses Azathioprine, aciclovir et ganciclovir, antiacides 37

38 Modalités de prise Indifférent par rapport à l'alimentation Mycophénolate mofétil et sodique (formulation gastro-résistante) 2 prises par jour, matin et soir Sodique : 720 mg x 2 / jour Mycophénolate mofétil Ne pas prendre d'anti-acide 38

39 Glucocorticoïdes

40 Glucocorticoïdes En thérapeutique immunosuppressive : prednisone, prednisolone et methylprednisolone (IV) Action multiple et imparfaitement comprise sur la réponse immunitaire Cible principale = macrophage Inhibition de la production par celui-ci d'il-1 et d'il-6 en empêchant la présentation de l'antigène aux lymphocytes Action sur les lymphocytes T A forte dose, inhibition de l'action des lymphocytes B Indication en préventif et en curatif Tolérance à long terme 40

41 Anticorps Sérums antilymphocytaires (SAL)

42 Serums antilymphocytaires LYMPHOGLOBULINE : sérum antilymphocytaire de cheval THYMOGLOBULINE : sérum antilymphocytaire de lapin Très voisins dans leur mode d'obtention, d'action et leurs effets indésirables Le SAL de lapin : activité lymphocytotoxique intrinsèque plus importante 42

43 Lymphoglobuline Anticorps polyclonal d'origine équine sous forme de solution purifiée d'immunoglobuline G obtenue par immunisation de cheval par des lymphocytes humains Action par une lymphocytotoxicité directe dans le secteur vasculaire Principal effet indésirable = l'immunisation des patients pouvant conduire à la présence d'anticorps humains anticheval qui entraînent une maladie sérique Egalement thrombopénies et choc anaphylactique vrai Transplantation d'organe en préventif et curatif 43

44 Thymoglobuline Préparation d'immunoglobuline G de lapin Mode d'action et précautions d'emploi comparables à celles de la LYMPHOGLOBULINE à l'exception de la thrombopénie Transplantation d'organes : rein et cœur (préventif et curatif) 44

45 Anticorps Anticorps monoclonaux

46 Orthoclone OKT3 injectable Anticorps monoclonal dirigé contre l'antigène CD3 porté par tous les lymphocytes T humains matures D'origine murine Principaux effets indésirables en relation avec un relargage massif de cytokines, majorés par la présence d'un rejet cellulaire : fièvre, frisson, dyspnée, douleurs Traitement du rejet aigu d'allogreffes rénale, hépatique et cardiaque 46

47 Basiliximab SIMULECT Anticorps chimérique murin/humain dirigé contre la chaîne CD 25 du récepteur de l'il-2 Inhibition de la liaison de cette cytokine à son récepteur inhibition de la prolifération des lymphocytes T Prévention du rejet aigu après transplantation rénale en association avec une bithérapie ciclosporine + corticothérapie Effets indésirables les plus fréquents sont d'ordre digestif (nausées, constipation) + céphalées, anémie, hyperkaliémie, oedèmes périphériques 47

48 Belatacept NULOJIX Se lit aux récepteurs CD 80 et CD 86 à la surface des cellules présentatrices de l antigène Blocage de l'activation des lymphocytes T Prévention du rejet du greffon après transplantation rénale en association avec MMF + corticothérapie et anti-il 2 à l induction Perfusion IV à 10 mg/kg/j : J1-J5-J14-J28-S8-S12 puis entretien à 5 mg/kg/j toutes les 4 semaines Effets indésirables Infections urinaires d'ordre digestif (nausées, vomissements) 48

49 Conclusion Education du patient +++ Objectifs du traitement Optimisation de l'administration des médicaments Importance de l'observance Attention à l'automédication Risques Cancer cutané Infectieux 49